Vähktõbe soodustava põletiku sihtimine – kas põletikuvastased ravimeetodid on täisealiseks saanud? 2. osa

Põletikuvastase ravi mehhanismid

Onkogeensete radade pärssimine

Kasvajarakkudele omaste radade sihtimine – COX2-PGE2 signaaliülekanne võib anda epiteelirakkudele otseselt protumorigeenseid tunnuseid, hõlbustades seega põletikust tingitud vähi teket (joonis 2). COX2 võib aktiveerida AKT, mTOR ja NF-κB radu, et toetada vähirakkude proliferatsiooni kas otse või PGE2 signaalimise kaudu. Aspiriinil ja selektiivsetel COX2 inhibiitoritel on järjekindlalt proapoptootiline ja antiproliferatiivne toime COX{10}}üleekspresseerivatele vähirakkudele145. Lisaks vaigistab PGE2 kasvaja supressorgeene, tugevdades nende promootori metüülimist EP4-DNA metüültransferaasi raja kaudu146.

Vastavalt sellele leevendab kombineeritud ravi tselekoksiibi ja detsitabiiniga tõhusalt soole kasvaja arengut ApcMin / pluss hiirtel146. Lisaks indutseerib maksa COX2 üleekspressioon hiirtel spontaanset HCC arengut, vähendades metüültsütosiindioksigenaasi TET1 (DNA demetülaasi) ekspressiooni, mille tulemuseks on suurenenud DNA metüülimine, kasvaja supressorgeenide epigeneetiline vaigistamine ja onkogeensete radade aktiveerimine, mida saab ümber pöörata. tselekoksiibraviga40. MSPVA-ravi võib neutraliseerida ka vananemisega seotud põletikureaktsiooni, mis soodustab p53-puudulike soolerakkude kasvu ja invasiivsust ning hoiab seega ära kolorektaalse kantserogeneesi147.

Kasvajarakkude teke ja kasv on osaliselt seotud organismi immuunsüsteemi tasakaalustamatusega. Seetõttu saab organismi immuunsüsteemi immuunsuse parandamisega ennetada ja ravida kasvajaid. Kasvajarakkudele suunatud ravimeetodiks on teatud molekulidele suunatud ravimite või vaktsiinide kasutamine, mis toimivad otseselt vähirakkudele, pärsivad nende kasvu ja levikut ning põhjustavad samal ajal peremeesorganismi immuunsüsteemi reageerimist ja parandavad nende immuunsust. Seetõttu võivad kasvajarakkude sihtimine ja organismi immuunsuse parandamine üksteist täiendada, et saavutada parem ravitoime. Samal ajal peame igapäevaelus pöörama tähelepanu oma immuunsusele. Cistanche võib oluliselt parandada immuunsust. Lihatuhk sisaldab mitmesuguseid bioloogiliselt aktiivseid komponente, nagu polüsahhariide, kaks seent, Huang Li jne. Need komponendid võivad stimuleerida immuunsüsteemi erinevaid rakke ja suurendada nende immuunaktiivsust.

Klõpsake Cistanche'i kasulikkust tervisele

Üllataval kombel soodustab PGE2 ka käärsoole regeneratsiooni koliidi prekliinilistes mudelites transkriptsiooniregulaatori YAP1 edasisuunalise aktiveerimise kaudu, mis võib vallandada tuumorigeneesi; vastavalt süvendab NSAID-i indometatsiini või EP4 antagonisti manustamine koliiti, kuid võib takistada käärsoole kasvaja teket hiirtel148.

Mevalonaadi raja kiirust piirava ensüümi HMG-CoA reduktaasi konkureeriva inhibeerimise kaudu võivad statiinid aktiveerida AMPK ja p38 MAPK radu või pärssida MYC fosforüülimist, et kutsuda esile rakutsükli seiskumine ja apoptoos149-151. Samamoodi parandab metformiin insuliinitundlikkust AMPK kaudse aktiveerimise kaudu, mis inhibeerib mTOR kompleksi 1 (mTORC1) aktiivsust, põhjustades seeläbi rakkude kasvu peatumist ja põhjustades laialdast vähktõbe kemopreventiivset toimet152. Metformiin võib samuti pärssida tsükliin D1 ekspressiooni ja tüvirakkude aktiveerimisega seotud põletikulisi reaktsioone152-154.

Kooskõlas diabeedi ja vähi vahelise seosega kahjustab hüperglükeemia AMPK-vahendatud TET2 fosforüülimist ja stabiliseerumist, mis viib globaalse DNA demetüleerimiseni ja kasvaja kasvu pärssimiseni hiirtel; metformiini vähivastane toime võib sõltuda ka vähile soodsa epigenoomi ümberprogrammeerimisest selle AMPK-TET2 raja aktiveerimise kaudu155. Samamoodi on näidatud, et metformiin integreerib metaboolse ja epigeneetilise signaaliülekande AMPK – SETD2 – EZH2 telje kaudu, pärssides seeläbi eesnäärmevähi metastaase156.

Kummalisel kombel kahjustab metformiin kasvaja kasvu ainult siis, kui seda manustatakse hiirtele tühja kõhuga põhjustatud hüpoglükeemia perioodidel157. Mehhaaniliselt aktiveerib CIP2A inhibeerimine metformiini poolt koos PP2A B subühiku isovormi B56δ ülesreguleerimisega madala glükoosisisaldusega tingimustes GSK3 signaaliülekande, mis viib ellujäämist soodustava valgu MCL1 taseme languseni ja lõpuks vähiraku surmani157 (joonis 2). .

Kasvajarakkude väliste tegurite sihtimine.

Dietüülnitrosamiini poolt indutseeritud HCC varasemad uuringud hiirtel on näidanud, et nekrootiliste hepatotsüütide poolt vabanev IL-1 toimib põletikulülitajana, mis toetab rakkude kompenseerivat proliferatsiooni ja HCC arengut, mille vastu saab IL-1R antagonisti abil. anakinra158. IL-6 on põletiku-vähi liidese üks kesksetest orkestreerijatest, mis suurendab otseselt vähirakkude proliferatiivset ja metastaatilist võimet159. Hiiremudelid näitasid IL-6-le või selle retseptorile suunatud ravimite terapeutilist potentsiaali, kuid pettumusena oli totsilizumabil, kanakinumabil ja siltuksimabil vähikahheksiaga patsientidel piiratud terapeutiline toime109.

Uudne IL-6 perekonnaliige, leukeemiat inhibeeriv faktor (LIF), on identifitseeritud kui peamine kasvajaeelse parakriinne faktor, mida sekreteerivad aktiveeritud pankrease tähtrakud; LIF-i blokaad, milles kasutati monoklonaalset antikeha, piiras PDAC-i progresseerumist hiirtel ja suurendas vastuseid keemiaravile, muutes vähirakud vähem agressiivseks ja ravimi suhtes tundlikumaks9. Inimese ja hiire eesnäärmevähi korral võib MDSC-de toodetud IL-23 suurendada androgeeniretseptori (AR) aktiivsust vähirakkudes, soodustades seega kastreerimisresistentset fenotüüpi10. Seega muutis anti-IL-23 antikeha eesnäärmevähi hiiremudelis resistentsuse androgeenipuudusravi suhtes10.

Tuumafaktor-κB (RANK) signaaliülekande retseptori aktivaator reguleerib osteoklastogeneesi ja luu resorptsiooni ning seda on uuritud terapeutilise sihtmärgina patsientidel, kellel on rinna- või eesnäärmevähi luumetastaasid11. Huvitav on see, et RANK-i ligandi (RANKL) tootvad regulatoorsed T-rakud soodustavad ka RANK-i ekspresseerivate rinnanäärme kartsinoomirakkude levikut kopsudesse hiiremudelites160. Sellest tulenevalt vähendab antagonistliku RANK-Fc sulandvalgu manustamine nendes mudelites oluliselt kopsu metastaase160. Müeloidrakkudest pärinev tüümuse strooma lümfopoetiin soodustab kasvajarakkude ellujäämist antiapoptootilise molekuli BCL-2 indutseerimise kaudu ja tüümuse strooma lümfopoetiini neutraliseeriv antikeha pärsib nii primaarsete kasvajate kui ka kopsumetastaaside kasvu hiirtel161.

CXCR4 on kemokiini retseptor, mida tavaliselt ekspresseerivad mitut tüüpi kasvajarakud; selle ligand CXCL12 on põletikulise TME komponent ja võib suurendada kasvajarakkude ellujäämist ja migratsiooni. CXCR4 antagonisti pleriksafoori (AMD3100) süsteemne manustamine pärsib intrakraniaalse glioblastoomi ja medulloblastoomi ksenotransplantaatide kasvu hiirtel, vähendades ERK ja AKT signaaliradade aktiveerimist162. Samamoodi piirab CXCR4 inhibeerimine motiksafortiidiga (BL-8040) hiire neuroblastoomide kasvu kasvajat supresseerivate mikroRNA-de miR-15a ja miR-16-1 kaudu, mis vaigistavad BCL-2 ja tsükliin D1 ekspressioon163. On teada, et integriinid, lektiinid ja neureguliiinid aitavad kaasa põletikulisele TME-le ja võivad seetõttu osutuda kasulikeks terapeutilisteks sihtmärkideks164-166, kui nende onkogeenset võimet saab pärssida vastavate antagonistidega.

Dieet-vitamiin D3 ja selle analoog kaltsitriool reguleerivad mitmeid geene, seondudes tuuma D-vitamiini retseptoriga (VDR), mis on ligandiga aktiveeritud transkriptsioonifaktorite steroid-kilpnäärme-retinoidiretseptori superperekond. Teoreetiliselt võivad D-vitamiin ja kaltsitriool pärssida põletikku, vähirakkude proliferatsiooni, invasiooni ja metastaase; sellised vähivastased toimed on valideeritud hiire ksenotransplantaadi mudelites, kuid kahjuks ei ole seda inimestel järjekindlalt demonstreeritud125.

Kasvajat toetava strooma katkestamine

Põletikuliste sõnumitoojate sihtimine.

Mõned lahustuvad tegurid toimivad saadikutena, liikudes kasvaja ja selle strooma vahel, moodustades seega põletikuvastase ravi olulised sihtmärgid (joonis 3). Eespool nimetatud dietüülnitrosamiini poolt indutseeritud HCC mudelis põhjustab põletikuliste stroomarakkude reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) liigne tootmine oksüdatiivse DNA kahjustuse, hepatotsüütide surma ja rakkude kompenseeriva proliferatsiooni . Seega vähendab keemilise antioksüdandi butüülitud hüdroksüanisooli või E-vitamiini suukaudne manustamine ROS-i tootmist ja hoiab ära dietüülnitrosamiini poolt indutseeritud HCC167.

Samamoodi nõrgendab butüülitud hüdroksüanisool ROS-i poolt esile kutsutud TNF-i ja IL-1 tootmist Kupfferi rakkude poolt ning võib ennetada pahaloomulisi kolangiotsellulaarseid kahjustusi intrahepaatilise kolangiokartsinoomi hiiremudelites168. Lisaks takistab antioksüdant N-atsetüültsüsteiin ROS-indutseeritud T-rakkude surma maksa steatoosi korral ja aeglustab HCC arengut hiirtel169 (joonis 3a).

IL-17 on seotud nii mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) kui ka alkohoolse steatohepatiidi patogeneesiga, sealhulgas seostega maksapõletiku, fibrogeneesi ja kantserogeneesiga. Hiirtel pärssis IL-17 või selle ülesvoolu indutseerija IL-23 sihtimine märkimisväärselt NASH-ga seotud või alkohoolse steatohepatiidiga seotud HCC170,171 arengut. Huvitaval kombel leiti, et CD4 pluss T-rakkudest pärinev IL{10}} vähendab kemoterapeutiliste ainete vähivastast efektiivsust hiirtel ja seda efekti saab ära hoida, blokeerides IL-1 IL-1R raja172 ( joonis fig 3b).

Komplemendi komponent 3 (C3) on hiire ja inimese leptomeningeaalsetes metastaatilistes rakkudes ülesreguleeritud ja võib aktiveerida C3a retseptori (C3aR) signaaliülekande koroidpõimiku epiteelis, mis omakorda võib muuta tserebrospinaalvedeliku koostist viisil, mis soodustab kasvaja kasvu173. Vastavalt sellele on C3aR antagonist efektiivne rinna- ja kopsuvähi leptomeningeaalsete metastaaside vähendamisel hiirtel173 (joonis 3c).

Glükoosaminoglükaanhüaluronaani (HA), mis on ekstratsellulaarse maatriksi põhikomponent, leidub rohkesti nii krooniliste põletikuliste haiguste kui ka mitmete pahaloomuliste kasvajate mikrokeskkonnas. PDAC geneetiliselt muundatud hiiremudelis (GEMM) on HA tuvastatud kasvaja veresoonte funktsiooni ja HA ensümaatilise ammendumise olulise modifikaatorina, kasutades PEGüleeritud inimese rekombinantset PH20 hüaluronidaasi (PEGPH20), mis parandas oluliselt ravimite kohaletoimetamist ja terapeutilist efektiivsust koos kasvaja kasvu vähenemisega174 ( joonis fig 3d). Kahjuks aga leiti, et PEGPH20 lisamine standardsele keemiaravile suurendab ravimi toksilisust ja vähendab seega selle haigusega patsientide ravi kestust175.

Põletikuliste rakkude sihtimine.

Makrofaagid on vähki soodustavate põletikuliste signaalide domineerivad orkestreerijad ning TAM-ide rohkus on seotud kõrgekvaliteediliste kasvajate ja halva prognoosiga176. Tsütokiinil CSF1 on oluline roll makrofaagide värbamise ja funktsiooni reguleerimisel CSF1R signaaliülekande kaudu (joonis 3e).

CSF1R inhibeerimine võib hiiremudelites spetsiifiliselt kahandada TAM-e ja pärssida glioomi progresseerumist177 ja kopsuvähi aju metastaase178. CSF1 ekspressiooni suurenemist on täheldatud eesnäärmevähiga patsientidel, keda on ravitud kiiritusravi või androgeenipuudusraviga; hiiremudelites kulmineerub see CSF1 ülesreguleerimine omandatud raviresistentsusega, mida saab CSF1R inhibeerimise kaudu tagasi pöörata179, 180. Erinevas mudelis ei mõjuta CSF1R inhibeerimine rinnanäärme kasvaja kasvu ega metastaase, vaid pigem sensibiliseerib kasvajaid keemiaravi suhtes181. Kemokiinid ja kemokiini retseptorid on seotud makrofaagide poolt kasvaja infiltratsiooniga. Seega takistavad CCL2 või CCL5 suunatud antikehad kasvaja kasvu ja levikut mitmes prekliinilises mudelis176.

Ülemäärase komplemendi aktiveerimisega hiiremudelis nõrgendab komplemendi komponendi C5a anafülatoksiini kemotaktilise retseptori (C5aR) antagonisti manustamine makrofaagide poolt vahendatud põletikku ja tuumorigeneesi182. G-valguga seotud retseptoril 109A (GPR109A) on põletikuvastane toime käärsoole makrofaagidele ja dendriitrakkudele (DC) ning see on oluline IL-18 ekspressiooni indutseerimiseks käärsoole epiteelis; GPR109A agonistid niatsiin (vitamiin B3) ja butüraat pärsivad tõhusalt põletikust põhjustatud ja ApcMin/ pluss soolekasvajaid hiirtel183.

Neutrofiilid akumuleeruvad sageli nii primaarsetesse kasvajatesse kui ka metastaatilistesse niššidesse vastusena erinevatele põletikulistele miljöödele184. Lisaks takistab neutrofiile kahandav Ly6G-vastane antikeha tõhusalt kasvajarakkude levikut kaugematesse elunditesse hiirtel185 (joonis 3e). Põletikueelsed molekulid, nagu suure liikuvusega rühmakast 1 (HMGB1), IL-1, IL-17 ja G-CSF, aitavad kujundada neutrofiilide kasvajat soodustavaid fenotüüpe; seega on nende tegurite neutraliseerimine või inhibeerimine efektiivne metastaaside vähendamisel prekliinilistes mudelites186, 187. Lisaks häirib leukotrieene tekitava ensüümi arahhidonaadi 5-lipoksügenaasi või neutrofiilide ekstratsellulaarse lõksuga seotud signaalide (viimane kasutab antiCCDC25 antikehi) farmakoloogiline inhibeerimine neutrofiilide metastaase soodustavaid funktsioone paljudes seadetes188-190.

Fibroblastid on tavaliselt tahkete kasvajate kõige levinum stromaalne komponent ja need rakud võivad aktiveeruda kudede põletiku ja fibrogeneesi ajal. Sellisena on vähiga seotud fibroblastid (CAF) lahutamatult seotud vähki soodustava põletikuga. CAF-i sihtivad ravimeetodid, sealhulgas fibroblastide aktiveerimise valku neutraliseerivad antikehad, CXCL12–CXCR4 raja antagonistid, all-trans-retinoehape, VDR ligand kaltsipotriool ning immunomoduleeriv ja põletikuvastane aine ursodeoksükoolhape, on näidanud vähivastast toimet prekliinilistes mudelites91,1921. (JOONIS 3e)

Eeldatakse, et trombotsüüdid soodustavad kasvajarakkude levikut. Näiteks trombotsüütide akumulatsiooni ja tuumori angiogeneesi inhibeeritakse märkimisväärselt trombotsüütidevastaste või anti-IL{0}} antikehadega, mis suurendab paklitakseeli terapeutilist efektiivsust munasarjavähi hiiremudelis193. Lisaks võib trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni pärssimine aspiriini ja klopidogreeli abil tühistada HBV-ga või NASH-ga seotud põletiku ja kantserogeneesi194,195 (joonis 3e).

Kasvajavastase immuunsuse edendamine

Tavapäraste põletikuvastaste ravimite kasutamine.

Prekliinilistest uuringutest saadud tõendid näitavad, et tavapärased põletikuvastased ravimid avaldavad immunomoduleerivaid funktsioone (joonis 3f, g). Nimelt sünergiseerub COX inhibeerimine PD-1 inhibeerimisega hiire kasvajate likvideerimisel68,196. Mehaaniliselt kahjustab kasvajast tuletatud PGE2 tavapäraste 1. tüüpi DC-de loomulikku tapjarakkude poolt vahendatud värbamist, mis kulmineerub seega tuumori immuunsüsteemi vältimisega, mida saab ümber pöörata raviga aspiriini või tselekoksiibiga68,196 (joonis 3g). Kooskõlas oma immunosupressiivsete omadustega kahjustab vananevate maksa tähtrakkude poolt toodetud PGE2 otseselt T-rakkude funktsiooni hiirtel, kellel on kõrge rasvasisaldusega dieet 197. Sellest tulenevalt taastab EP4 antagonist kasvajavastase immuunsuse ja nõrgendab HCC arengut selles mudelis197. PGE2 on samuti seotud makrofaagide M2 ​​polarisatsiooniga198 .

Metformiin käivitab AMPK aktivatsiooni ja seega vaigistab hüpoksiast indutseeritava faktori, mis on CD39 ja CD73 ekspressiooni esilekutsumisel MDSC-del ülioluline transkriptsioonifaktor; CD39 ja CD73 vahendavad immunosupressiivse faktori adenosiini tootmist; seetõttu elavdas nende valkude ekspressiooni mahasurumine metformiiniga CD8 pluss T-rakkude kasvajavastast toimet munasarjavähiga patsientidel199 (joonis 3g). Huvitaval kombel võib metformiini poolt indutseeritud AMPK aktiveerimine otseselt põhjustada PD-L1 fosforüülimist, mille tulemuseks on ebanormaalne glükosüülimine, endoplasmaatilise retikulumi akumuleerumine ja endoplasmaatilise retikulumiga seotud valgu lagunemine, avaldades seeläbi potentsiaalset mehhanismi T-rakkude aktiivsuse suurenemiseks ja seega ka immunoteraapia efektiivsuseks (00FIG 3f). Lisaks on ESCC-ga patsientidel, kes saavad väikeses annuses metformiini201, täheldatud CD8 pluss T-rakkude ja teiste immuunrakkude suurenenud infiltratsiooni TME-sse.

Kolesterooli metabolismi moduleerimine võib samuti võimendada T-rakkude retseptori signaaliülekannet ja vältida T-rakkude kurnatust. Täpsemalt, kolesterooli esterdamise katkestamine atsüül-CoA kolesterooli atsüültransferaasi 1 inhibiitori avasimiibi abil tugevdab PD -1 inhibeerimise kasvajavastast toimet prekliinilistes mudelites202, 203. Veelgi enam, tavapärased trombotsüütide vastased ained võivad parandada T-rakkudel põhinevat ravi hiiremudelites, milles trombotsüüdid piiravad T-rakkude poolt vahendatud vähivastast immuunsust glükoproteiin A korduste domineeriva (GARP) – TGF telje kaudu204 (joonis 3g).

Sihitud agentide kasutamine.

Sihitud põletikuvastased ained võivad samuti kasutada peremeesorganismi immuunsüsteemi vähiga võitlemiseks ja paljud neist ainetest sõltuvad müeloidrakkude plastilisusega manipuleerimisest (joonis 3). CSF1R inhibeerimine kahandab või programmeerib ümber immunosupressiivseid TAM-e ja parandab järelikult kasvajavastaseid immuunvastuseid paljudes prekliinilistes mudelites205-208. TAM-idel võib olla oluline roll ka antikehapõhises vähiravis antikehast sõltuva rakulise fagotsütoosi kaudu. Üllataval kombel avaldavad TAM-id kasvaja DNA fagotsütoosimisel immunosupressiooni PD-L1 ja indoolamiini 2 3-dioksügenaasi (IDO) ekspressiooni ülesreguleerimise kaudu, mis sõltub põletikulise aktivatsiooni ja IL{10}} tootmisest; seetõttu parandab ravi anti-IL{12}} antikehaga oluliselt HER2-vastase ravi efektiivsust immuunkompetentsetel hiirtel, kes kannavad HER2 ja rinnavähirakke209.

Teises rinnavähi mudelis210 suurendab IL-1 ekspressiooni geneetiline puudulikkus kasvajasisest DC ja makrofaagide suhet ning IL-1-vastased antikehad sünergiseerivad kasvaja elimineerimisel anti-PD-1 raviga. Vastuseks põletikulisele stimulatsioonile või kemoatraktsioonile infiltreeruvad CD11b pluss Gr1 pluss müeloidrakud sageli kasvajakohtadesse ja avaldavad erinevates hiiremudelites immunosupressiivset toimet; nende rakkude (mida tavaliselt nimetatakse MDSC-deks) farmakoloogiline ammendumine või eraldamine kasvajatest, kasutades vastavalt anti-Gr1 antikeha või CXCR1/2 antagonisti, taastas kasvajavastase immuunsuse211-214. Eelkõige viis IL-1 üleekspressioon MDSC mobilisatsiooni ja aktiveerumiseni mao kantserogeneesi varases staadiumis ning seetõttu võib anti-IL-1 ravi ennetada vähi arengut, stimuleerides neoplastiliste immuunsupressiivse keskkonna ringlust. koed215 .

Märkimisväärselt on inimese CRC proove kasutanud uuringud näidanud, et põletikulised DC-d võivad indutseerida IL-17-tootvaid δT (δT17) rakke IL-23-sõltuval viisil216. Lisaks IL-17-le sekreteerivad need δT17 rakud ka TNF-i, IL-8 ja GM-CSF-i, mis kõik võivad meelitada ligi MDSC-sid ja säilitada nende immunosupressiivset aktiivsust, mis on IL-ga pöörduv -23 neutraliseerimine216 (joonis 3g). Lisaks tühistas põletikulise kopsuvähi GEMM-i korral IL-23 ja CCL9 kaasblokaad MYC-indutseeritud immuunsüsteemi välistamise ja kasvaja progresseerumise217.

C5a–C5aR telg aitab kaasa müeloidrakkude immunosupressiivsele toimele. Näiteks võib TME-s kohapeal genereeritud C5a värvata MDSC-sid ja soodustada nende ROS-i ja reaktiivsete lämmastikuliikide tootmist, mis takistavad CD8 pluss T-rakkude kasvajavastast toimet. Prekliiniliselt kahjustab C5aR farmakoloogiline inhibeerimine või geneetiline ablatsioon kasvaja kasvu CD8 pluss T-rakkude arvukuse ja tsütotoksilisuse suurenemise kaudu218. Lisaks parandab C5aR antagonist PMX{8}} immunoteraapia või keemiaravi kasvajavastast efektiivsust erinevates hiiremudelites219 220. Käimas on I faasi uuring C5aR1 monoklonaalse antikeha IPH5401 ja PD-L1-vastase antikeha durvalumabi kohta kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel221 (STELLAR-001; NCT03665129). Fagotsütoosi kontrollpunkti valgud, nagu CD47, on vähi immunoteraapia täiendavad uudsed sihtmärgid222 ja võivad pakkuda rohkem võimalusi kombinatsioonideks põletikuvastaste ainetega.

Lisaks müeloidrakkudele võivad CAF-id, B-rakud, δT-rakud, 1. tüüpi kaasasündinud lümfoidrakud (ILC1) ja limaskestaga seotud invariantsed T-rakud piirata kasvajavastaseid immuunvastuseid teatud põletikulistes tingimustes191,223-227 Sellele vaatamata võivad spetsiifilised anti- nende rakutüüpide sihtimiseks puuduvad põletikulised strateegiad, välja arvatud CAF-id. Näiteks võib CXCR4 inhibeerimine muuta kasvajad immunoteraapiale reageerivaks, ületades fibrootilise ja immunosupressiivse TME nii HCC kui ka PDAC mudelites228, 229.

TNF võib otseselt vallandada T-rakkude aktivatsioonist põhjustatud surma, samas kui TGF pärsib tsütotoksiliste immuunrakkude funktsiooni (joonis 3g). Seega suurendab nende tsütokiinide sihtimine vastavalt etanertsepti või alisertiibi abil ICI-de 108 116 kasvajavastast toimet. Onkogeensed rajad annavad ka ebatavalisi põletikulisi signaale tsütotoksiliste lümfotsüütide otseseks pärssimiseks. Näiteks põhjustab kasvaja supressorite APC kadumine soole kasvajarakkudes või PTEN-i kadu melanoomirakkudes Dickkopfiga seotud valgu 2 (DKK2) sekretsiooni, mis takistab signaalimuunduri ja transkriptsiooni 5 aktivaatori (STAT5) aktivatsiooni immuunrakkudes seondumise kaudu. LDL-retseptoriga seotud valgule 5 (LRP5)230. Vastavalt sellele aktiveerib DKK2-vastane antikeha uuesti kasvajasse infiltreeruvad looduslikud tapjarakud ja CD8 pluss T-rakud ning võimendab vastuseid PD-1 inhibeerimisele nende vähivormide hiiremudelites230.

IrAE leevendamine.

Põletikuvastastel ainetel on ka asendamatu roll irAE-de leevendamisel. Nagu arutatud, võib anti-IL-6R antikeha mõistlik kasutamine nõrgendada CAR T-rakkude poolt indutseeritud CRS-i, mis võib muidu piirata selle uuendusliku immunoteraapia terapeutilist väärtust231. IL-1R-antagonism anakinra või CAR T-rakkude inseneride kaudu on samuti võimeline tühistama CRS-iga seotud suremuse hiiremudelites231. Samuti võib TNF-i antagonistide profülaktiline kasutamine käärsoolevähi hiiremudelis leevendada immuunsüsteemiga seotud koliiti, mis on seotud kahe antiCTLA4 ja anti-PD{11}} inhibeerimisega. Oluline on see, et need põletikuvastased ravimeetodid võivad veelgi suurendada immunoteraapia efektiivsust ja pikendada ellujäämist prekliinilistes mudelites, mis on kliiniliseks kasutamiseks soovitavad omadused.

Põletikuvastaste ainete kasvajat soodustavad ohud

Kasvavad kliinilised ja prekliinilised tõendid toetavad metformiini laialdast terapeutilist toimet paljude vähitüüpide puhul. Siiski on näidatud, et BRAF-mutantne melanoom pääseb metformiini232 poolt põhjustatud kasvu pärssivast stressist. Kahe spetsiifilisusega fosfataas DUSP6 reguleerib negatiivselt ERK aktiivsust onkogeensest BRAF-ist allavoolu ja AMPK hüperaktiveerimine metformiini poolt põhjustab DUSP6 sihikule lagunemise ja seeläbi võimendab VEGFA ERK-põhist ekspressiooni, mis läheb mööda metformiini ja AMPK inhibeerivast mõjust mTORC1-le. signalisatsioon; seega stimuleerib metformiin vastupidiselt angiogeneesi ja kiirendab kasvaja kasvu232.

MTOR-i (mTORC1 kinaasi komponendi) inhibiitoreid on pikka aega peetud potentsiaalseks vähiraviks. Immunosupressiivse ravimina leiti aga, et mTOR-i inhibiitor rapamütsiin aktiveerib steatootilise HCC hiiremudelis kasvajaeelset faktorit STAT3. Mehhaaniliselt soodustas mTORC1 aktiivsuse hepatotsüütide-spetsiifiline kadu hepatokartsinogeneesi AKT hüperaktiveerimise kaudu negatiivse tagasiside ahela katkemise tõttu233. Teine metformiini kasutamisega seotud potentsiaalne oht on seotud kasvu/diferentseerumisfaktori 15 (GDF15) tsirkuleeriva taseme tõusuga, mis kutsub esile kehakaalu languse ja on korrelatsioonis vähihaigete kahheksia ja kehva ellujäämisega234,235.

PDAC statiinravi korral võib kolesterooli biosünteesi katkemine indutseerida TGF-i steroolivastuse elementi siduvast valgust (SREBP) sõltuvat ekspressiooni ja epiteeli-mesenhümaalset üleminekut vähirakkudes236, mis võib soodustada haiguse progresseerumist. Glükokortikoide kasutatakse tavaliselt põletikuvastaste ja immunosupressiivsete ainetena kemoteraapiaga seotud või immunoteraapiast põhjustatud kõrvaltoimete raviks kaugelearenenud vähiga patsientidel. Patsientidelt saadud ksenotransplantaadi mudelite multi-omika andmed näitavad, et need ained võivad aktiveerida glükokortikoidi retseptori signaaliülekannet kaugetes metastaatilistes kohtades, mis omakorda suurendab metastaatilist kolonisatsiooni ja vähendab hiirte ellujäämist türosiin-proteiinkinaasi transmembraanse retseptori ROR1 ülesreguleerimise kaudu (REF.237) . Kasvajarakkude intravasatsioon on võtmeprotsess, mis on seotud metastaatilise levikuga kaugematesse organitesse. Sellest lähtuvalt on näidatud, et antikoagulant varfariin suurendab rinnanäärme kasvajate veresoonte lekkimist, millega kaasnes ringlevate kasvajarakkude ja kopsumetastaaside arvu märkimisväärne suurenemine238.

Tsütokiini- või tsütokiini retseptorispetsiifilisi raviaineid on testitud paljude vähitüüpide kontseptsiooni tõestamise katsetes; paradoksaalsed leiud rõhutavad aga hoolika kliinilise rakendamise ja nende molekulaarse mehhanismi edasise uurimise tähtsust. Vaatamata anti-IL{5}} ravi kliinilistele eelistele98, on IL-1 vähktõve immuunseire jaoks erinevates kontekstides hädavajalik (joonis 4). Esiteks seostatakse väljakujunenud kasvajate immunogeenset rakusurma DC-de aktiveerumisega tervete põletikuliste masinatega, et sekreteerida IL-1, mis käivitab kasvajaspetsiifilised T-raku vastused239. Vastupidi, kemoterapeutiliste ainete vähivastane toime väheneb IL-1 -neutraliseeriva antikeha239 koosmanustamisel.

Teiseks on IL-1 -STAT1-interferooni reguleeriva teguri 1 (IRF1) telg T-helper 9 (TH9) rakkude IL-9 ja IL-21 tootmiseks ülioluline. seda näitab Irf1, Il9 ja Il21 ekspressiooni vähenemine kasvajasse infiltreeruvates TH9 rakkudes pärast töötlemist IL-1R antagonistiga; leiti, et see rada on hiirte TH9 rakkude vähivastaste funktsioonide jaoks ülioluline240. Kolmandaks, CRC Apc-põhises hiiremudelis on IL-1R signaaliülekandel epiteelirakkudes ja T-rakkudes kasvajat soodustav toime, samas kui müeloidraku-spetsiifiline IL-1R signaalimine toimib kasvajat soodustava düsbioosi vastu. ja põletik241. Neljandaks on rinnavähi hiiremudelites näidatud, et süsteemne IL-1 -vahendatud põletikuline reaktsioon takistab metastaase initsieerivat rakkude diferentseerumist ja kaugete kudede koloniseerumist ning IL-1R signaaliülekande pärssimist. primaarne kasvaja koht põhjustab metastaatilise progresseerumise242.

Kooskõlas nende prekliiniliste leidudega on kõrge IL-1 tasemega rinnavähiga patsientidel leitud paremad elulemustulemused kui madala IL-1 ekspressiooniga patsientidel242. Samamoodi võivad mitmed erinevad intuitiivsed mõjud seletada CSF1R-i sihtivate ainetega seni saavutatud pettumust valmistavaid kliinilisi tulemusi. Näiteks glioblastoomi GEMM-is toodavad makrofaagid, mis püsivad pärast CSF1R inhibeerimist, insuliinitaolist kasvufaktorit 1 (IGF1), mis võib PI3K aktiveerimise kaudu põhjustada kasvaja kordumist12. Üllataval kombel võib CSF1R inhibeerimine mõjutada ka CAF-e ja eriti paneb need rakud ekspresseerima granulotsüüdispetsiifilist kemokiini CXCL1, mis käivitab immuunsüsteemi inhibeeriva ahela243.

Hiirte CRC-de üksikute rakupõhiste analüüside veenvad tõendid näitavad, et CSF1R antagonism kahandab põletikulisi F4/80hi müeloidrakkude populatsioone, säästes samas neid, millel on pro-angiogeensed ja immunosupressiivsed omadused13. Rinnavähi hiiremudelites vähendab ravi CCL2 antagonistiga TAM-ide ja metastaaside arvukust, säilitades luuüdis põletikulised monotsüüdid, kuid sellise ravi katkestamine põhjustab IL-6 ja VEGF-i vahendatud surmava tagasilöögiefekti. sekretsioon244 .

Võimalik, et neutrofiilide sihtimise strateegiatel võib olla ka halb vähivastane efektiivsus, kuna neutrofiilidel on teatud stsenaariumide korral immunostimuleeriv toime245, 246. Samuti võib komplemendi süsteem tugevdada kliinilisi vastuseid erinevatele vähiravidele, sealhulgas monoklonaalsetele antikehadele, vaktsiinidele ja kiiritusravile, mis tuletab meelde komplemendile suunatud ravimitega seotud riske221,247. CAF-ide ammendumine võib samuti esile kutsuda immuunvastuse, näiteks suurendades regulatiivsete T-rakkude arvukust PDAC248 TME-s.

Arvatakse, et antioksüdandid avaldavad vähivastast toimet peamiselt kasvajaeelse redokssignaali häirete tõttu. Paradoksaalsel kombel kiirendavad antioksüdandid mõnes prekliinilises mudelis kasvaja progresseerumist ja metastaase kasvaja supressorite inaktiveerimise või metaboolse ümberprogrammeerimise kaudu249-252, mis peegeldab kliinilises keskkonnas täheldatud tulemusi143.

Arvestades ulatuslikke molekulaarseid ristumisi ja läbirääkimisi, raku kohanemisvõimet ja elundispetsiifilist konteksti, võib ühele immunomoduleerivale tegurile suunatud põletikuvastane ravi põhjustada kasvaja evolutsiooni või TME ümberkujunemist. Eespool käsitletud paradoksaalsed leiud peaksid üheskoos kutsuma esile erilise ettevaatuse põletikuvastaste ravimeetodite üleviimisel kliinilisse kasutusse.

Järeldused

Praeguseks on paljusid ravimeid ja ravimikandidaate kasutatud nii prekliiniliselt kui ka kliiniliselt vähi arengut ja progresseerumist soodustavate põletikuliste seisundite vähendamiseks. Arvukad prekliinilised uuringud on andnud ülevaate vähktõve, põletiku ja immuunsuse keerukate koostoimete aluseks olevatest mehhanismidest, mis peaksid lõpuks viima kliinikusse uuenduslikumate põletikuvastaste vähiravimite jõudmiseni. Arvestades siin kirjeldatud edusamme, peaksid teadlased ja onkoloogid koos töötades suutma välja töötada edukaid strateegiaid vähiga seotud põletiku pärssimiseks ja muutma sellise lähenemisviisi kaasaegse vähiravi põhialuseks. Siiani on põletikuvastased strateegiad osutunud vähktõve ennetamisel üsna tõhusaks ja tavapärased ravimid, nagu aspiriin, on põhjustanud vähktõve suremuse palju suurema vähenemise kui uudsed ja palju keerukamad sihipärased ravimeetodid. Arvestades meie paremat arusaamist TME-st, uurimisvahenditest ja loommudelitest, loodame, et järgmisel kümnendil jõuavad mitmed põletikuvastased ravimeetodid kliinikusse ja osutuvad tõhusaks vähi ennetamisel või ravimisel.

Arvukad ja mitmekesised seosed vähi ja põletiku vahel pakuvad ravivõimalusi, eriti kui põletiku mõistet laiendatakse viirus-, bakteriaalsete ja seennakkuste hõlmamiseks. Põletikuvastase aine kliiniliseks kasutuseks muutmise igas etapis on aga endiselt palju takistusi ja ebakindlust. Esiteks jääb ebaselgeks, kas prekliinilistes mudelites tuvastatud põletikulised koondamised on sihitavad ja ravitavad. Teiseks tekitab TME heterogeensus ja plastilisus probleeme ühe tsütokiini või isegi ühe rakutüübi sihtimisel. Häiritud negatiivse tagasiside ahelate ja kompenseerivate radade aktiveerimise mõju on samuti raske ennustada. Kolmandaks, arvestades, et vähihaigetele määratakse tavaliselt tavapärased ravimeetodid, on vajadus tuvastada spetsiifilisemad põletikulised sihtmärgid, mis vastutavad raviresistentsuse või kõrvaltoimete eest.

Neljandaks, erinevalt teistest sihipärastest ravimeetoditest puuduvad kliiniliselt kasutatavad biomarkerid põletikuvastaste ainete valimiseks ja nende vähivastase toime hindamiseks. Viiendaks tuleb veel kindlaks teha endogeensete tegurite, nagu patsiendi vanus ja mikrobiota, mõju põletikuliste reaktsioonide ulatusele ja põletikuvastase ravi tulemustele253 254. Eelkõige on näidatud, et mikrobiota koostis mõjutab immunoteraapia efektiivsust, mis viitab sellele, et mikroobseid sekkumisi võib potentsiaalselt kasutada vähktõve ennetamise või ravi parandamiseks255 256. Põletikuvastase ravi terapeutilise paradigma määratlemine eeldaks vajaduse korral optimeeritud farmaatsiaprogramme, samuti sobivaid loommudeleid ja kliiniliste uuringute kavasid. Lisaks peaksid integreerivad kõrge eraldusvõimega analüüsid, mis kasutavad multi-omikat, üherakulisi ja/või ruumipõhiseid tehnoloogiaid, andma sügavama ülevaate kohalikest terapeutilistest reaktsioonidest ning põletikuvastase ravi täpsetest raku- ja molekulaarsetest tagajärgedest. Lõpuks on isikupärastatud, mitut ainet sisaldavate põletikuvastaste raviskeemide kasutuselevõtt immunoteraapia ajastul tõenäoliselt veel üks vähktõve ravi võti.

Täiendav materjal

Täiendava materjali leiate PubMed Centrali veebiversioonist.

Tänuavaldused

Autorite tööd toetavad stipendiumid Hiina riiklikust võtmeuuringute ja arendusprogrammist (2016YFC0905900, BS), riikliku loodusteaduste fondi riikliku võtmeprogrammi (81930086, BS; 81871970 ja 81672801, JH) ning USA NIH. (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 ja Tower Cancer Research Grant MK-le). JH tööd toetab ka Sun Yat-seni ülikooli saja talendi programm. Selle ülevaate arvud koostati dr Haiyan Zhangi (Sun Yat-seni ülikooli vähikeskus) abiga.

Viited

1. Greten FR & Grivennikov SI Põletik ja vähk: käivitajad, mehhanismid ja tagajärjed. Immunity 51, 27–41 (2019). [Avaldatud: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M Immuunsus, põletik ja vähk. Cell 140, 883–899 (2010). [Avaldatud: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Põletik ja vähk: tagasi Virchow'sse? Lancet 357, 539–545 (2001). [Avaldatud: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC ja Clarke SJ Vähiga seotud põletik ja ravi efektiivsus. Lancet Oncol. 15, e493–e503 (2014). [Avaldatud: 25281468]

5. Yang JD et al. Hepatotsellulaarse kartsinoomi globaalne vaade: suundumused, risk, ennetamine ja juhtimine. Nat. Rev Gastroenterol. Hepatol 16, 589–604 (2019). [Avaldatud: 31439937]

6. Brisson M et al. HPV vaktsineerimise ja emakakaela sõeluuringu mõju emakakaelavähi eliminatsioonile: võrdlev modelleerimisanalüüs 78 madala ja keskmise sissetulekuga riigis. Lancet 395, 575–590 (2020). [Avaldatud: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Aspiriin ning kolorektaalse ja muude seedetraktivähi risk: uuendatud metaanalüüs kuni 2019. aastani. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [Avaldatud: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M Hiljutised edusammud kliinilises praktikas: kolorektaalse vähi kemopreventsioon keskmise riskiga populatsioonis. Gut 69, 2244–2255 (2020). [Avaldatud: 32989022]

9. Shi Y et al. LIF-vahendatud parakriinse interaktsiooni sihtimine kõhunäärmevähi raviks ja jälgimiseks. Nature 569, 131–135 (2019). [Avaldatud: 30996350]

10. Calcinotto A et al. Müeloidrakkude poolt sekreteeritud IL-23 põhjustab kastreerimisresistentset eesnäärmevähki. Nature 559, 363–369 (2018). [Avaldatud: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL RANKL-RANK telje rollid kasvajavastases immuunsuses – mõjud ravile. Nat. Rev. Clin. Oncol 15, 676–693 (2018). [Avaldatud: 30232468]

12. Vutt DF et al. Kasvaja mikrokeskkond on omandatud resistentsuse CSF-1R inhibeerimise vastu glioomides. Teadus 352, aad3018 (2016). [Avaldatud: 27199435]

13. Zhang L et al. Üherakulised analüüsid annavad teavet käärsoolevähi müeloid-sihitud ravi mehhanismidest. Cell 181, 442–459.e29 (2020). [Avaldatud: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Kasvaja immunoloogia ja kasvaja areng: põimunud ajalood. Immunity 52, 55–81 (2020). [Avaldatud: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: kasvajavastase immuunsuse kontroll vähiga seotud põletikuga. Immunity 51, 15–26 (2019). [Avaldatud: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Vähi tunnused: järgmine põlvkond. Cell 144, 646–674 (2011). [Avaldatud: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm