Struktuursel sarnasusel põhinev prognoosimine traditsioonilise hiina meditsiini ravimvormide potentsiaalsete toimeainete ja vananemisvastaste preparaatide toimemehhanismi kohta

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang et al

Abstraktne

Eesmärk:Potentsiaali ennustamiseksaktiivnekoostisained(PAI-d) ja nende toimemehhanismtraditsioonilinehiina keelravimvananemise edasilükkamiseks kasutatavad preparaadid.

Meetodid: kasutasime kvantkeemia arvutusi ja masinõpet, et ennustadaaktiivnekoostisainedmõnedest Hiina taimsetest ravimitest, mida kasutatakse vananemise edasilükkamiseks. Seejärel kasutati nende PAI-de avastamiseks võrkfarmakoloogiathilinenudvananemine.

Tulemused:Kaksteist PAI-d koosanti-vananemineavastati mõjud: androsteroon, MHP, kortisoon, propüülmetüültrisulfiid, retinool, võrkkesta, kortisool, 11-cis-retinool (2R, 3R)-3-hüdroksüproliin, 4,5-alfa-dihüdrokortisoon (2S){{ 9}}ammoonium-6-ureidoheksanoaat ja 17-alfa, 21-dihüdroksü-5beeta-pregnaan-3,11,20-trioon. Rikastamisanalüüsid näitasid, et oletatav ühendi sihtmärk ja vananemise sihtmärk olid märkimisväärselt seotud: immuunsüsteemi reguleerimisega; insuliini retseptori signaalirada; mitootilise rakutsükli reguleerimine; reaktsioon toitainete tasemele; reaktsioon oksüdatiivsele stressile; tsütokroom c vabanemine mitokondritest; õppimine või mälu; põletikuline reaktsioon.

Järeldused:PAI-de ennustamiseks pakuti välja uudne meetodanti-vananeminetaimseid ravimeid, kaasates kvantkeemia arvutused ja masinõppe. Seejärel kasutati võrkfarmakoloogia lähenemisviisi, et paljastada, kuidas need PAI-d aeglustavad vananemist. Meie PAI-de uuringust saadud teave võib aidata tuvastadaanti-vananemineravimid.

MÄRKSÕNAD: Kvantkeemia arvutused; Masinõpe; Aktiivsed koostisosad; Mehhanism; Vananemine

Cistanche'il onanti-vananeminefunktsiooni

Sissejuhatus

Vananemine viitab elundite funktsiooni järkjärgulisele vähenemisele. Vananemisele on iseloomulik füsioloogilise terviklikkuse progresseeruv kadu, mis põhjustab suremusriski suurenemist. Vananemisest tingitud olukorra halvenemine on vähktõve, suhkurtõve ja muude vananemisega seotud inimeste haiguste tekke peamine riskitegur1 ning on suur koormus ühiskonnale, perekondadele ja üksikisikutele.2 Seetõttu avastati uudne.aktiivnekoostisainedvananemise edasilükkamiseks ja vananemisega seotud haiguste ennetamiseks on oluline rahuldamata vajadus.

Looduslikud tooted pakuvad suurepäraseid väljavaateid avastamiseksanti-vananemineravimid. On teatatud, et paljud ühendid ja looduslikest saadustest pärinevad ekstraktid aeglustavad vananemist ja pikendavad eluiga,3 näiteks Fructus lycii (Lycium barbarum L.) polüpeptiidid4 ja ženšenni (Solanum muricatum) viljadest pärinevad polüsahhariidid.5 Võrreldes lääne meditsiiniga,traditsioonilinehiina keelravim(TCM) põhineb mitut sihtmärki hõlmavatel mehhanismidel ja seda seostatakse vähemate vananemise edasilükkamisega seotud kahjulike mõjudega.6 Uuringud on näidanud, et TCM-i preparaadid avaldavad oma mõju vananemisele, tugevdades ka antioksüdantset toimet, immuunfunktsiooni ja neuroendokriinset regulatsiooni. kui pärssides DNA kahjustust rakkudes.7e9 Siiski, kasanti-vananemineTCM-i preparaatide mõju on täpne mehhanism või osa sünergilisest toimest ei ole teada. TCM-i kliinilised tagajärjedanti-vananemineei ole teada jaaktiivnekoostisainedTCM-i preparaate tuleb iseloomustada.6

Identifitseerimineaktiivnekoostisainedravimite kasutamine hõlmab tavaliselt loommudelite (nt Drosophila melanogaster ja Caenorhabditis elegans) kasutamist, rakkude elujõulisuse testimist,10 masinõpet ja molekulaarset dokkimist.11,12 Sellised katsemeetodid on aga aeganõudvad ja kallid. Lisaks mõjutavad masinõpet liigne sobitamine ja negatiivsed proovid. Molekulaarne dokkimine ei suuda alati tagada valgukristallide täpset kolmemõõtmelist (3D) struktuuri.13

Võrgufarmakoloogiat saab kasutada sihtmärkide identifitseerimiseks ja aktiivsuse süstemaatiliseks ennustamiseks.14 See strateegia säästab aega ja aitab ületada valgukristallide täpsete 3D-struktuuride puudumise ja negatiivsete proovide probleeme.13

Vähesed uuringud on keskendunud TCM-i koostiste komponentide ja nende keemiliste struktuuride vahelistele suhetele.6 Kvantkeemia on kvantmehaanika üks edukamaid rakendusi ja seda saab kasutada materjalide mõistmiseks aatomitest molekulaarmastaapideni.15 Seega kvantkeemia. TCM-i koostiste uurimiseks saab integreerida arvutusi, masinõpet ja võrgufarmakoloogiat.

Selles töös komponendid ja metaboliidid mitmeanti-vananemineTCM-i preparaadid kogutiTraditsioonilinehiina keelRavimSystems Pharmacology Database (TCMSPD) ja Kyoto geenide ja genoomide entsüklopeedia (KEGG). Samuti mõnedanti-vananeminenarkootikumid koguti Narkopangast. TCM-i koostiste ja vananemisvastaste ravimite komponentide ja metaboliitide mõned molekulaarsed omadused arvutati kvantkeemia abil. Seejärel kasutati neid molekulaarseid omadusi sisenditena klastrimudeli väljatöötamiseks vastavalt Wardi meetodile. Potentsiaalsetena valiti vananemisvastaste ravimitega ühte kategooriasse koondatud komponendid ja metaboliididaktiivnekoostisained(PAI-d). Lõpuks kasutati nende PAI-de toimemehhanismi selgitamiseks kõikehõlmavat võrkfarmakoloogia meetoditanti-vananemine. Käesoleva uuringu eesmärk oli kasutada uudset meetodit TCM-i preparaatide PAI-de ja nende vananemisvastase toimemehhanismi ennustamiseks.

Cistancheonanti-vananeminefunktsiooni

materjalid ja meetodid

Andmete ettevalmistamine

Iga TCM-i koostise liitühendid ja metaboliidid

Vaatasime potentsiaali läbianti-vananemineKuue Yangi toniseeriva taimse ravimi koostisosad: eucommiae cortex (Eucommia ulmoides Oliv), 16 astragali complanate sperma (Astragalus panasztev R.Br.), 17 inimese platsentat (Hominis placenta), 18 herba (Cistanche deserticoLa YC Ma/Cistanche tubulosa) Schenk) Wight),19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 ja cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

Ülalmainitud taimsete ravimite komponentide komponendid ja 2D-struktuurid pärinesid Hiina taimsete ravimite jaoks loodud ainulaadsest süsteemfarmakoloogiaplatvormist TCMSPD22. TheTraditsioonilinehiina keelRavimAndmebaas (TCMD) 23 on põhiteabe andmebaas, mida kasutatakse TCM-i riigihalduses.

Lõpuks kogusime 119 komponenti eucommiae ajukoores, 41 komponenti astragali complanati spermas, 10 komponenti inimese platsentas, 75 komponenti cistanches herbas, 10 komponenti cerci cornu pantotrichumis ja 3 komponenti cynomorii herbas (täiendav fail 1).

Nende kuue taimse ravimi metaboliidid ja 2D struktuurid saadi KEGG-st (www.kegg.jp).24 Nende taimsete ravimite metaboliidid saime veebisaidilt www.kegg.jp/kegg/reaction/. Kokku koguti 29 metaboliiti eucommiae ajukoores, 11 metaboliiti astragali complanate spermas, 13 metaboliiti inimese platsentas, 51 metaboliiti cistanches herbas ja 22 metaboliiti cerci cornu pantotrichumis (täiendav fail 2).

Vananemisvastaste ravimite keemilised struktuurid ja sihtmärgid

Viiskümmend ravimit teatasid, et neil onanti-vananemine25e32 Nende ravimite 2D struktuurid eksporditi Drug Bank andmebaasist v3.033 (www.drugbank.ca) (täiendav fail 3).

Igaühe liitsihtmärgidanti-vananemineravim (nende ravimite keemiline struktuur oli sarnane PAI-dele) koguti ravimipanga andmebaasist. Kõigist sihtmärkidest jäeti alles ainult need, mis olid inimkehas. Seega koguti 69 sihtmärki (täiendav fail 4).

Vananemisega seotud geenid

Human Aging Genomic Resources on tasuta andmebaas, mis annab teavet vananemise bioloogia ja geneetika kohta.34 Selles töös koguti HAGR-ist (täiendav fail 5) 293 vananemisega seotud geeni.

Proteineprotein interaktsioonid (PPI-d)

PPI andmed imporditi hiPathDB andmebaasist (http://hiPathDB.kobic.re.kr).35 See andmebaas annab teavet bioloogiliste reaktsioonide ja signaaliradade kohta, et ehitada molekulaarseid interaktsioonivõrke.anti-vananemineTCM-i koostised.

Cistanche'il onanti-vananeminefunktsiooni

PPAI ennustus

Molekulaarsed deskriptorid

Molekulide arvutuslik kirjeldamine on vajalik in silico ennustamiseks, mida sageli kasutatakse molekulide struktuuriomaduste kvantitatiivseks kirjeldamiseks.36 Käesolevas uuringus arvutati 209 molekulaarset deskriptorit37e39: 1 molekulaarpolarisatsiooni omadus; 42 topoloogilised omadused; 11 geomeetrilist omadust; 147 fragmenti rühmade efektiivsuse omadused; 8 mikroelementide omadust (täiendav fail 6).

Molekulaarse polariseeritavuse, topoloogiliste omaduste ja geomeetriliste omaduste arvutamine viidi läbi kasutades ChemAxoni (//www.chemaxon.com/). Muud omadused arvutati Power MV v0.61 (www. niss.org/PowerMV) abil.

Klasteranalüüsid

Hierarhiliste klastrite analüüside jaoks kasutasime Wardi meetodit. See lähenemisviis kasutab dispersioonanalüüse. Igas etapis ühendatavate klastrite paari valimise kriteerium põhineb sihtfunktsiooni optimaalsel väärtusel. Wardi meetodiga saab maksimaalselt vähendada ruudusvea summat.40

PAI sihtmärkide ennustamine

Ravimitega sarnaste TCM-i preparaatide skriinimiseks kasutati molekulaardeskriptoreid ja klastrianalüüse. Komponendid ja metaboliidid on koondatud ühte kategooriasseanti-vananemineravimid valiti PAI-deks. Samuti peeti taimsete ravimite PAI-de sihtmärkideks vananemisvastaste ravimite terapeutilisi sihtmärke.

Võrgufarmakoloogia meetod PAI-de vananemisvastase toimemehhanismi väljaselgitamiseks

TCM-i grammatikasüsteemid illustreerivad taimsete ravimite molekulaarset toimemehhanismi ja seda saab näidata GZ-ga (V, F, P, S ).41 Käesolevas uuringus käsitletakse aktiivsete komponentide toimemehhanismianti-vananeminetaimseid ravimeid selgitati TCM-i grammatikasüsteemidega.

V sisaldas erinevat tüüpi sõlme (PAI-d, sihtmärgid, haigused ja nendega seotud geenid, ühendid). F hõlmas erinevat tüüpi sõlmede suhteid (nt interaktsioon, aktiveerimine). P oli järeldusreegel TCM-i ürtide ja vananemisega seotud valkude PAI-de sihtmärkide vahel. Kõik võrgud loodi kasutades Cytoscape v3.2.142, mida on kasutatud TCM-i preparaatide toimemehhanismi illustreerimiseks.

Tulemused

Klasteranalüüsid

Klasteranalüüside tulemused on näidatud joonisel 1. Arvesse võeti kaheksa rühma. Rühm 1 sisaldas koliini ja propüülmetüültrisulfiidi. 2. rühma kuulusid metformiin ja (2S)-2-ammoniaak-6-ureidoheksanoaat. Rühm 3 sisaldas b-karoteeni, retinooli, võrkkesta ja 11-cis-retinooli. Rühm 4 hõlmas lipoehapet ja (2R, 3R)-3- hüdroksüproliini. 5. rühm sisaldas levodopat ja MHP-d. 6. rühma kuulusid DHEA (dehüdroepiandrosteroon) ja androsteroon. 7. rühm sisaldas prednisoonkortisooni, 17alfat, 21-dihüdroksü-5beetapregnaani-3, 11, 20-triooni ja 4,5-alfa-dihüdrokortisooni. Rühm 8 koosnes hüdrokortisoonist, prednisoloonist ja kortisoolist (tabel 1).

Seega, tuginedes keemiliste struktuuride sarnasustele vahelanti-vananemineravimite ning taimsete ravimite komponendid ja metaboliidid, avastasime 12 PAI-d (retinool, võrkkesta, kortisool, MHP, androsteroon, kortisoon, propüülmetüültrisulfiid (2S)-2-ammoniaak-6-ureidoheksanoaat (2R,3R) -3-hüdroksüproliin, 4,5-alfa-dihüdrokortisoon, 11-cis-retinool ja 17-alfa,21-dihüdroksü-5beeta-pregnaan-3,11,20- trioleiin neli ürti (eucommiae cortex, cistanches herba, inimese platsenta, cynomorii herba).

Joonis 1. Ühendite vahelised klastrite analüüsidtraditsioonilinehiina keelravimidja struktuursel sarnasusel põhinevad ravimid.Märkus: terminid "mol007647", "mol009052", "mol009019", "mol009018", "1170" ja "4097" viitavad propüülmetüültrisulfiidile (2S)-2-ammoniaak{{ 8}}ureidoheksanoaat (2R, 3R)-3-hüdroksüproliin, MHP, androsteroon ja kortisoon.

PAI-de oletatavad sihtmärgid

Sihtmärgi ennustuse põhjal on nende sarnaste ravimite vastavad 69 sihtmärki PAI-de oletatavate sihtmärkidena näidatud täiendavas failis 4.

PAI-de toimemehhanism vananemisvastases võitluses

PAIeputative'i konstrueerimine on suunatud vananemisega seotud geenidele - muule inimese PPI-võrgustikule

PAIeputative sihib vananemisega seotud geene, konstrueeriti teine ​​inimese PPI võrk (joonis 2). Võrgustik koosnes 518 sõlmest (12 PAI-d, 16 oletatavat sihtmärki / teadaolevaid vananemise sihtmärke, vananemine, 123 teadaolevat vananemise sihtmärki / vananemisega seotud geeni, 366 muud inimese valku) ja 2377 serva.Rikastamineanalüüsid näitasid, et oletatav ühendi sihtmärk ja vananemise sihtmärk olid märkimisväärselt seotud: immuunsüsteemi reguleerimisega; insuliini retseptori signaalirada; mitootilise rakutsükli reguleerimine; reaktsioon toitainete tasemele; reaktsioon oksüdatiivsele stressile; tsütokroom c vabanemine mitokondritest; õppimine või mälu; põletikuline reaktsioon (tabel 2).

Siht-alamvõrku sihtiva (2R, 3R)-3-hüdroksüproliini oletatava ühendi analüüsid

Kogu võrgu põhjalik analüüs oli selle keerukuse tõttu keeruline. Seetõttu analüüsisime PAI-de sihtmärkide ja haigustega seotud valkude vahelist seost, eraldades alamvõrgu. Järelikult kasutati (2R, 3R)-3-hüdroksüproliini oletatavat ühendit, mis sihib sihtmärk-alamvõrku, et selgitada, kuidas (2R, 3R)-3-hüdroksüproliin vananemisel toimib. Selles alamvõrgus oli 8 sõlme ja 15 serva (joonis 3).

Arutelu

Tabel 1 näitab, et iga rühma ühendite keemiline struktuur oli sarnane. Näiteks rühmas 7 on prednisoonil, kortisoonil, 17a, 21-dihüdroksü-5b-pregnaan-3,11,20- trioonil ja 4,5a-dihüdrokortisoonil hüdroksüülrühm. rühmad, karbonüülrühmad ja identne arv ringe. Meie prognoositud PAI-del, nagu androsteroon, on ärevusevastane ja kognitiivseid võimeid parandav toime, mis vanusega väheneb.43 Kortisoon on üks inimese platsenta komponente, mis on väidetavalt pikendanud eluiga.44,45 A-vitamiin. on rühm küllastumata toitaineid sisaldavaid orgaanilisi ühendeid, mis hõlmavad retinooli, võrkkesta, retinoehapet, mis võivad ennetada vanusega seotud mäluhäireid.46,47 Seega jõudsime järeldusele, et androsteroon, kortisoon, retinool ja võrkkesta võivad olla PAI-d.anti-vananeminemaitsetaimed, järeldus, mis on kooskõlas rühmitamise tulemustega.

Vananemine on seotud muutustega kaasasündinud immuunrakkude arvus ja talitluses. Vananemine vähendab kaasasündinud immuunrakkude retseptorite võimet reageerida bakteriaalsetele ja viiruslikele patogeenidele.48 Oksüdatiivsest stressist põhjustatud redoks-tasakaalu häire mõjutab vananemist ja vanusega seotud neurodegeneratiivseid haigusi.49,50 Suurenenud oksüdatiivne stress võib viia vananemiseni.51 Bioloogiline reaktsioon. oksüdatiivse stressi, õppimispuudulikkuse21 ja immuunsüsteemi positiivse reguleerimise19 geeniontoloogiat kasutades (tabel 2) oli kooskõlas kirjandusega ja mis on seotud vananemisega.

Naatriumist sõltuv multivitamiini transporter (Q9Y289) suudab transportida pantotenaati, biotiini ja lipoaati naatriumi juuresolekul (joonis 3). Biotiin (AB171548) on vees lahustuv B-kompleksi vitamiin (B7, B8 või H) ja mitmete karboksüülimisreaktsioonide oluline kofaktor. Biotiinipuudus avaldab kahjulikku mõju rakulisele ja humoraalsele immuunfunktsioonile.52 A4 (P05067) on väike transmembraanne lipoproteiin, mis võib aidata piirata kõrget viiruse replikatsiooni taset.53 Samuti on võime kontrollida viiruse paljunemist tihedalt seotud vananemisega.54 Seega. , järeldame, et (2R, 3R)-3-hüdroksüproliin võib toimida naatriumist sõltuva multivitamiini transporterina, et kontrollida viiruse replikatsiooni, aktiveerides amüloidi prekursorvalke, et aeglustada vananemist.

Joonis 3 (2R, 3R)-3-hüdroksüproliini teevõrk terapeutilise sihtmärgini P05067. Märkus. Oranž, sinine, kollane, hall, roosa ja punane punktiirnool ja pidev joon T tähistavad oletatavalt eucommiae ajukoore komponente sihtmärk, ühend, bioloogiline protsess, vananemise sihtmärk, vananemine, aktiveerimine ja inhibeerimine.

Järeldus

PAI-de ennustamiseks pakuti välja uudne meetodanti-vananeminetaimseid ravimeid, kaasates kvantkeemia arvutused ja masinõppe. Seejärel kasutati võrgustiku farmakoloogilist lähenemisviisi, et välja selgitada, kuidas need PAI-d aeglustavad vananemist. Selline in silico meetod võib aidata avastada ja arendadaanti-vananemineravimid. Meie PAI-de uuringust saadud teave võib aidata avastada vananemisvastaseid ravimeid.

Rahastamine

Seda tööd toetab Hiina loodusteaduste sihtasutus (81373985).

Huvide konfliktid

Teatame, et puuduvad konkureerivad huvid.

Alates: Struktuurilisel sarnasusel põhinev potentsiaali ennustamineaktiivnekoostisainedja toimemehhanismtraditsioonilinehiina keelravimkasutatud ravimvormidVananemisvastanekõrvalQian Zhang et al

---AjakiriTraditsioonilinehiina keelMeditsiiniteadused (2018) 5, 177e184