Uuring kroonilise neerukahjustuse ennustavate markerite kohta pärast COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3, Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2, Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1, Hartmut Dietrich1, Janina Trauth1, Shadi Kassoal6, Harrosehneth,7 Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* ja Claudio Ronco2,13,*

1 Sisehaiguste osakond II, Justus-Liebig-University Giessen, Giesseni ülikooli haigla ja Marburg, Giessen, Saksamaa,

2 Nefroloogia, dialüüsi ja siirdamise osakond, Vicenza rahvusvaheline neeruuuringute instituut, San Bortolo haigla, Vicenza, Itaalia, 3 terviseteaduse osakond, anestesioloogia ja intensiivravi osakond, Firenze ülikool, Firenze, Itaalia, 4 kopsutervise instituut, Justus-Liebig-ülikooli Saksa ülikool, Giessen, Giesseni uurimiskeskus G5. Giesseni ja Marburgi kopsukeskusest, Giessen, Saksamaa, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Saksamaa, 7 Laboratoorse meditsiini ja patobiokeemia instituut, molekulaardiagnostika, Justus-Liebig-ülikooli Giessen, Giessen, Saksamaa, 8 Sechenov, esimene Moskva Riiklik Meditsiiniülikool ja Paatennessi Meditsiiniülikool 9, Moskva, Venemaa Teraapia, Giesseni ja Marburgi ülikoolihaigla, Justus-Liebig-ülikool, Giessen, Giessen, Saksamaa, 10 kopsude arendamise ja ümberkujundamise osakond, Max Plancki südame- ja kopsuuuringute instituut, Bad Nauheim, Saksamaa, 11 nefroloogia ja hüpertensiooni osakond, sisehaiguste osakond, IV, T, Saarmburgi ülikool/Saar 2 Kardiorenaalmeditsiin, Saarlandi ülikool, Homburg/Saar, Saksamaa ja 13. meditsiiniosakond, Padova ülikool, Padova, Itaalia

*Need autorid on viimased ühised autorid.

SISSEJUHATUS

Neerumarkerite seos neerude taastumisega pärast ägedat neerukahjustust (AKI) ja kroonilise neeruhaiguse (CKD) progresseerumisega pärast 2019. aasta koronaviirushaigust (COVID-19) on uurimata. Tubulaarsed epiteelirakud on rakud, mida COVID-19-ga seotud AKI kõige enam mõjutab, kooskõlas teiste AKI vormidega kriitilise haiguse korral [1, 2]. Vigastatud tuubulite kohanemisvõimeline paranemine pärast AKI-d võib vallandada püsiva profibrootilise signaaliülekande ja põletiku hilinenud lahenemise mitmel teel, mis põhjustab neeru tubulointerstitsiaalset fibroosi ja seeläbi progresseeruvat kroonilist neeruhaigust [3].

Cistanche efektiivsust toniseeriv neer

(Kaasaegsed farmakoloogilised uuringud, Cistanche deserticola, tuntud kui kõrbe ženšenn, on tsistanche-ohutu. Võib ergutada hüpofüüsi-neerupealise koore hormooni, parandada immuunfunktsiooni ja suurendada mononukleaarsete makrofaagide fagotsüütilist võimet. Selle funktsioon on toniseerida neere ja toetada külmetushaigusi, yangi, hüpofüüsi ja canea't. deserticolal võib olla ka endokriinse funktsiooni reguleerimise ja neerufunktsiooni kaitsmise funktsioon.

Kuseteede dickkopf-3 (uDKK3) on hiljuti kirjeldatud uudne kroonilise neeruhaiguse progresseerumise marker kroonilise neeruhaiguse erinevatel põhjustel [4, 5]. DKK3 on stressist põhjustatud neerutuubuli epiteelist tuletatud sekreteeritud glükoproteiin, mis indutseerib tubulointerstitsiaalset fibroosi, toimides kanoonilisele Wnt-kateniini signaaliülekanderajale [5]. Uriini valk: kreatiniini suhe, albumiini: kreatiniini suhe (ACR) ja a1-mikroglobuliini: kreatiniini suhe (a1MGCR) on tavaliselt hinnatud glomerulaarse düsfunktsiooni/kahjustuse ja tuubulirakkude düsfunktsiooni markeriteks kroonilise neeruhaiguse korral [6]; kõrgemaid tasemeid on seostatud ka COVID-19 ebasoodsate tagajärgedega [2]. Sellest lähtuvalt hindasime neerumarkerite rolli hospitaliseeritud COVID-19 patsientide järgneva hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) languse jälgimisel.

LÜHIMEETODID

See on teine ​​​​aruanne käimasolevast prospektiivsest, vaatluslikust riiklikust ühe keskuse uuringust, milles uuritakse neerumarkerite ajalist progresseerumist haiglaravil COVID-19 patsientidel. Käesolevasse uuringusse kaasati patsiendid, kui nad nõustusid pikaajalise jälgimise jaoks haldusandmete seostamisega. Protokolli kiitis heaks kohalik eetikakomitee (AZ 58/20) ja see vastas Helsingi deklaratsioonile. Osalejad või nende seaduslikult volitatud esindajad andsid kirjaliku teadliku nõusoleku. Uuring registreeriti saidil ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

eGFR-i langus (kasutades kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia koostöövõrrandit) 6 kuud pärast vastuvõtmist määratleti eGFR-i langusena<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Uriini punktproove koguti iga päev haiglasse sisenemisel [uDKK3 ja uriini interleukiin (IL)-6 koguti kolm korda nädalas] kuni väljakirjutamise päevani ning ambulatoorsel jälgimisel 3 ja 6 kuud pärast vastuvõtmist. Üksikasjalikud meetodid (sealhulgas piirväärtuste põhjendus) on kirjeldatud lisaandmetes.

Cistanche ekstrakti pulber-tonnneerud

Cistanche neeruhaiguste toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

PEAMISED TULEMUSED

66 patsiendist kuni 9. novembrini 2020 olid neeruparameetrid kuni 6 kuud pärast vastuvõtmist (valimi suuruse numbrid põhiliste ajapunktide jaoks, mis on esitatud täiendavates andmetes, tabelis S1) 55 patsiendi jaoks (83, 3%; ülejäänud 11 patsienti surid haiglas). Patsiendid, kelle eGFR-i langus oli 5 ml/min/1,73 m2, olid suurema tõenäosusega vanemad ja neil oli vastuvõtmisel hüpertensioon, diabeet, krooniline neeruhaigus, koronaararterite haigus ja haiguse raskusastme kõrgem hind (täiendavad andmed, tabel S2). Patsiendid, kelle eGFR langus oli 5 ml/min/1,73 m2, sattusid tõenäolisemalt intensiivravi osakonda, neil tekkis AKI (63,2% versus 5,6%), nad vajavad haiglas viibimise ajal invasiivset mehaanilist ventilatsiooni, said piperatsilliini/tasobaktaami või vankomütsiini ja neil on pikem haiglaravi (T lisaandmed, 3).

Neeruparameetrite ajaline profiil kahe rühma vahel oli märkimisväärselt erinev (tabel 1). Patsientidel, kelle eGFR-i langus oli suurem või madalam, olid algtasemega võrreldes kõrgemad vastuvõtu SCr väärtused, mis oli tõenäoliselt tingitud suuremast osakaalust patsientidest, kellel esines AKI vastuvõtmisel (36,8% versus 2,8%). 31. päeval pärast vastuvõtmist oli mõlemal rühmal SCr vähenenud võrreldes algtasemega, mis peegeldab tõenäoliselt kriitilise haigusega seotud lihasmassi vähenemist, põhjustades eGFR-i ülehindamist. Tsüstatiini C peetakse GFR-i hindamise täpsemaks markeriks, kuid SCr-ga võrreldes täheldatud suhteliselt kõrget taset võis vähemalt osaliselt mõjutada suurtes annustes kortikosteroidravi 7. ja 31. päeval pärast vastuvõtmist (tabel 1). Tuleb märkida, et 40 patsienti (72,7%) värvati enne Maailma Terviseorganisatsiooni COVID-i ravis kasutatavate kortikosteroidide juhendi- 19 avaldamist, mis kajastub üldises retseptis. Märkimisväärne on see, et kuigi suurema eGFR-i langusega patsientidel olid suuremad kahjustused ja kõrgemad funktsionaalsed markerite tasemed, ilmnes madalama eGFR-i langusega patsientidel kiire normaliseerumine pärast 7. päeva pärast vastuvõtmist. Veelgi enam, eelmisel rühmal oli uDKK3 ja uriini IL-6 tasemete selge kahefaasiline muster, mis oli suurem 31. päeval (joonis 1).

6 kuud pärast vastuvõtmist püsisid kõrgema eGFR-i languse rühmas ainult keskmine a1MGCR ja uDKK3. Veelgi enam, kuigi keskmine uDKK3 madalamas eGFR-i languse rühmas oli madalamas avastamispiiris, jäi see kõrgema eGFR-i languse rühmas kõrgemaks ja oli võrreldav teiste progresseeruva kroonilise neeruhaigusega populatsioonide omaga [4]. Neerude ja põletikuliste parameetrite splaindiagrammid vaatlusperioodi jooksul on näidatud lisaandmetes, joonis S1.

Supermani ürtide cistanche-tonifyineerud

ARUTELU

COVID-19 ellujäänute seas seostati neerufunktsiooni lühiajalist progresseerumist püsiva suurema kahjustuse ja kõrgemate funktsionaalsete markerite tasemetega, mille algfaasis (kuni 7 päeva pärast vastuvõtmist) oli valdavalt tubulaarne muster. Kuid uDKK3 ja kuseteede IL-6 kahefaasilised mustrid suurema eGFR-i langusega patsientidel viitavad sellele, et lahendamata AKI-l tekivad kattuvad "teise löögi" vigastused, mis võivad potentsiaalselt kaasa aidata püsivale ja/või progresseeruvale tubulaarsele stressile ja neerupõletikule, mille tulemuseks on kohanematus paranemine ja AKI-CKD üleminek. Püsiv uDKK3 tõus 6 kuu pärast võib viidata ägeda torukujulise kahjustuse kroonilisele muutumisele; Tavaliselt kasutatavad uriinimarkerid (nt a1MGCR, ACR) võivad COVID-19 järgse progresseeruva kroonilise neeruhaigusega patsientide eristamiseks vähem sobida.

Cistanche tubulosa-tonifyi eelisedneerudes

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50% patsientidest vabastati varem ja ei saanud sel päeval ambulatoorseks vastuvõtuks (nt taastusravi tõttu). Täheldatud uDKK3 ja uriini IL-6 kahefaasilised mustrid näitavad kooskõlas varasema kirjandusega [3], et teine ​​​​kahjustuse laine, mis kattub lahendamata AKI-ga, võib olla AKI-CKD ülemineku patofüsioloogiline vahend. Kahefaasilise mustri etioloogia ei ole teada, kuid see hõlmab süsteemsest põletikust kaugemaid tegureid, kuna kõrge tundlikkusega C-reaktiivne valk sellist mustrit ei näidanud. Wnt-kateniini signaaliülekande aktiveerimine soodustab CKD progresseerumist pärast eksperimentaalset AKI-d reniin-angiotensiin-aldosterooni aktiveerimise, stressist põhjustatud tsütokiini (nt IL-6 ja IL-8) ekspressiooni kaudu tubulaarsetes epiteelirakkudes, kontrollimatu fibroblastide aktivatsiooni ja rakuvälise maatriksi ladestumise kaudu [7].

Kõrbe ženšenn-tonifyineerud

Kuigi Wnt-kateniini signaaliülekande püsivat aktiveerimist peetakse kahjulikuks ja see soodustab tubulointerstitsiaalset fibroosi, arvatakse, et mööduv aktiveerimine on kasulik, kuna see leevendab esialgset vigastust ja kiirendab järgnevat taastumist pärast AKI-d [9, 10]. Seega võivad püsivalt kõrgenenud uDKK3 tasemed viidata jätkuvale tubulaarsele "stressile", mis viib progresseeruva neerufibroosini, sõltumata CKD tüübist. Eelkõige ei ole teada, mil määral võib COVID-19-vahendatud reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi tasakaalustamatus selle aktiveerumisele kaasa aidata. Vaja on suuremaid uuringuid pikkade jälgimisperioodidega, et selgitada uDKK3 rolli COVID-19 järgse AKI-CKD ülemineku jälgimisel.

PROOVIREGISTREERIMINE

Kliinilise uuringu registreerimise teave: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

TÄIENDAVAD ANDMED

Täiendavad andmed on saadaval veebisaidil NDT Online.

TUNNUSTUS

Autorid tänavad meditsiini- ja kirurgia intensiivravi osakondade ning ambulatoorsete osakondade õendustöötajaid nende raske töö ja pühendumuse eest patsientide heaolule. Ilma nende toetuseta poleks see töö olnud võimalik.

JOONIS 1: (A) Albumiini:kreatiniini suhe, (B) a1MGCR, (C) DKK3:kreatiniini suhe ja (D) IL-6 eritumise tase uriiniga, mis on kihistunud eGFR-i järgi, väheneb 6 kuud pärast haiglasse võtmist. Joonis illustreerib biomarkerite taset COVID-19-ga patsientidel 0. päeval (haiglasse võtmise päev), 7., 31. ja 180. päeval pärast vastuvõtmist, kihistades eGFR languse järgi (sinine joon<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

VIITED

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. SARS-CoV-2 põhjustab neeru proksimaalse tuubuli spetsiifilist düsfunktsiooni. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL jt. COVID-19-ga seotud äge neerukahjustus: Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 25. töörühma konsensusaruanne. Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Edenemine pärast AKI-d: valesti kohanevate parandusprotsesside mõistmine, et ennustada ja tuvastada ravi. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) uriinis tuvastab patsiendid, kellel on lühiajaline eGFR-i kadumise oht. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintalle C, Biondi-Zoccai G et al. Kuseteede Dickkopf-3 ja kontrastainega seotud neerukahjustus. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Neeruhaigus: ülemaailmsete tulemuste parandamine kroonilise neeruhaiguse töörühm. KDIGO 2012. aasta kliinilise praktika juhend kroonilise neeruhaiguse hindamiseks ja raviks. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D jt. Tubulaarne Dickkopf-3 soodustab neeruatroofia ja -fibroosi teket. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. Fibroblastispetsiifiline beeta-kateniini signaalimine määrab AKI tulemuse. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S jt. Makrofaag Wnt7b on neerude parandamiseks ja regenereerimiseks kriitilise tähtsusega. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L jt. Endogeense beeta-kateniini tuubulispetsiifiline ablatsioon süvendab hiirte ägedat neerukahjustust. Kidney Int 2012; 82: 537–547