T-rakkude reaktsioonid pärast rotaviirusnakkust või laste vaktsineerimist: süstemaatiline ülevaade, 1. osa

Abstraktne:

Laste rakuline immuunsus rotaviiruse vastu on puudulikult mõistetav. See ülevaade kirjeldab praegust arusaama T-rakkude immuunsusest rotaviiruse suhtes lastel. Embase'i, MEDLINE'i, Web of Science'i ja Global Healthi andmebaasides viidi läbi süstemaatiline kirjandusotsing, kasutades märksõnade "t-cell", "rotavirus" ja "child" kombinatsiooni, et koguda andmeid asjakohastest artiklitest, mis avaldati jaanuarist 1973 kuni märtsini 2020 .

Tuvastati vaid seitseteist artiklit. Rotaviirusespetsiifiline T-rakuline immuunsus lastel areneb ja laieneb vanuse kasvades. Kuigi T-raku vastused esinevad tihedas seoses antikeha vastustega, on need mööduvamad, kuid võivad ilmneda tuvastatavate antikehareaktsioonide puudumisel. Rotaviiruse poolt indutseeritud T-rakuline immuunsus on soolestiku suhtes suure fenotüübiga ja hõlmab valdavalt Th1 ja tsütotoksilisi alarühmi, mida võivad mõjutada IL-10 Tregs.

Siiski on rotaviiruse spetsiifilised T-rakulised vastused lastel perifeerses veres üldiselt madala sagedusega ja on piiratud võrreldes teiste nakatavate patogeenidega ja täiskasvanutel. Siin läbi vaadatud kättesaadavad uuringud iseloomustavad laste T-rakulist immuunvastust. Vaja on täiendavaid uuringuid, et uurida rotaviirusspetsiifiliste T-rakuliste vastuste kaitsvaid seoseid nakkuse või vaktsineerimise vastu ning rotaviirusespetsiifiliste T-rakkude analüüside standardimist lastel.

Rotaviirus on levinud viirus, eriti sellistes kohtades nagu lasteaiad, lasteaiad ja koolid. Viirus võib lastel põhjustada selliseid sümptomeid nagu kõhulahtisus ja oksendamine, põhjustades lapsele suuri ebamugavusi ja valu.

Kuigi rotaviirus on tavaline viirus, ei kahjusta see teie lapse immuunsust. Tegelikult suureneb pärast rotaviirusnakkust lapse immuunsus järk-järgult. Seda seetõttu, et viirusnakkus käivitab teie lapse immuunsüsteemi tootma rotaviiruse vastu tõhusaid antikehi. Tulevikus sarnase viirusega kokku puutudes on lapse immuunsüsteem tugevam ja seega ka sellele viirusele vastupidavam.

Niisiis, kuidas säilitada oma lapse immuunsust? Esiteks peaks teie lapse toit olema tasakaalustatud ja piisav, sisaldama õiges koguses valku, vitamiine ja mineraalaineid. Lisaks peaksid lapsed säilitama piisava une ja vältima liigset väsimust. Igapäevaelus saame julgustada lapsi tegema ka füüsilisi harjutusi, nagu õues sportimine, ujumine, tantsimine jne. Need spordialad võivad tugevdada laste immuunsust ja muuta nad tervemaks.

Ühesõnaga, rotaviirus ei kahjusta laste immuunsust. Peaksime aktiivselt tegelema rotaviirusega ning leidma viise selle haiguse ennetamiseks ja raviks, et lapsed saaksid tervena kasvada. Samal ajal pöörake tähelepanu laste kehalise aktiivsuse tugevdamisele, et soodustada nende immuunsüsteemi tervislikku arengut ja parandada nende füüsilist vormi. Sellest võib järeldada, et peame oma immuunsust parandama. Tistanche võib oluliselt parandada immuunsust, kuna lihatuhk sisaldab mitmesuguseid bioloogiliselt aktiivseid koostisosi, nagu polüsahhariide, kaks seeni, Huang Li jne. Need koostisained võivad stimuleerida erinevat tüüpi rakkude immuunsüsteemi ja tõsta nende immuunsüsteemi.

Klõpsake Cistanche'i kasulikkust tervisele

Märksõnad:

T-rakk; rotaviirus; laps; infektsioon; vaktsineerimine.

1. Sissejuhatus

Rotaviirus on väikelaste, eriti alla viieaastaste laste seas eluohtliku kõhulahtisuse peamine põhjus [1,2]. Ülemaailmselt on rotaviirus põhjustanud ligikaudu 258 miljonit kõhulahtisuse episoodi ja hinnanguliselt 128 515 kõhulahtisusega seotud surmajuhtumit selles populatsioonis, mis on suurim koormus Sahara-taguses Aafrikas [3]. Õnneks on rotaviiruse vaktsiinid laialdaselt kättesaadavad ja aidanud märkimisväärselt kaasa rotaviirusega seotud kõhulahtisuse haigestumuse ja suremuse vähenemisele kogu maailmas [4–6]. Vaatamata sellele, et see avastati peaaegu pool sajandit tagasi aastal 1973 ja enam kui kümme aastat pärast vaktsiini kasutuselevõttu, on rotaviiruse vastase kaitse immuunmehhanismid ja korrelatsioonid endiselt halvasti mõistetavad [7].

Inimestel kandub rotaviirus edasi fekaal-oraalsel teel ning teadaolevalt nakatab ja paljuneb peamiselt sooleepiteeli küpsed enterotsüütides, kutsudes esile kaasasündinud ja adaptiivse humoraalse ja rakulise immuunvastuse [8]. Lastel vähendab korduv rotaviirusnakkus hilisemate rotaviirusnakkuste tõenäosust ja mõõduka kuni raske kõhulahtisuse esinemise vähenemist, mis viitab immuunmälu tekkele [9].

See omandatud mittesteriliseeriv immuunsus tuleneb soolestiku sekretoorsete ja humoraalsete antikehade ning rakuvahendatud immuunefektorite ja viiruse kapsiidivalkude vastu suunatud neutraliseerivate antikehade ja viiruse epitoobi tuvastamise T-rakkude poolt, millel arvatakse olevat oluline roll kaitses, kombinatsioonist. 8]. Inimeste rotaviiruse vastase kaitsega korreleeruvaid immuunparameetreid pole aga veel tõestatud [10].

Rotaviiruse spetsiifilised antikehad on hästi dokumenteeritud ja sageli uuritud lastel varasema infektsiooni või vaktsineerimise immuunmarkeritena [11]. Siiski, kuigi neid peetakse kaitse seisukohalt olulisteks, on üldiselt mõistetav, et need antikehamarkerid on kaitse suhtes suboptimaalsed [12,13].

Seevastu on vähe andmeid T-rakuliste immuunvastuste kohta rotaviirusnakkusele või vaktsineerimisele, eriti lastel, ja veelgi vähem on veel uurinud selle T-rakulise immuunsuse rolli rotaviiruse eest kaitsmisel. Praegune arusaam rotaviiruse T-rakkude poolt vahendatud immuunsusest on enamasti saavutatud loommudelitega tehtud uuringute kaudu, mis on näidanud, et T-rakkudel on otsustav roll rotaviiruse replikatsiooni pärssimisel, infektsioonist vabanemisel ja viirusega seotud antikehareaktsioonide tekitamisel. kaitse [10,14–16].

Kuna rotaviirus on laste kõrge haigestumuse ja suremuse põhjus, eriti arengumaades [3], on vaja täielikult mõista kaitse aluseks olevaid immuunmehhanisme. Täiustatud teadmised T-rakkude poolt vahendatud rotaviiruse immuunsuse kohta võivad anda teavet vaktsiini väljatöötamise kohta ja on eriti olulised, arvestades suboptimaalseid antikehade immuunkorrelatsioone ja vaktsiini märgatavalt madalama immunogeensuse ja efektiivsuse järjekindlat jälgimist lastel, kes elavad suure rotaviiruskoormusega piirkondades [17]. Seetõttu vaatasime läbi süstemaatilise kirjanduse T-rakkude vastuseid rotaviirusele lastel, et koondada praegu olemasolevaid teadmisi rotaviiruse T-rakkude immuunsuse omaduste kohta selles populatsioonis, sealhulgas selle seost antikeha vastustega.

2. Materjalid ja meetodid

2.1. Kirjanduse otsingustrateegia

Järgisime süstemaatilise ülevaate käsikirja [18] koostamisel süstemaatilise ülevaate ja metaanalüüsi (PRISMA) kontrollnimekirja (tabel S1). Kirjanduse otsing viidi läbi elektroonilistes andmebaasides Embase (1947 kuni märts 2020), MEDLINE (1946 kuni märts 2020), Web of Science (1970 kuni 2020) ja Global Health (1910 kuni nädal 9 2020), kasutades kombinatsiooni "T-rakk", "rotaviirus" ja "laps" märksõnad asjakohaste artiklite tuvastamiseks (fail S1).

2.2. Kaasamise kriteeriumid

Selles ülevaates hõlmatud uuringud olid esmased uuringud, mis viidi läbi laste seas või kasutati lastest saadud proove mis tahes maailma piirkonnas, teatati T-raku immuunvastusest rotaviirusele, nende täielik ingliskeelne tekst oli saadaval ja peamine oli rotaviirus. uuringu fookus. Disaini uurimisel piiranguid ei olnud, kuid piirdusime artiklitega, mis avaldati pärast 1973. aastat, rotaviiruse avastamise aastat.

2.3. Välistamiskriteeriumid

Välistasime uuringud, mis ei hõlmanud lapsi ega lastest pärinevaid proove, ei teatanud rotaviiruse vastastest T-rakkude vastustest või mille ingliskeelne täistekst ei olnud saadaval. Välja jäeti ka mitteesmased uuringud, sealhulgas ülevaateartiklid ja konverentside kokkuvõtted.

2.4. T-rakkude vastused

Süstemaatilises ülevaates käsitletud T-rakkude vastused olid T-rakkude kogus (loendused, suhted, sagedused), fenotüüp (aktivatsioon, rakupinna markerid, epitoobid), funktsioon (tsütokiinide sekretsioon), aktiivsus (proliferatsioon) ja kineetika (enne ja pärast). -infektsioon või vaktsineerimine, vastupidavus) kõigi CD4 ja CD8 T-rakkude alamrühmade jaoks.

2.5. Uuringute valik ja andmete ekstraheerimine

Otsingustrateegiast tuvastatud dubleerivate artiklite eemaldamiseks kasutati EndNote'i viitehalduri tarkvara. Saadud unikaalsed artiklid imporditi Rayyani veebitööriista tarkvarasse, et teha täiendavaid duplikaate tuvastamiseks ja artiklite valimiseks. Kolm arvustajat (NML, CC, MS) valisid sõltumatult potentsiaalselt sobilikud artiklid, uurides Rayyani veebitööriista tarkvara abil märksõnade jaoks kõigi ainulaadsete artiklite pealkirjad ja kokkuvõtted. Kõigi kolme retsensendi valitud artiklite täistekstid otsiti ja hinnati nende sobivust kaasamise ja väljajätmise kriteeriumide alusel.

Artiklid, mis kolme retsensendi poolt sobivaks valisid, lisati arvustusse ja need, mis olid kooskõlastatult tagasi lükatud, jäeti ülevaatest välja. Valiku lahknevusi arutasid ja hindasid kõik kolm retsensenti koos uuesti, kuni jõuti konsensusele kaasamise või väljajätmise osas. Andmed ekstraheeriti Exceli lehele, et koguda teavet autori, avaldamisaasta, uuringu asukoha, uuringu ülesehituse, lastepopulatsiooni omaduste, valimi suuruse, rotaviiruse konteksti (rotaviiruse nakkus või vaktsineerimine), T-rakkude vastuste ja laborimeetodite kohta. kasutatakse T-rakulise immuunsuse mõõtmiseks.

2.6. Kvaliteedi hindamine ja andmete süntees

Vaatasime üle meie süstemaatilise ülevaatega sarnased avaldatud artiklid, et tuvastada võimalikud hindamisvahendid, ning kohandasime hiljuti avaldatud kvaliteedi hindamise tööriista [19] ja kvaliteeditaseme lävesid (0 protsenti kuni 39 protsenti=madal, 40 protsendist 69 protsendini=mõõdukas ja 70 protsendist 100 protsendini=kõrge) [20] meie kriitilise hinnangu jaoks (tabel S2). Üks autor (NML) viis läbi kvaliteedihindamise, mille vaatasid üle veel kaks autorit (SB ja ONC). Süstemaatilises ülevaates sisalduvate uuringute laboratoorsete metoodikate ja teatatud T-rakkude vastuse laialdase heterogeensuse tõttu ei tehtud ametlikku kvantitatiivset metaanalüüsi ja tulemused esitati temaatilises jutustuses.

3. Tulemused

3.1. Kirjanduse otsingutulemused

Kirjanduse otsingust välja otsitud artiklid hõlmasid 937 Embase'ist, 465 MEDLINE'ist, 574 Web of Science'ist ja 125 Global Healthi elektroonilistest andmebaasidest, mis annab kokku 2101 artiklit. Pärast 906 dubleeriva artikli eemaldamist kontrolliti pealkirja ja kokkuvõtte alusel kokku 1195 artiklit ning 1162 artiklit jäeti välja, kuna need ei olnud esmased uuringud (n=710), mis ei puudutanud rotaviirus inimestel (n=288,) ei hõlmanud lapsi (n=96), ei teatanud T-rakkude vastustest (n=72).

Ülejäänud 33 artiklit kontrolliti määratud kaasamiskriteeriumide alusel täisteksti alusel. Pärast täisteksti sõelumist jäeti välja veel 16 artiklit, kuna nende täistekst ei olnud arvustajatele saadaval (n=2), ei teatanud laste T-rakkude vastustest (n=10) , ja rotaviirus ei olnud põhirõhk (n=4). Selle tulemuseks oli 17 artiklit, mis vastasid kaasamiskriteeriumidele ja lisati süstemaatilisesse ülevaatesse, nagu on kokku võetud joonisel 1.

3.2. Süstemaatilises ülevaates sisalduvate artiklite omadused

Süstemaatilises ülevaates sisalduvast seitsmeteistkümnest uuringust avaldati varaseim tuvastatud uuring 1988. aastal ja viimane 2018. aastal. Enamik uuringuid viidi läbi laste seas Ameerikas (9/17), millele järgnes võrdselt Euroopa (3/17) ja Aasia (3/17), samas kui kõige vähem uuringuid (2/17) viidi läbi Aafrika laste seas. Kümme uuringut kirjeldasid T-raku immuunsust rotaviirusnakkuse kontekstis, kaks uuringut teatasid T-rakkude vastusest rotaviiruse vaktsineerimisele ja viis uuringut teatasid rotaviiruse spetsiifilisest T-raku vastusest tervetel lastel.

T-raku vastuste mõõtmiseks kasutatud laboratoorsed meetodid varieerusid uuringute lõikes ja hõlmasid voolutsütomeetriat, lümfoproliferatsiooni, mikroskoopiat, kaudset fluorestsentsmikroskoopiat, geenide mikrokiibi ja ensüümiga seotud immunospoti (ELISpot) analüüse. Uuringutes teatati erinevat tüüpi T-rakkude tulemustest vastusena mitogeeni, inimese rotaviiruse ja mitte-inimese rotaviiruse antigeenidele. Süstemaatilises ülevaates sisalduvate uuringute üksikasjalikumad omadused on välja toodud tabelis 1.

3.3. Individuaalõppe kvaliteedi hindamine

Kaasatud uuringutest 15/17 (88,2 protsenti) olid vaatlusuuringud, samas kui ainult 2/17 (11,8 protsenti) kasutas eksperimentaalseid plaane randomiseeritud kontrollitud uuringute vormis (tabel 1). Kasutades meie kohandatud hindamisvahendit ja uuringukvaliteedi lävemääratlusi, oli enamik artikleid mõõduka kvaliteediga 11/17 (65 protsenti). Ülejäänud 6/17 (35 protsenti) artiklit hinnati kvaliteetseteks artikliteks, millest enamus 5/6 (83 protsenti) on avaldatud viimastel aastatel (tabel 1). Enamik ülevaatesse kaasatud uuringuid andis piisavat teavet rotaviiruse immuunsuse uurimislünkade kohta, sealhulgas uurimisküsimuste ja rotaviiruse T-raku spetsiifiliste vastuste uurimise põhjenduste kohta.

Siiski oli enamiku uuringute metoodiline aruandlus üldiselt kehv ja üksikasjalik teave kasutatud täpse uuringukava, arvutuste ja eelduste kohta esitatud valimi suuruse kohta või laste kaasamise ja väljajätmise kriteeriumide või uuringusse kaasatud laste proovide kohta esitati minimaalselt või üldse mitte. uuringud. Enamikus uuringutes esitati halvasti osalejate või proovide voogu alates värbamisest kuni laboratoorsete testide tulemusteni ning laste taustaomaduste kohta oli vähe teavet või see puudus (tabel S2).

3.4. Rotaviiruse vastane T-rakkude proliferatsioon areneb ja suurendab vanuse kasvades reaktsioonivõimet

Lapsed saavad määrata tuvastatava T-rakkude proliferatsiooni erinevatele rotaviiruse tüvedele pärast in vitro stimuleerimist, mis on seotud vanusega. Nagu on näidatud tabelis 2, teatasid kuus uuringut T-rakkude proliferatsiooni indutseerimisest inimese ja mitte-inimese rotaviiruse tüvede vastu ning selle seost lapse vanusega. Ägeda rotaviiruse kõhulahtisusega lastel oli positiivsem ja oluliselt kõrgem T-rakkude proliferatsioon rotaviiruse antigeeni suhtes võrreldes tervete lastega.

Tervete laste seas T-rakkude proliferatsioon vastsündinutel puudus, vanuses lastel minimaalselt<6 months but became more commonly detected in older age groups of children [22,25,26,28,37]. In contrast to this, however, one study also reported evidence of detectable T-cell proliferation in newborn children [28]. In healthy children, although T-cell proliferation in a human rotavirus strain was observed to be stronger than that against a bovine rotavirus strain, a positive correlation of T-cell reactivity was observed between the strains [26].
2-aastastel ja vanematel lastel oli tekkinud T-rakkude reaktiivsus kahe inimese rotaviiruse tüve ja reesusrotaviiruse tüve vastu [28]. Kuid T-rakkude proliferatsiooni kahe erineva inimese rotaviiruse tüve vastu on täheldatud ka vanemate laste seas<2 years old with acute and convalescent rotavirus diarrhea caused by different infecting rotavirus strains [29].

3.5. Rotaviiruse T-rakkude proliferatsioon ja sagedus langeb kokku antikehade vastustega, kuid on mööduvam

Kuus uuringut kirjeldasid T-raku immuunsust seoses rotaviiruse antikehade vastustega, nagu on näidatud tabelis 3. T-raku vastuseid täheldati sagedamini rotaviiruse antikehade seropositiivsetel kui seronegatiivsetel lastel ja sekundaarsetel kui primaarsetel infektsioonidel, mis näitab, et nii mälu T-rakkude kui ka antikehade vastused on indutseeritud rotaviirusega kokkupuutest ja on tekkinud korduvast kokkupuutest [25,26,31]. T-raku vastuste tugevus ja ulatus olid väga tihedas seoses antikeha vastusega. Makela jt. näitas, et üldiselt kaasnesid rotaviiruse madalamate antikehade tiitritega minimaalsed või puuduvad T-raku vastused, samas kui suurenenud antikehavastused olid seotud tugevamate T-rakkude vastustega.

Siiski täheldati selles uuringus tugevat T-rakulist immuunsust ka antikehade suurenemise puudumisel ühel lapsel ja kuigi selle üksiku vaatluse põhjal ei saa teha kindlaid järeldusi, rõhutab see vajadust tuvastada nii antikehade kui ka rakulised vastused. rotaviiruse immuunsus [26]. Võrreldes antikehadega, mis püsisid kaua pärast nakatumist, olid T-rakkude vastused mööduvamad, tuvastatavad kaks kuni kaheksa nädalat ja kolm kuni viis kuud pärast nakatumist, kuid langesid juba 5 kuu jooksul peaaegu tuvastamatule tasemele 12 kuu jooksul pärast kokkupuudet rotaviirusega [26, 29].

Kuid nii T-rakkude kui ka antikehade vastused olid ägeda rotaviirusnakkuse ajal minimaalsed, kuid sagedasemad taastumise ajal [29]. Erinevalt sündides esinevatest antikehadest puudus T-rakuline immuunsus tavaliselt varases imikueas (<6 months) developing much later in infancy and may therefore be a better indicator of active infant immunity than antibodies and distinguish from passive maternal immunity in very young infants [28]. 

Nii T-rakkude kui ka antikehade vastuseid saab paigaldada erinevate nakatavate rotaviiruse tüvede vastu, mis näitab, et rotaviiruse P ja G serotüüpe ei ole võimalik selgelt eristada [29]. Rotaviirusespetsiifilised CD4 T-rakud on positiivselt seotud antikeha vastustega, samas kui regulatoorsetel T-rakkudel võib olla positiivne või negatiivne seos rotaviiruse antikeha vastusega [35]. Üks uuring T-rakkude puudulikkusega laste seas rõhutas veelgi intiimseid seoseid T-raku immuunsuse ja antikehavastuse vahel rotaviirusnakkuse kliirensi kontekstis. Wood et al. kirjeldas kroonilist rotaviiruse infektsiooni kahel kaasasündinud T-rakkude puudulikkusega lapsel [36].

Lapsel, kellel oli T-rakkude puudulikkuse ja ägeda rotaviirusliku kõhulahtisusega seotud kõhrekarva hüpoplaasia, ei tuvastatud seerumi antikehade immuunvastust rotaviiruse suhtes. Samuti ei täheldatud olulist proliferatiivset vastust rotaviirusele ~ 1 aasta pärast kõhulahtisuse algust ja kõhulahtisus püsis 18 kuu jooksul, mida iseloomustas kehv kaalutõus ja lapse suutmatus ravist hoolimata areneda. Samas uuringus oli teine ​​laps, kellel oli CHARGE kaasasündinud kõrvalekalded ja DiGeorge'i sündroomiga seotud T-rakkude puudulikkus ja kes oli nakatunud rotaviirusega, rotaviiruse IgG antikehade vastus kaks kuud pärast rotaviirusnakkust ei tuvastatav ja vaatamata ravile ei suutnud see laps areneda ja suri 5 kuud vana.

3.6. CD4 ja CD8 T-rakud on ägeda rotaviiruse korral madala tsirkulatsioonisagedusega

Viis uuringut teatasid CD4 pluss ja CD8 pluss T-rakkude madalamast tsirkulatsioonisagedusest vastusena ägedale rotaviiruse infektsioonile. Ühes uuringus oli tervetel lastel CD3 pluss, CD4 pluss ja CD8 pluss T-rakkude alamhulkade normaalne osakaal, kuid ägeda rotaviirusliku kõhulahtisusega lastel vähenes selektiivselt CD4 pluss T-rakkude osakaal ja madal CD4 pluss: CD8 pluss T-rakkude osakaal. suhe [22]. Üksiku rotaviiruse kõhulahtisusega lapse juhtumiuuring näitas CD4 pluss T-rakkude sageduse ja CD4 pluss: CD8 pluss suhet akuutses faasis, mis püsis kuni ühe kuu pärast nakatumist, kuid normaliseerus taastumisperioodiks [23].

Teises kahes uuringus oli peaaegu pooltel rotaviirusliku kõhulahtisusega lastest absoluutne lümfopeenia võrreldes lastega, kellel oli või ei olnud rotaviirusega kokkupuudet, kuid kellel oli mitterotaviiruse kõhulahtisus, ja enamikul lastel, kellel oli äge (<7 days after the onset of illness) rotavirus diarrhea had total whole blood lymphocyte counts less than the lower limit of the normal count range in healthy children [27,34]. 

Lisaks oli varasemalt rotaviirusega kokkupuutunud ja rotaviirusliku kõhulahtisusega laste seas vähestel tuvastatavad tsütokiini tootvad rotaviirusele spetsiifilised CD4 või CD8 T-rakud [27]. Samuti näitas rotaviiruse kõhulahtisusega laste voolutsütomeetria ja geeniekspressiooni T-rakkude analüüs oluliselt madalamat CD4 pluss ja pluss CD4 pluss T-rakkude, CD8 pluss ja pluss CD8 pluss T-rakkude ja T-rakkudega seotud geeniekspressiooni sagedust lastel. rotaviirusliku kõhulahtisusega ägedas faasis kui tervetel kontrollidel. Taastumisfaasis aga tõusid nende T-rakkude populatsioonide esinemissagedused märkimisväärselt tervetel lastel täheldatud tasemele. Erandkorras täheldati ühel rotaviirusliku kõhulahtisusega lapsel CD4 pluss ja CD8 pluss T-rakkude sageduse minimaalne vähenemine ägedas staadiumis, kuid CD4 ja CD8 T-rakkude alamhulkade arv vähenes taastumise ajal oluliselt [34]. Vaktsineeritud laste hulgas tuvastati rotaviiruse antigeeniga CD4 T-rakud madala sagedusega kaks nädalat pärast vaktsineerimist [31]. Nende uuringute kokkuvõtlikud tulemused on esitatud tabelis 4.

3.7. Rotaviiruse proliferatiivsete, abistavate ja tsütotoksiliste T-rakkude profiilid erinevad lastel võrreldes täiskasvanute ja teiste stimulaatoritega

Rotaviiruse vastu kutsutakse lastel esile vähenenud vastused ja erinevad profiilid proliferatiivsete, abistaja- ja tsütotoksiliste T-rakkude vastustest võrreldes täiskasvanute või teiste stimulantidega, nagu on näidatud tabelis 4. Jaimesi jt uuringus leiti rotaviirusespetsiifiline CD4 pluss IFN- pluss Th1, CD4 pluss IL-13 pluss Th2 ja CD8 pluss IFN-pluss tsütotoksilisi T-rakke uuriti rotaviiruse kõhulahtisusega lastel võrreldes hiljuti nakatunud, eksponeeritud ja eksponeerimata tervete täiskasvanutega. Võrreldes oli rotaviirusega kokkupuutunud täiskasvanutel oluliselt suurem keskmine rotaviirusespetsiifilise Th1 ja tsütotoksilise reaktsiooni osakaal kui lastel, kelle vastused olid sarnased tervetel täiskasvanutel täheldatuga.

Kuigi nii täiskasvanutel kui ka lastel kutsus rotaviirus esile Th1 ja tsütotoksilise T-raku vastuse, täheldati Th2 vastust lisaks rotaviirusliku kõhulahtisusega lastel sarnase sagedusega kui Th1 vastusega, kuid mitte täiskasvanutel [24]. Seevastu Parra et al. näitas monofunktsionaalse CD4 pluss IFN-pluss ja CD4 pluss TNF-pluss Th1 vastus ülekaalus nii täiskasvanutel kui ka lastel [30]. Teises uuringus leiti, et T-rakkude proliferatsioonivastused rotaviirusele olid prospektiivselt uuritud lastel üldiselt nõrgemad kui täiskasvanutel, kusjuures täiskasvanutel oli oluliselt tugevam T-rakkude proliferatsioon nii veise kui ka inimese rotaviiruse tüvede suhtes kui mis tahes laste vanuserühmas [26].

Uuring, milles vaadeldi CD4 pluss IFN-pluss või IL-2 pluss Th1, CD4 pluss IL-13 pluss Th2, CD4 pluss IL-17 pluss Th17 ja CD8 pluss IFN-pluss tsütotoksilise T sagedusi - rotaviiruse ja mitte-rotaviiruse kõhulahtisusega laste rakud, võrreldes tervete ja ägedalt või taastuvate rotaviirusega nakatunud täiskasvanutega, leiti sarnaseid tähelepanekuid. Kõhulahtisusega lastel ei täheldatud Th1, Th2 või Th17 rotaviirusspetsiifilisi T-raku vastuseid vähe või üldse mitte ning vähesed täheldatud vastused hõlmasid Th1 ja tsütotoksilisi reaktsioone ning neid täheldati ainult lastel, kellel oli varem kokkupuude ägeda rotaviirusliku kõhulahtisusega.

Erinevalt lastest oli palju suuremal osal täiskasvanutest, nii tervetest kui ka ägedalt nakatunud, tuvastatav Th1 ja tsütotoksiline T-rakuline reaktsioon [27]. Need tulemused on sarnased teise uuringuga, mis näitas IFN-, TNF-, GM-CSF-i, RANTES-i, MCP-1 ja IL-10 eritumist rotaviiruse poolt stimuleeritud rakkudest täiskasvanutel, kuid mitte lastel [30] ].

Võrreldes teiste viiruslike ja bakteriaalsete stimulantidega on ringlevate rotaviiruse-spetsiifiliste T-rakkude vastused üldiselt vähenenud. Kuigi täiskasvanutel täheldati rotaviiruse oluliselt suuremat proliferatsiooni kui lastel, oli proliferatsioon vastuseks mükobakteritest puhastatud valgu derivaadile (PPD) lastel sama kõrge kui täiskasvanutel [26]. Tervete laste seas täheldati, et T-rakkude proliferatsioon rotaviiruseks oli üldiselt madalam võrreldes teetanuse toksoidi (TT), mükobakteri PPD antigeenide ja Coxsackie B4 viiruse (CBV) antigeeni vastase proliferatsiooniga [25,30]. Rotaviiruse vastu täheldati IFN-, TNF- ja IL{8}}tootvate CD4 T-rakkude märgatavalt madalamat sagedust kui vastusena gripiviiruse antigeenidele lastel [30]

3.8. Rotaviirus aktiveerib põletikueelseid, regulatiivseid ja soolestiku mõjutavaid T-rakkude fenotüüpe

T-raku immuunvastust rotaviirusele lastel iseloomustab kõrgenenud aktiveeritud ja põletikueelne T-rakkude profiil (tabel 5). Rotaviiruse kõhulahtisust põdevatel lastel on ägeda infektsiooni ajal suurem põletikueelsete T-helper 17 rakkude osakaal, mida täiendavad perifeerses veres ringlevate põletikueelsete IL-6 ja IL-17 tsütokiinide kõrgem tase võrreldes tervete lastega. 21]. Sarnaselt teatati rotaviiruse gastroenteriiti põdeva lapse juhtumite aruandes IFN-i tootvate abistaja- ja tsütotoksiliste T-rakkude suurenenud osakaalust infektsiooni ägedas faasis, kuigi need tasemed vähenesid taastumise tõttu [23]. Samuti näitas teine ​​uuring positiivset korrelatsiooni T-rakkude proliferatiivsete vastuste vahel rotaviirusele ja proinflammatoorsete IFN- ja IL-4 tsütokiinide ribonukleiinhappe (mRNA) ekspressiooni vahel tervetel lastel [25].

Sarnaselt nendele leidudele on Wangi jt poolt immuunrakkude mRNA geeniekspressiooni mikrokiibi analüüsi uuring. näitas, et rotaviiruse kõhulahtisusega lastel oli ägedas staadiumis lümfotsüütide aktivatsioonimarkereid, põletikueelseid tsütokiine, kemokiine ja immuunvalke kodeerivate geenide ülesreguleerimine võrreldes tervete lastega. Huvitav on see, et kuigi lümfotsüütide aktivatsioonimarkerite CD69 ja CD83, samuti B-lümfotsüütide diferentseerumist, küpsemist, aktivatsiooni ja ellujäämist kodeerivate geenide geeniekspressioon oli kõrgem, oli proliferatsioonis, diferentseerumises ja aktivatsioonis osalevate geenide ekspressioon vähenenud. , ellujäämine ja T-lümfotsüütide homöostaas nendel rotaviirusega nakatunud lastel [34].

Põletikuvastane T-raku vastus rotaviirusele võib ilmneda seoses kas vähenenud või suurenenud regulatoorse T-raku vastusega (tabel 5). Dong et al. leidis, et rotaviirusega nakatunud lastel oli regulatiivsete T-rakkude osakaal oluliselt väiksem kui tervetel lastel. Madalam reguleeriv rakuprofiil vastas tsirkuleerivate immunosupressiivsete IL-10 ja TGF-tsütokiinide oluliselt madalamale tasemele [21]. Seevastu Mesa et al. näitas, et rotaviirusspetsiifilise CD4 ja CD8 IFN-T-raku vastuse TGF-sõltuv regulatiivne mehhanism puudus ägeda rotaviirusliku gastroenteriidiga lastel, kuid esines täiskasvanutel, kuigi uuriti ainult nelja ja kolme täiskasvanut, ning näitas, et tsirkulatsiooni tase vähenes. Rotaviirusespetsiifiliste T-rakkude esinemissagedus ei olnud tingitud TGF-pluss regulatoorsete T-rakkude regulatsioonist, kuna nii rotaviirusega nakatunud kui ka tervetel lastel oli nende tsirkuleerivate Treg-profiilide osakaal sarnane [27]. Veelgi enam, ühes teises uuringus leiti positiivne korrelatsioon T-rakkude proliferatiivsete vastuste ja immunosupressiivse IL-10 vahel, kuid varasemaid uuringuid toetades ei täheldatud seda TGF- puhul [25]. Ühes teises uuringus leiti ka teiste põletikku moduleerivate valkude IL-1R antagonistide, IFN/retseptorite ja IFN-stimuleeritud valkude suurenenud ekspressioon rotaviirusega nakatunud lastel [34].

Kaks uuringut teatasid, et märkimisväärne osa rotaviirusega kogenud T-rakkudest ekspresseerivad soolestiku suunamise markereid. Nagu on näidatud tabelis 5, on üks Rott et al. ägeda rotaviirusnakkuse järel taastunud laste seas oli kõrgem T-rakkude proliferatiivne reaktsioon rotaviirusele 4 7 hi-lümfotsüütide populatsioonis kui 4 7 − lümfotsüütide populatsioonis, kuigi see põhines ühelt lapselt saadud rakuandmetel [33]. Samuti leiti ühes teises uuringus rotaviirusega vaktsineeritud laste seas, et enamik rotaviiruse antigeeniga CD4 pluss T-rakke ekspresseerisid 4 7 soolestiku suunamise markereid, kusjuures enamik rakke ekspresseerisid nii 4 7 kui ka CCR9, soolestiku suunamise markereid [31]. ].

4. Arutelu

Anname ülevaate tõenditest ja tunnustest T-rakulise immuunvastuse kohta rotaviirusele tervetel, rotaviirusega nakatunud ja vaktsineeritud lastel. Kuigi on tehtud palju uuringuid, on väga vähesed neist konkreetselt käsitlenud T-rakkude poolt vahendatud immuunsust rotaviiruse vastu lastel. Leidsime ainult seitseteist artiklit, mida sellesse ülevaatesse lisada.

4.1. Kokkuvõtlikud järeldused ja tagajärjed

Enamik tuvastatud uuringuid hõlmas rotaviirusnakkust ja ainult kahes uuringus hinnati T-rakkude vastuseid rotaviiruse vaktsineerimisele. See on eriti üllatav, arvestades uute rotaviiruse vaktsiinide jätkuvat väljatöötamist ja kasutuselevõttu [6, 38] ning tõsiasja, et rotaviiruse vaktsiinide kaitse immuunkorrelatsioonid on siiani raskesti mõistetavad [7]. Lisaks viidi Aafrika lastega läbi kõige vähem uuringuid, mis on murettekitav, kuna selles piirkonnas on kõige suurem rotaviiruse kõhulahtisuse koormus [3] ja selle piirkonna rotaviiruse vaktsiinide toimivus on pidevalt vähenenud [17]. Need leiud rõhutavad lünka uuringutes, mis selgitavad T-rakkude poolt vahendatud immuunsuse rolli rotaviiruse vastu, et uurida nende potentsiaali vaktsiinikaitse immuunkorrelaatidena ja vajadust paremini mõista rotaviiruse immuunmehhanisme. Sellised uuringud aitaksid eriti mõista Aafrika laste vaktsiini immunogeensuse vähenemist.

T-rakuline immuunsus mängib rolli immuunvastuses rotaviirusele lastel. Lümfoproliferatiivsed testid andsid tõendeid rotaviirusespetsiifiliste T-rakkude ringlemisest lastel. Vastsündinutel täheldatud vohamise puudumist, imikutel minimaalne levik< 1 year old, and increasing proliferation with age are consistent with the exposure pattern to rotavirus in early life. However, the minimal rotavirus-specific T-cell proliferation in children aged below 1 year of age is of concern as rotavirus vaccines are administered within this period and vulnerability to rotavirus is highest in early infancy. While transplacental maternal antibody immunity is most probably important for protection in this age group, it may be necessary for new rotavirus vaccine formulations to incorporate designs allowing for enhanced T-cell activation such as the addition of adjuvants. 

Huvitaval kombel on mõnedel vastsündinutel näha ka tõendeid rotaviiruse T-rakkude proliferatsiooni kohta, mis võib olla tingitud emakasisene või väga varajasest kokkupuutest rotaviiruse antigeenidega ning see on oluline vastsündinute rotaviiruse vaktsiinistrateegiate jaoks. Sünnil manustatavad rotaviiruse vaktsiinid on välja töötatud ja leitud olevat vastsündinutel ohutud ja väga tõhusad. See sünniannuse vaktsineerimine võib potentsiaalselt edasi anda rotaviirusele spetsiifilisi mälu-T-rakke, pakkudes seega võimalust raku poolt vahendatud kaitseks väga varases elus [39]. Sellel varajasel kaitsel oleks märkimisväärne mõju rotaviiruse koormuse edasisele vähendamisele madala sissetulekuga riikides, kus märkimisväärne osa lastest on rotaviirusega nakatunud enne esimese vaktsiinidoosi saamist, mida on seostatud vaktsiini halva serokonversiooniga [11,40 ].

Ristreaktiivsete T-rakkude laienemine vanuse kasvades on kooskõlas kokkupuutega erinevate rotaviiruse tüvedega, kui lapsed vananevad. Need tulemused viitasid veel sellele, et rotaviirusespetsiifilised T-rakud tunnevad ära epitoobid, mida jagavad erinevad nakatavad rotaviiruse serotüübid, mis näitab, et T-raku immuunsus võib pakkuda ristreaktiivset kaitset. Rotaviirusel on suur tüvede mitmekesisus, mis põhineb G- ja P-serotüüpide ja genotüüpide erinevatel kombinatsioonidel, mis on klassifitseeritud vastavalt antikehade reaktiivsusele vastavalt VP7 ja VP4 viirusvalkudele [8]. Rotaviiruse tüved, mis põhjustavad inimestel infektsioone ja nakatavad tavaliselt vanuses lapsi<5 years are well known but evolutionary genetic mutation and reassortments eventually give rise to new strains [41]. 

See täheldatud T-rakkude proliferatsioon sõltumata nakatavast G-serotüübist viitab sellele, et rotaviiruse poolt indutseeritud T-rakkude immuunsus lastel ei ole G-serotüübi spetsiifiline, mis on oluline tõhusate vaktsiinistrateegiate jaoks. Näiteks Rotarix, monovalentne G1P [8] rotaviiruse vaktsiin, on näidanud kaitset vaktsiini mittekuuluvate serotüüpsete rotaviiruse tüvede vastu, kuid vaktsiinitüvede läbimurre siiski toimub ja mil määral seda ristreaktiivset immuunsust vahendavad T-rakud või antikehavastused. on ebaselge ja vajab täiendavat uurimist [42]. Kogu ringlevad antikehad ning homotüüpsed ja heterotüüpsed neutraliseerivad antikehad on seotud, kuid mitte täielikult korrelatsioonis kaitsega, mis viitab sellele, et tõenäoliselt on mängus ka teised immuunmehhanismid, nagu need ristreaktiivsed T-rakud [7].

Olemasolev kirjandus näitab, et nii mälu B kui ka T-rakuline immuunsus tekivad pärast rotaviirusega kokkupuudet T-raku vastusega, mis on tihedalt seotud antikeha vastusega. See ülevaade näitas sagedamini tuvastatud T-raku vastuseid lastel, mis olid seropositiivsed kui need, mis olid rotaviiruse spetsiifiliste antikehade suhtes seronegatiivsed, samuti sekundaarsete ja primaarsete infektsioonide korral. Kuid antikeha vastus on püsivam ja T-raku vastuse mööduvama olemuse tõttu peegeldab lastel tuvastatud T-rakuline immuunsus tõenäoliselt varasemat, mitte aktiivset kokkupuudet.

Seetõttu võib imikutel T-rakuline immuunsus olla kasulikum lapse spetsiifilise immuunmälu mõõtjana ja varases imikueas, et eristada passiivselt omandatud ema immuunmälu vastuseks infektsioonile. Lisaks oleks vaktsineerimise kontekstis nende efektor-T-rakkude vastuste hindamisel vajalik tuvastamine lühema vaktsineerimisjärgse perioodi jooksul. Sellegipoolest on nii T-rakkude kui ka antikehade vastuste tuvastamine vajalik, et adekvaatselt kirjeldada immuunvastust rotaviirusele laste infektsioonide korral.

Tõendid T-rakkude proliferatsiooni kohta antikehade tiitrite suurenemise puudumisel mõnedel lastel viitavad rotaviirusevastase kaitse olemasolule, mida vahendab otsene T-rakuline immuunefektor lastel. T-rakkude otsest efektori panust on näidatud hiire mudeli ammendumise ja adoptiivsete uuringutes, kus CD8 T-rakkude ammendumine põhjustas rotaviirusnakkuse paranemise aeglustumise, CD4 T-rakkude vähenemine oli seotud kroonilise viiruse leviku ja täieliku kadumisega. kaitse [14] ning rotaviirusega praimitud CD4 ja CD8 T-rakkude adoptiivne ülekanne põhjustas lühema rotaviiruse leviku [43]. Sellistes hiirtega tehtud uuringutes on T-raku puudulikkusega ja T-raku retseptori (TCR) väljalangenud hiirtel täheldatud ka olulist rotaviiruse vastase kaitse kadumist, kusjuures rotaviirusnakkuse taandumine on viivitatud CD4 pluss T-rakkude alamhulga ammendumise tõttu. , samas kui B-rakkude ja TCR-i puudulikkusega hiired jäid kaitstuks [15]. Selles ülevaates näitlikustati T-rakulise immuunsuse otseseid mõjusid rotaviiruse antikehade vastus, krooniline viiruse levik ja T-rakulise immuunpuudulikkusega lastel täheldatud suutmatus infektsioonist vabaneda. Vaktsineerimise kontekstis on tõenäoline, et serokonverteerimata lastel tuvastatud antikehade vähenenud vastused, mis põhinevad antikehavastuse kordumisel, ei pruugi täielikult tähendada kaitse vähenemist, kuna T-rakuline immuunsus võib pakkuda otseseid kaitse- ja immuunmälu funktsioone. T-rakulise immuunmälu panus vaktsiini immunogeensuse mõõtmisse võib mõjutada vaktsiini efektiivsuse mõõtmist.

Positiivne seos kõrgema rotaviiruse CD4 T-abistaja raku vastuse ja rotaviiruse seropositiivsuse või kõrgema neutraliseeriva IgG vahel lastel rõhutab CD4 T-raku abistajafunktsiooni kaudu pakutava kaudse kaitse erilist tähtsust antikeha vastuse tekitamisel. Transfer-hiire mudelites seostatakse rotaviirusega praimitud CD4 T-rakke, mitte CD8 T-rakke, suurenenud sekretoorse IgA tootmise ja säilimisega, mis on oluline limaskestade immuunsuses, ning nii seerumi IgA-d kui ka IgG-d peetakse praegu väärtuslikeks surrogaat-lõpp-punktideks. kaitse [12]. Seetõttu, võttes seda arvesse, on piirkondades, kus rotaviiruse vaktsiini toimivus on kehv, vaja selgitada nende CD4 T-rakkude üksikasjalikke profiile vaktsineeritud laste antikehavastuste ulatuse ja neutraliseerimisvõime kohta. Antikehavastuse ulatus ja säilimine võivad sõltuda esilekutsutud CD4 T-raku vastuse omadustest. Sellised T-rakkude uuringud võivad anda kasulikku teavet vaktsiini madalama immunogeensuse ja efektiivsuse suundumuste kohta nendes piirkondades.

Lastel hõlmavad need CD4 ja CD8 T-rakkude vastused rotaviirusele peamiselt Th1, aga ka Th17 vastuseid. Aktiveeritud CD4 ja CD8 T-rakud, mis sekreteerivad põletikueelseid tsütokiine, eriti IFN- ja IL-17, näivad selles immuunvastuses olulised. IFN-tsütokiinil on otsene viirusevastane toime ja IL-17 on seotud kaitse tagamisega teiste immuunrakkude värbamise kaudu, kusjuures mõlemad tsütokiinid on rotaviirusnakkuse kõrvaldamisel olulised [44]. Teisest küljest, regulatoorsed T-rakud, mis võivad homöostaasi säilitamisel pärssida põletikueelset immuunvastust, esinevad ka vastusena rotaviirusele. Reguleerivad T-rakud võivad negatiivselt või positiivselt mõjutada immuunvastust rotaviirusnakkusele või vaktsineerimisele. See ülevaade näitas, et IL10 pluss ja FOXP3 pluss regulatiivsed T-rakud on erinevad alampopulatsioonid, millel on vastupidine mõju rotaviiruse antikehade immuunsusele. Selles kontekstis on inimese käärsooles tuvastatud CD4 pluss /CD8a pluss CCR6 pluss CXCR6 pluss Treg rakkude populatsioon, mis reageerib väljaheite bakteriliikidele ja toodab IL-10 [45]. Need rakud võivad rotaviirusnakkuse ajal tõepoolest põhjustada erinevaid tulemusi võrreldes nende FOXP3 ja Tregi kolleegidega. Rotaviiruse nõrgestatud elusvaktsiinide puhul võib nende Th1 ja Th17 põletikuliste ning FOXP3 pluss ja IL-10 pluss regulatoorsete T-rakkude profiilide hindamine lastel anda ülevaate vaadeldud vaktsiini immunogeensusest.

Lisaks nendele tavapäraselt uuritud CD4 ja CD8 T-rakkude alamhulkadele tuvastati hiljuti kaasasündinud T-rakud, nagu gamma-delta T-rakud (δT), limaskestaga seotud invariantsed T-rakud (MAIT) ja looduslikud tapjad T-rakud. rakud (NKT) on rikastatud limaskesta kudedes ja on teatatud, et need tagavad kaitsva efektortegevuse inimese sooleinfektsioonide vastu. Arvatakse, et otsese tsütokiini toime või kaudselt teiste immuunefektorrakkude tsütokiinireaktsioonide värbamise kaudu pakuvad need kaasasündinud T-rakud varajast viirusevastast immuunkaitset kaasasündinud immuunsuse ja adaptiivse immuunsuse esilekutsumise vahelisel liidesel ning neid on seostatud viiruse pärssimisega. inimese oluliste viiruspatogeenide replikatsioon [46,47]. Samuti on tungiv vajadus kaaluda nende ebatüüpiliste T-rakkude profiilide iseloomustamist ja nende seost tavapäraste CD4 ja CD8 T-rakkude alamrühmadega seoses täheldatud rotaviirusnakkuse või vaktsiini immunogeensusega.

Lastel ringlevad rotaviiruse spetsiifilised T-rakud on ägedas kui taastumisfaasis üldiselt madala sagedusega ja palju nõrgemad kui täiskasvanutel ja teiste patogeenide vastu. Rotaviirusespetsiifiliste T-rakkude sageduse vähenemine esialgses vastuses võib olla otsene tagajärg nende migreerumisest vereringest soole limaskesta praimimiskohtadesse efektorfunktsiooni teostamiseks. Seda toetab kirjandus, mis dokumenteerib suuremat T-rakkude proliferatsiooni 4 7 hi alamhulga piires ja suuremat osa CD4 T-rakkudest, mis reageerivad rotaviirusele, mis ekspresseerib 4 7 või CCR9 soolestiku suunamise markereid. Praeguste nõrgestatud suukaudsete rotaviiruse elusvaktsiinide eesmärk on jäljendada soolestikus loomulikku infektsiooni immuunsüsteemi. See, mil määral sellised vaktsiinid kutsuvad esile neid soolestikku mõjutavaid efektor-T-raku fenotüüpe, võib olla seotud vaktsineerimise kaitsva toimega. Uute parenteraalselt manustatavate rotaviiruse vaktsiinide kasutuselevõtuga tuleb uurida ka nende võimet kutsuda esile neid soolestikku mõjutavaid fenotüüpe. Kuigi hiiremudelid on dokumenteerinud limaskesta immuunsuse kujunemist parenteraalse vaktsineerimise tõttu [48], tuleb parenteraalse rotaviiruse vaktsiiniga vaktsineeritud lastel soolestikku suunavate rotaviiruse spetsiifiliste T-rakkude teke veel kindlaks teha, kuigi kliinilistes uuringutes on täheldatud viiruse leviku vähenemist. Seni läbi viidud on tähendanud kohalike limaskesta efektorite teket [49]. Seetõttu on oluline läbi viia uuringuid, milles hinnatakse rotaviirusega vaktsineerimisega esile kutsutud homing-fenotüüpe, mis võivad mõjutada efektori võimeid kaitsta rotaviiruse eest soolestikus.

Võrreldes tuberkuliini, teetanuse toksoidi ja gripist pärinevate antigeenidega, mille vastu manustatakse ka lapsepõlvevaktsiine, täheldati rotaviiruse antigeeni poolt indutseeritud T-rakkude reaktsioonide vähenemist. Selliste antigeenispetsiifiliste reaktsioonide varieeruvuse põhjused varases elus võivad hõlmata immuunfunktsiooni häireid antigeenispetsiifilises esituses ning erinevusi antigeenispetsiifilistes T-rakkude aktivatsioonis, proliferatsioonis ja efektori ja mälu genereerivates funktsioonides. Nende rotaviirusele reageerivate T-rakkude fenotüüpide parem mõistmine selles kontekstis võib ära kasutada immuunsuse parandamiseks [50]. Arvestades T-raku fenotüüpide rolli lapse immuunvastuses infektsioonile või vaktsineerimisele, peaks laste immuunvastuste hindamisel olema oluline võtta arvesse patogeene, millel on nendele T-rakkude populatsioonidele tugev moduleeriv toime. Näiteks on näidatud, et tsütomegaloviirus, üldlevinud patogeen ja tugev T-raku modulaator, mõjutavad immuunsüsteemi ja vaktsiini poolt indutseeritud T-rakkude profiile lastel [51,52], kuid andmed selle moduleeriva toime kohta rotaviirusevastasele T-rakkudele ei ole kättesaadavad. rakuline immuunsus lastel.

4.2. Tugevused ja piirangud

Meie teadmiste kohaselt on see esimene süstemaatiline ülevaade T-rakkude vastusest rotaviirusele lastel, kasutades olemasoleva kirjanduse saamiseks selgelt määratletud otsingu- ja sõelumisstrateegiat. Meie uuring annab ülevaate enne ja pärast rotaviiruse vaktsiinide kasutuselevõttu tehtud uuringutest ning annab tõendeid, mis toetavad vajadust rohkem uurida laste T-rakkude poolt vahendatud immuunsust mitte ainult seoses infektsiooniga, vaid ka vaktsineerimisega. See ülevaade pakub kirjanduses praeguseid teadmisi rotaviirusele reageerimise T-rakkude erinevate alamrühmade ja omaduste kohta, mis hõlmavad üldist proliferatsiooni, spetsiifilisi fenotüüpe, funktsionaalset tsütokiini sekretsiooni ja migratsiooniprofiile. Ülevaade hõlmas ka T-rakkude vastuste seost laialdaselt uuritud antikehade vastustega.

Selle ülevaate piirangud tulenevad peamiselt tuvastatud uuringute olemusest. Märkimisväärne osa uuringutest, eriti varem läbiviidud uuringutest, teatas lümfoproliferatiivsest aktiivsusest T-rakulise immuunsuse näitajana. Siiski tuleb nende tõlgendamisel olla ettevaatlik, kuna tuvastatud proliferatsioon võib hõlmata kaasasündinud ja B-rakkude proliferatsiooni. Lümfoproliferatiivsel põhinevad meetmed annavad küll ülevaate T-raku immuunsusest, kuid ei anna spetsiifilisi T-raku immuunandmeid võrreldes praeguste arenenumate tehnikatega, nagu mitmevärviline voolutsütomeetria. Lisaks neljale uuringule viidi enamus läbi viimase kümnendi jooksul ja seetõttu ei kasutatud T-rakkude põhjalikumate teadmiste saamiseks uuemaid immunoloogilisi meetodeid, nagu kõrgema rakumarkeri parameetri voolutsütomeetria.

Teiseks piiranguks on see, et tuvastatud uuringutes kasutati rotaviiruse T-raku vastuste hindamiseks mitmesuguseid immuunstimulante, mis hõlmasid erinevaid rotaviiruse tüvesid või mitogeene ja varieerusid T-rakkude väljundi aruandlusvormingus. See tõi kaasa suure metoodilise heterogeensuse, mis kujutas endast suurt väljakutset esitatud tõendite kvantitatiivsel sünteesil. Lisaks puudus mitmes uuringus ja veelgi enam palju varem läbi viidud uuringutes statistiliste andmete piisav aruandlus ning mõne uuringu puhul olid valimi suurused väga väikesed, muutes leidude üldistamise keeruliseks.

5. Kokkuvõtted

T-rakkudel on oma roll laste immuunvastuses rotaviirusele. See ülevaade näitab, et need reaktsioonid on heterotüüpsed ja kuigi esinevad madalal tsirkuleerival tasemel ja vähem püsivad kui antikehad, saab neid tuvastada lastel ja areneda korduval kokkupuutel. Selles vastuses osalevad nii CD8 kui ka CD4 T-rakkude alamhulgad ja neil on peamiselt Th1 ja soolestikuga seotud fenotüüp. Siiski on vähe T-rakkude uuringuid, suured metodoloogilised erinevused ja piisavate kvantitatiivsete andmekogumite puudumine, mis seostaksid otseselt T-rakkude immuunsust kaitsega rotaviirusnakkuse eest või rotaviiruse vaktsiinide immunogeensusega. Seega on hädavajalik teha täiendavaid uuringuid T-rakkude vastuste uurimiseks rotaviiruse vastu ja selles populatsioonis on vaja rotaviiruse spetsiifiliste T-rakkude analüüside standardimist.

Aafrikal on rotaviirusest põhjustatud kõhulahtisuse tõttu ebaproportsionaalselt suur koorem ja selles valdkonnas on vaja kiiresti uurida. Sellised uuringud võivad samuti kindlaks teha, kas Aafrika lastel täheldatud madalama vaktsiini poolt indutseeritud rotaviirusevastaseid antikehi võib seostada piiratud või kahjustatud T-raku vastustega. Samuti on vaja käsitleda kaasasündinud T-rakkude alamhulka ja rohkem fenotüüpseid markereid, kasutades rohkem arenenud immunoloogilisi analüüse, et saada põhjalikke T-raku immunoloogilisi andmeid. Rotaviiruse vaktsinoloogias on oluline hinnata T-rakkude immuunsuse seost serokonversiooni määraga ja kliinilist kaitset rotaviirusnakkuse vastu. Sellised uuringud võiksid olla hea alus T-rakkude kui potentsiaalse kaitse immuunkorrelaadi edasiseks uurimiseks ja anda teavet järgmise põlvkonna vaktsiinide väljatöötamiseks.

Autori kaastööd:

Kontseptualiseerimine, NML ja RC; metoodika, NML, SB, CC, MS ja ONC; kirjutamine – algse mustandi ettevalmistamine, NML; kirjutamine – ülevaatamine ja toimetamine, MRG, SB, CC, MS, ONC ja RC; järelevalve, MRG ja RC; rahastamise omandamine, NML ja RC Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:

Seda tööd toetas NML-ile antud Wellcome Trusti stipendium [211356/Z/18/Z] ja EDCTP2 programm, mida toetas RC-le antud Euroopa Liidu vanemstipendiumi stipendium (grandi number TMA2016SF-1511-ROVAS{{5} }).

Institutsioonilise ülevaatenõukogu avaldus:

Ei kohaldata.

Teadliku nõusoleku avaldus:

Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus:

Andmed sisalduvad artiklis.

Tänuavaldused:

NML tunnustab Sambia nakkushaiguste uurimise keskust (CIDRZ) ja CIDRZ enterohaiguste ja vaktsiinide uurimisüksust süstemaatilise läbivaatamise läbiviimisel osutatud ressursside ja toetuse eest.

Huvide konfliktid:

Autorid ei kinnita huvide konflikti. Rahastajatel ei olnud uuringu kavandamisel mingit rolli; andmete kogumisel, analüüsimisel või tõlgendamisel; käsikirja kirjutamisel või tulemuste avaldamise otsuses.

Viited

1.Kotloff, KL; Nataro, JP; Mustkeevitaja, WC; Nasrin, D.; Farag, TH; Panchalingam, S.; Wu, Y.; Emis, SO; Sur, D.; Breiman, RF; et al. Kõhulahtisuse haiguskoormus ja etioloogia imikutel ja väikelastel arengumaades (Global Enteric Multicenter Study, GEMS): perspektiivne juhtumikontrolli uuring. Lancet 2013, 382, ​​209–222. [CrossRef]

2. Kotloff, KL; Nasrin, D.; Mustkeevitaja, WC; Wu, Y.; Farag, T.; Panchalingham, S.; Emis, SO; Sur, D.; Zaidi, AKM; Faruque, ASG; et al. Madala ja keskmise sissetulekuga riikides elavate imikute ja laste leebemate kõhulahtisuse episoodide esinemissagedus, etioloogia ja ebasoodsad kliinilised tagajärjed: 12-kuu pikkune juhtumikontrolli uuring Global Enteric Multicenter'i jätkuna. Uuring (GEMS). Lancet Glob. Tervis 2019, 7, e568–e584. [CrossRef] [PubMed]

3. Troeger, C.; Blacker, BF; Khalil, IA; Rao, arvuti; Cao, S.; Zimsen, SRM; Albertson, SB; Stanaway, JD; Deshpande, A.; Abebe, Z.; et al. Kõhulahtisuse ülemaailmse, piirkondliku ja riikliku haigestumuse, suremuse ja etioloogiate hinnangud 195 riigis: süstemaatiline analüüs ülemaailmse haiguskoormuse uuringu jaoks 2016. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1211–1228. [CrossRef]

4. Burnett, E.; Jonesteller, CL; Tate, JE; Yen, C.; Parashar, UD Rotaviiruse vaktsineerimise globaalne mõju laste haiglaravile ja kõhulahtisuse suremusele. J. Infect. Dis. 2017, 215, 1666–1672. [CrossRef] [PubMed]

5. Parashar, UD; Johnson, H.; Steele, AD; Tate, JE Rotaviiruse vaktsineerimise mõju tervisele arengumaades: edusammud ja edasiminekud. Clin. Nakata. Dis. 2016, 62, S91–S95. [CrossRef]

6. Burke, RM; Tate, JE; Kirkwood, CD; Steele, AD; Parashar, UD Praegused ja uued rotaviiruse vaktsiinid. Curr. Arvamus. Nakata. Dis. 2019, 32, 435–444. [CrossRef]

7. Ingel, J.; Steele, AD; Franco, MA Rotaviiruse vaktsiinide kaitse korrelatsioonid: võimalikud alternatiivsed katsetulemused, võimalused ja väljakutsed. Humm. Vaktsiin. Immuunsus. 2014, 10, 3659–3671. [CrossRef]

8. Desselberger, U. Rotaviirused. Virus Res. 2014, 190, 75–96. [CrossRef]

9. Velázquez, FR; Matson, DO; Calva, JJ; Guerrero, ML; Morrow, AL; Carter-Campbell, S.; Klaas, RI; Estes, MK; Pickering, LK; Ruiz-Palacios, GM rotaviiruse infektsioon imikutel kui kaitse järgnevate infektsioonide eest. N. Ingl. J. Med. 1996, 335, 1022–1028. [CrossRef]

10. Desselberger, U.; Huppertz, H.-I. Immuunvastused rotaviiruse infektsioonile ja vaktsineerimisele ning sellega seotud kaitse korrelatsioonid. J. Infect. Dis. 2011, 203, 188–195. [CrossRef]

11. Chilengi, R.; Simuyandi, M.; Rand, L.; Mwila, K.; Becker-Dreps, S.; Emperador, DM; Velasquez, DE; Bosomprah, S.; Jiang, B. Emade immuunsuse seos rotaviiruse vaktsiini immunogeensusega Sambia väikelastel. PLoS ONE 2016, 11, e0150100. [CrossRef]

12. Baker, JM; Tate, JE; Leon, J.; Haber, MJ; Pitzer, VE; Lopman, BA Postvaccination Serum Antirotavirus Immunoglobuliin A rotaviiruse gastroenteriidi vastase kaitse korrelatsioonina kõigis seadetes. J. Infect. Dis. 2020, 222, 309–318. [CrossRef]

13. Lee, B.; Carmolli, M.; Dickson, DM; Colgate, ER; Diehl, SA; Uddin, MI; islam, S.; Hossain, M.; Rafique, TA; Bhuiyan, TR; et al. Rotaviiruse-spetsiifilised immunoglobuliini A vastused on nõrgenenud ja need on Bangladeshi imikute kaitse alla optimaalseks korrelatsiooniks. Clin. Nakata. Dis. 2018, 67, 186–192. [CrossRef]

14. McNeal, MM; Rae, MN; Ward, RL Tõendid selle kohta, et rotaviiruse infektsiooni taandumine hiirtel on tingitud nii CD4 kui ka CD8 rakust sõltuvatest aktiivsustest. J. Virol. 1997, 71, 8735–8742. [CrossRef]

15. McNeal, MM; VanCott, JL; Choi, AH; Basu, M.; Flint, JA; Stone, SC; Clements, JD; Ward, RL CD4 T-rakud on ainsad lümfotsüüdid, mis on vajalikud hiirte kaitsmiseks rotaviiruse leviku eest pärast intranasaalset immuniseerimist kimäärse VP6 valgu ja adjuvandiga LT(R192G). J. Virol. 2002, 76, 560–568. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com