Glomerulonefriidi ravi edusammude kokkuvõte 2022. aastal
Feb 07, 2023
2022. aasta on just möödas ja sel aastal on tehtud märkimisväärseid edusamme immunoglobuliin A (IgA) nefropaatia ja luupusnefriidi (LN) ravis. Eriti minimaalse muutuse haiguse (MCD) valdkonnas on avastatud potentsiaalsed uued biomarkerid, millel võib olla tohutu mõju MCD ja isegi teise immuunvahendatud glomerulonefriidi diagnoosimisele, ravile ja prognoosile.
Klõpsake cistanche kasulike omaduste kohta neeruhaiguste korral
2023. aasta veebruaris avaldas ajakiri Nature Review of Nephrology Ameerika teadlaste iga-aastase kokkuvõtte ülaltoodud sisust ja tähelepanu väärivad 5 arengupunkti. See artikkel tõlgendab ülevaadet, mis põhineb asjakohaste uute ravimite turule toomisel Hiinas ja kliiniliste uuringute edenemisel lugejatele.
Edusammud 1: IgA nefropaatiaga patsientidel tuleb glükokortikoidide kasutamist vähendada
Ebastabiilse efektiivsuse ja ohutuse tõttu on glükokortikoidide kasutamine IgA nefropaatiaga patsientidel olnud vastuoluline.
2022. aastal kinnitas uuring TESTING, et võrreldes täisannuse glükokortikoididega peaksid IgA nefropaatiaga patsiendid saama vähendatud annuses glükokortikoide. Uuringusse kaasati kokku 503 patsienti, kellel oli diagnoositud IgA nefropaatia. Keskmine 24-tunnine uriinivalgusisaldus oli 2,46 g/päevas ja keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli 61,5 ml/min/1,73 ㎡.
Väärib märkimist, et 75 protsenti selles uuringus osalenud patsientidest pärines Hiinast. Katsealused jagati juhuslikult metüülprednisolooni rühma ja platseeborühma. Metüülprednisolooni rühma algannus oli 0,6–0,8 mg/kg/päevas, maksimaalne annus oli 48 mg/päevas ja igakuine vähendamine 4 mg/päevas ning antibiootikume kasutati vältida kopsupõletikku. Pärast keskmist 4,2-aastast jälgimist kogesid 28,8 protsendil metüülprednisoloonirühma patsientidest neerude liitjuhtumid (eGFR-i langus 40 protsenti, neerupuudulikkus või surm neeruhaigusest), platseeborühmas aga 43,1 protsenti.
Võrreldes platseeborühmaga vähenes neerufunktsiooni languse risk metüülprednisolooni rühmas 47 protsenti (HR=0.53 [95 protsenti CI0.39-0.72], P<0.001), and the full-dose methylprednisolone treatment regimen could reduce the risk of renal function decline by 42%. % risk of decreased renal function (HR=0.58, 95% CI, 0.41-0.81), and reduced methylprednisolone (0.4mg/kg/d, maximum 32mg/d) treatment can reduce the risk by 73% (HR= 0.27; 95% CI, 0.11-0.65). Interestingly, there were significantly fewer serious adverse events in the reduced-dose methylprednisolone group compared with the full-dose methylprednisolone group (10.9% vs 2.8%).
Uuring TESTING on andnud suure panuse IgA nefropaatia hormoonide standardravisse ja andnud kindlaid tõenduspõhiseid meditsiinilisi tõendeid KDIGO rahvusvaheliste glomerulonefriidi juhiste läbivaatamiseks. See uuring tõestab veel kord, et IgA nefropaatia hormoonravi režiimi muutmisega on võimalik vältida ravimitega seotud kõrvaltoimeid ilma glükokortikoidide efektiivsust vähendamata, mis on abiks patsientide prognoosimisel1.
Edusammud 2: IgA nefropaatia NEFECON-ravi vähendab oluliselt proteinuuriat ja aeglustab eGFR-i langust
Mitmed uuringud on näidanud, et soole limaskesta immuunsus on oluline IgA nefropaatia allikas. Tavaolukorras toodetakse galaktoosipuudulikku IgA1 (GD-IgA1) peamiselt niudesoole terminaalses Peyeri plaastrites ja see võib erituda otse soolestikku ning süsteemsesse vereringesse siseneb vaid väike kogus. IgA nefropaatiaga patsientide puhul satub aga suur hulk GD-IgA1 süsteemsesse vereringesse, mis on IgA nefropaatia oluline põhjus. NEFECON (Targeted Delayed-Release Budesonide Capsules) on ideaalne sihtravi ravim, mis suudab budesoniidi täpselt vabastada terminaalses niudesooles, vähendada GD-IgA1 tootmist ja seejärel ravida IgA nefropaatiat patogeneesi ülesvoolu staadiumis1.
NeflgArdi uuringus hinnati NEFECONi efektiivsust ja ohutust IgA nefropaatiaga patsientidel. Registreeritud patsiendid olid biopsiaga kinnitatud IgA nefropaatiaga patsiendid, kelle eGFR oli suurem või võrdne 35 ml/min/1,73 ㎡, proteinuuria või suurem kui 1 g/päevas või uriini valgu ja kreatiniini suhe (UPCR) suurem või võrdne {{ 7}},8 g/g, said kõik patsiendid reniini angiotensiini inhibiitori (RASi) maksimaalse annuse. 9 kuu pärast vähendas NEFECON 16 mg üks kord päevas manustatud märkimisväärselt patsientide UPCR või proteinuuria taset võrreldes platseeboga.
9 kuu pärast vähenes proteinuuria tase NEFECON-i rühma (n=97) patsientidel 34% võrreldes algtasemega võrreldes 5% platseeborühmaga (n=102), kusjuures UPCR-i erinevus oli 31%. vähenemine kahe rühma vahel (95 protsenti CI, 16 protsenti ~42 protsenti; p=0.0001). Samal ajal vähenes NEFECONi rühma patsientide eGFR langus (eGFR vähenes NEFECONi rühmas 0,17 ml/min/1,73 ㎡ ja platseeborühmas 4,04 ml/min/1,73 ㎡). Eelkõige oli NEFECONi rühma patsientidel väiksem kõrvaltoimete risk ja nakkusoht ei suurenenud1.
Varem oli NEFECONi turustamiseks heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet, saades esimeseks terapeutiliseks ravimiks maailmas, millel on IgA nefropaatia näidustused1. 15. juulil 2022 kanti NEFECON ka Euroopa Liidu nimekirja (link: Nefecon sai taas EMA heakskiidu, IgA nefropaatia Tulevikus võib oodata neeruhaiguste ravi). Sama aasta 26. detsembril teatas Riikliku Meditsiiniameti (NMPA) Ravimihindamiskeskus (CDE) oma ametlikul veebisaidil, et sihtotstarbelised viivitatud vabanemisega budesoniidikapslid lisati prioriteetsete läbivaatamissortide loetellu ja pakutud näidustused olid progresseerumisriskiga ravimid. Primaarse IgA nefropaatiaga täiskasvanud patsiendid 2.
Edusammud 3: ravi anifrolumabiga võib LN-le kasulik olla
Rohkem kui 80 protsendil LN-ga patsientidest on kõrge I tüüpi interferooni geenisignatuur (I tüüpi interferooni kõrge geenisignatuur, IFNGS), mis on aktiivse LN-i puhul ilmsem. Anifrolumaab on täielikult inimese monoklonaalne antikeha, mis seondub I tüüpi interferooni retseptori 1. alaühikuga ja blokeerib kõigi I tüüpi interferoonide, sealhulgas IFN-, IFN- ja IFN-ω, aktiivsust. Teoreetiliselt võib anifrolumab tõhusalt ravida aktiivset LN1.
TULIP-LN oli 2-aastane, 2. faasi randomiseeritud platseebokontrolliga uuring. Uuringusse kaasamise kriteeriumid olid 18-70 aastat vanad, neerubiopsiaga kinnitati II või IV klassi LN, UPCR > 1 mg/mg, eGFR suurem või võrdne 35 ml/min/1,73 ㎡, kooskõlas 11 klassifitseerimiskriteeriumiga American College of Rheumatology 1997. aastal Vähemalt 4.
Uuringusse kaasatud patsiendid jaotati juhuslikult rühmadesse vastavalt suhtele 1:1:1: 1) Anifrolumabi põhirežiimi rühm (300 mg); 2) Anifrolumabi intensiivse raviskeemi rühm (900mg esimese 3 annuse kohta, millele järgneb ravi 300mg/annus); 3) platseebo Kõiki patsiente raviti glükokortikoidide ja mükofenolaatmofetiiliga (MMF). Uuringu esmane tulemusnäitaja oli 24-tunni uriini valgu ja kreatiniini suhte (UPCR) muutus 52. nädalal.
52. nädalal ei olnud anifrolumabi kombineeritud rühma (põhirežiim pluss intensiivravi) patsientide 24-tunnises UPCR-is olulist erinevust platseeborühmaga võrreldes (69 protsenti vs. 70 protsenti; P=0 0,905), aga anifrolumabi saanud rühmas saavutas intensiivse raviskeemi saanud patsientide hulgas rohkem patsiente (45,5% vs 31,1%) täieliku neerude remissiooni (definitsioon: 24h UPCR Vähem või võrdne 0,7 mg/mg, eGFR suurem kui või võrdne 60 ml/min/1,73 ㎡ või languse kiirus võrreldes algtasemega<20%; in addition, Anifrolumab was not discontinued or other restricted drugs were used).
Võrreldes platseeborühmaga saavutas anifrolumabi põhirežiimi rühmas vähem patsiente neerude kaudu täieliku remissiooni (16,3% vs 31,1%). Farmakoloogiline analüüs näitas, et põhjus, miks intensiivne ravirežiim oli põhiravirežiimist parem, oli seotud annusega ja võib-olla oli anifrolumabi optimaalne efektiivne annus kooskõlas intensiivravi režiimiga. Kõrvaltoimete osas oli vöötohatise risk suurem anifrolumabi rühmas võrreldes platseeborühmaga, samas kui muud kõrvalnähud ei erinenud oluliselt1.
Kuigi anifrolumabi mõju LN-le tuleb täiendavalt uurida, pakub see uuring suureks abiks anifrolumabi annuse valimisel ja tulevaste uuringute kavandamisel1. Lisaks teatati aastal 21, et CDE on saanud kaudse loa anifrolumabi kliinilises uuringus, mis on mõeldud väljatöötamiseks mõõduka kuni raske aktiivse süsteemse erütematoosluupuse jaoks3.
Edusammud 4: Parim aeg säilitusimmunoteraapia lõpetamiseks mõne LN-ga patsiendi puhul võib olla 2 aastat
LN on korduv haigus. Pikaajalises kliinilises praktikas, isegi kui LN-ga patsiendid saavutavad neerude täieliku remissiooni ja nende sümptomid järk-järgult kaovad, saavad nad ikkagi mitu aastat glükokortikoidravi, st säilitusravi (IST). IST lõpetamise optimaalne ajastus on aga endiselt vastuoluline.
WIN-Lupuse uuring on mitmekeskuseline kliiniline uuring, mille eesmärk on hinnata optimaalset aega IST peatamiseks hüperplastilise LN-ga patsientidel. Kaasamise kriteeriumid hõlmavad ① vanust 18 aastat või rohkem; ② kes on saanud immunosupressiivset säilitusravi 2–3 aastat; ③ kasutades hüdroksüklorokviinsulfaati; ④ stabiilne remissiooniaeg 12 kuud või rohkem.
Uuringusse kaasati kokku 96 LN-ga patsienti, kes jaotati juhuslikult ravimite ärajätmise gruppi (jätkavad immunosupressiivset ravi enam kui 3 kuud) ja pideva immunoteraapia rühma (jätkavad immunosupressiivset ravi enam kui 2 aastat). rühma vastavalt 1:1. Proliferatiivse LN-i kordumise määr oli immunoteraapia jätkamise rühmas 10,4 protsenti ja ravi katkestamise rühmas 25 protsenti (erinevus 14,8 protsenti, 95 protsenti CI [-1,9; 31,5]), kordumise määr ei ulatunud mittevastavasse rühma. alaväärsus ja kordumise aeg kahes rühmas ei olnud vahet. SLE sümptomite osas ei ilmnenud kahe patsientide rühma vahel olulist erinevust (P=0,034), st ravimi ärajätmise rühmas ei saavutatud mitte-alaväärtuslikku lõpp-punkti.
Lisaks olid immunoteraapia rühmas ja võõrutusrühmas märkimisväärselt suuremad surmajuhtumid (immunosupressiivse ravi jätkamine: n=0; ärajäturühm: n=0), tõsiste neerudega seotud kõrvaltoimete (n=14; n=17), infektsioon (n=19; n=14) olulist erinevust ei olnud; glükokortikoidi annuse ja kreatiniini taseme osas ei olnud kahe rühma vahel olulist erinevust. Tuleb märkida, et tõsiseid SLE ägenemisi (neeru-/ekstrarenaalne) esines immunosupressiivsete ravimite rühmas harvemini kui jätkatud immunoteraapia rühmas (5/40 vs 14/44; P=0,035).
Kuid selles uuringus osalejate väike arv ja lühike jälgimisaeg raskendavad asjakohaste järelduste tegemist IST optimaalse ärajätmise aja kohta. Uurijad tõid välja, et 24-kuulise võõrutusravi rühmas ei esinenud paljudel patsientidel LN-i ägenemist ja võib-olla peaks järgmiseks uuringu sammuks olema madala retsidiivi riskiga LN-ga patsientide tuvastamine ning individuaalse ja ohutu ravimi ärajätmise rakendamine. plaan1.
Edusammud 5: ANeA võib olla revolutsiooniline avastus MCD diagnoosimisel ja ravil
MCD patoloogiline alus on glomerulaarfiltratsiooni barjääri hävimine ja perforeeritud membraani struktuuri kadu. Mõned teadlased on leidnud, et näriliste MCD mudelites on anti-nefriini autoantikehad (ANeA) positiivsed ja B-rakkudele suunatud ravi parem efektiivsus võib olla seotud ANeA-ga.
Uuringus, milles osales 62 last ja täiskasvanut, kellel oli biopsiaga kinnitatud MCD, osutus ANeA positiivseks 29 protsendil. Positiivse anti-fosfolipaasi A2 retseptori (PLA2R) antikehaga kontrollrühmas oli ANeA suhtes positiivne ainult 2 protsenti patsientidest. Lisaks oli tsirkuleeriva ANeA olemasolu positiivses korrelatsioonis punkt-IgG värvimisega reniini kolokalisatsiooniga podotsüütides.
Steroidist sõltuva MCD-ga lastel, kes on progresseerunud lõppstaadiumis neeruhaiguseks, püsib pärast neerusiirdamist massiivne proteinuuria ja seda seostatakse siirdamiseelse kõrge ANeA tasemega. Veelgi huvitavam on see, et ANeA tasemed vähenevad või kaovad järk-järgult, kui MCD sümptomid taanduvad.
Sellel avastusel on tohutu mõju MCD diagnoosimisele ja ravile. Sarnaselt PLA2R-vastaste antikehade avastamisele membraanse nefropaatiaga patsientidel 2009. aastal, võib see äsja avastatud antikeha olla mõne MCD-ga patsiendi jaoks spetsiifiline antikeha, mis võib klassifitseerida MCD-ga patsiente. MCD-ravi korral võib ANeA kajastada ravi efektiivsust. Loomulikult vajavad need ideed tulevikus täiendavaid uuringuid, enne kui neid saab kliinilises praktikas kasutada. Lühidalt öeldes võib ANeA olla MCD jaoks ainulaadne biomarker ja selle kasulikkust tuleb täiendavalt uurida1.
Viimase aasta jooksul jäid glomerulonefriidi valdkonna uurimistöö keskmeks IgA nefropaatia ja LN-i immunomoduleerivad ravimeetodid. IgA nefropaatiaga seotud ravimite jaoks on NEFECON heaks kiidetud paljudes riikides; kuigi LN-uuring ei vastanud oma esmasele tulemusnäitajale, annavad asjakohased leiud ülevaate tulevaste uuringute kavandamisest ja ravistrateegiatest. Lõpuks muudab ANeA antikeha avastamine inimeste arusaamu MCD patogeneesist, parandades seeläbi MCD diagnoosimist ja ravi ning toob kasu patsientidele.
lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com
