Mälu stimuleerimine: sekkumiste ülevaatamine, kasutades korduvat transkraniaalset magnetstimulatsiooni mälu võimete parandamiseks või taastamiseks, 2. osa

2.3.2. AG rTMS: MCI ja AD

Kuigi tervete noorte ja vanade täiskasvanute tulemused näitavad, et rTMS võib mäluvõimet parandada, ei ole AD ja (a) MCI puhul sarnaseid leide teatatud.

rTMS on mitteinvasiivne aju magnetilise stimulatsiooni tehnoloogia, mis võib mõjutada neuronite aktiivsust, suunates ajupiirkondadesse kindla sagedusega magnetvälju, muutes seeläbi ajufunktsiooni. Hiljutised uuringud on näidanud, et rTMS on saavutanud ka mõningaid julgustavaid tulemusi mälu parandamisel.

Üks uuring näitas, et rTMS-il on suur potentsiaal töömälu ja pikaajalise mälu edendamisel. Teadlased kasutasid rTMS-i katsealuste parempoolse eesmise ajukoore stimuleerimiseks ja leidsid, et see stimulatsioon parandas töömälu ja pikaajalist mälu, eriti sõnavara õppimise ülesannetes. Teises uuringus leiti ka, et rTMS võib depressiooni ravimisel parandada katsealuste töömälu ja pikaajalist mälu.

Lisaks võib rTMS olla kasulik ka eakate mälule. Ühes uuringus leiti, et katsealuste vasaku temporaalse ajukoore rTMS-i stimuleerimine võib parandada eakate inimeste pikaajalist mälu. See näitab, et rTMS võib olla kasulik vahend, mis aitab eakatel mäluhäiretest üle saada.

Üldiselt on rTMS-i ja mälu vaheline seos positiivne. Kuigi uuringud on alles algusjärgus, on näidatud, et rTMS-il on suur potentsiaal töömälu ja pikaajalise mälu edendamisel, eriti eakate mälu puhul. See annab meile suurepärase võimaluse kasutada uut tehnoloogiat rTMS, et parandada inimeste kognitiivseid võimeid ja parandada nende elukvaliteeti. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche'il on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatiivseid ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Kuigi selle kirjutamise ajal on käimas uued kliinilised uuringud [93], tuvastati ainult üks hiljutine uuring, milles rakendati rTMS-i AG-le kerge kuni raske AD-ga inimestel. Velioglu ja tema kolleegid manustati kümme seanssi 20 Hz rTMS-iga 100% MT-ga vasakule. AG [57].

Visuaalse tuvastamise mälu jõudlus ja kella joonistamise test paranesid pärast stimulatsiooni. Eelkõige seostati kognitiivseid täiustusi muutustega RSFC-s ja mõnevõrra üllatavalt oluliste muutustega teistes verest pärinevates, neuraalselt olulistes biomarkerites.

Pärast rTMS-i teatati, et inimestel on vere-aju neurotroofse faktori näitajad tõusnud ja oksüdatiivse seisundi näitajad madalamad. Kuigi see on intrigeeriv, tuleb nende leidude tõlgendamisel olla ettevaatlik, kuna perifeersest verest ja CSF-st saadud biomarkerite mõõtmised ei näita alati tugevat korrelatsiooni [94].

2.3.3. Muude parietaalsagara saitide rTMS

RTMS-iga on sihitud mitu parietaalset piirkonda väljaspool AG-d. Järgmine kõige levinum stimulatsioonikoht oli precuneus [62–64]. Kuna precuneus on vaikerežiimi võrgu tuumaks [95], on mitmed uuringud tuvastanud olulisi kognitiivseid või aju muutusi, mis järgnesid precuneusele suunatud rTMS-ile.

Ühes sellises Cheni ja tema kolleegide uuringus rakendati subjektiivse kognitiivse langusega inimestel kümme seanssi 10 Hz rTMS-iga [63]. Pärast stimuleerimist täheldasid need teadlased märkimisväärselt paranenud episoodilist mälu ja RSFC-d precuneuse ja tagumise hipokampuse vahel.

Nende domeenide paranemine meenutab AG-stimulatsiooni, peamiselt hipokampuse märkimisväärsete RSFC muutuste tõttu. Sarnasest tulemusest teatasid ka Koch ja tema kolleegid [64].

Siingi manustati kümme rTMS-i seanssi, kuid 20 Hz stimulatsiooniga. Pärast stimuleerimist märkisid autorid episoodilise mälu olulist paranemist koos muutustega RSFC- ja EEG-profiilides. Mitmed uuringud olid suunatud ka madala sagedusega või cTBS rTMS-iga precuneusile ja leiti mööduvaid mälu- või metakognitsioonihäireid [62, 96–98].

Kaks uuringut teatasid rTMS-i rakendamisest parematele parietaalsetele piirkondadele ja mõlemad teatasid kognitiivsetest muutustest tervetel noortel täiskasvanutel. Mõlemad uuringud teatasid tulemustest, mis olid kooskõlas kõrg- ja madalsagedusliku rTMS-stimulatsiooni ootustega.

Täpsemalt, Wangandi kolleegid täheldasid märkimisväärset paranemist näo-/sõnapaaride meenutamisel pärast kahte 10 Hz rTMS-i seanssi nende sihtmärgi ülemises parietaalkoores [48]. Teise võimalusena täheldasid Ribeiro ja kolleegid ägedat kognitiivset kahjustust pärast ühte 1 Hz rTMS-i seanssi ülemises parietaalkoores [65].

Lisaks parietaalkorteksi assotsiatsioonipiirkondadele on sihikule võetud ka post-tsentraalne gyrus selle funktsionaalsete ühenduste tõttu insulaga [66]. Pärast viit 10 Hz rTMS-i seanssi teatasid Addicott ja kolleegid RSFC suurenemisest sihtmärgi ja vasaku saare vahel.

Nende leidude suundumus on kooskõlas oletatavate seostega kõrg- ja madalsagedusliku stimulatsiooni ning kognitiivse võimenduse/kahjustuse vahel ning nõudis mõnel juhul vähem kui viit stimulatsiooniseanssi.

3. Mitme sihtmärgiga stimuleerimine

Kuigi rTMS-i uuringud on kõige sagedamini suunatud ühele kortikaalsele piirkonnale, on mõned uurijad testinud ka mitme sihtmärgiga rTMS-i toimet. Nagu nimigi viitab, hõlmab multitargetrTMS mitme distaalse ajupiirkonna sihtimist stimulatsiooniks sama paradigma raames kas järjestikku või harvemini samaaegselt.

Mitme sihtmärgi stimulatsiooni potentsiaalsed eelised hõlmavad ajutegevuse moduleerimist ühes või mitmes funktsionaalses ajuvõrgus ning see lähenemine võib pakkuda aditiivset või interaktiivset kognitiivset võimendust [99].

Näiteks üks uuring, milles kasutati mitme sihtmärgiga stimulatsiooni, oli suunatud järjestikku mitmele ajalise ja parietaalse stimulatsiooni asukohale [100]. Siin kasutasid teadlased 20 Hz stimulatsiooni frontaalsete ja parietaalsete sihtmärkide kohal igal nädalapäeval kuue nädala jooksul. Pärast stimulatsiooni suurenes AD-ga täiskasvanutel ADAS-i hammasratta jõudlus märkimisväärselt ja oli tõendeid selle kohta, et see toime püsis kuni 12 nädalat.

Selle paranemise teatatud vastupidavus on kirjanduses ebatavaline ja võib peegeldada aluseks olevate funktsionaalsete ajuvõrkude püsivat modulatsiooni. "NeuroAD-protokoll" on veel üks uurimissuund, mis kasutab mitme sihtmärgiga rTMS-i lähenemisviisi [68,69,101,102]. Protokoll hõlmab kuue erineva sihtpiirkonna stimuleerimist: vasak ja parem dlPFC, vasak ja parem somatosensoorse assotsiatsiooni ajukoor, Broca piirkond ja Wernicke piirkond.

Nendele piirkondadele keskendudes püüdsid autorid parandada mitmeid käitumise seisukohalt olulisi funktsionaalseid võrgustikke, mida AD mõjutas [70]. Iga stimulatsiooniseansi ajal stimuleeriti kuuest sihtmärgist kolme järjestikku. Iga seansi jaoks valiti stimuleerimiseks kolm erinevat ajupiirkonda, kusjuures iga saiti stimuleeriti 15 seansi jooksul [101].

Stimuleerimine 100–110% RMT juures oli seotud ADAS-Cog jõudluse olulise paranemisega pärast rTMS-i [70]. Samal ajal teatas stimulatsioon 90% RMT juures MMSE skooride suurenemisest [103]. RTMS-i mäluteraapiate hulgas ainulaadne neuroAD-protokoll esitati hiljuti FDA-le kaalumiseks MCI või AD-ga patsientide sekkumiseks.

Selle artikli kirjutamise ajal oli FDA viimane otsus, et kognitiivsed eelised ei olnud nende tagasihoidliku tõhususe tõttu piisavalt olulised, et neid heaks kiita (alla kolmepunktiline paranemine ADAS-Cog-is) [104].

Seoses murega protokolli tõhususe pärast, on võimalik, et protokolliga seotud kognitiivse kasu piiratud ulatus võib olla tingitud oluliste AD-ga seotud kognitiivsete häiretega isikute kaasamisest.

Kerge kahjustusega isikutel oli tõendeid suurema kognitiivse paranemise kohta: peaaegu kolmandikul neist isikutest paranes ADAS-Cog näitaja nelja või enama punkti võrra [70]. Kui see järeldus kinnitada, viitab see sellele, et euroAD sekkumine on tõhusam haiguse varasemates staadiumides, nagu MCI, mitte AD.

Kui neuroAD-protokoll sihis seansi ajal järjest mitut asukohta, on uute TMS-mähiste väljatöötamine võimaldanud simuleerida samaaegselt mitut kortikaalset piirkonda.

Võimalust laialdaselt stimuleerida kahepoolseid eesmisi, ajalisi ja parietaalpiirkondi on uuritud "H"-stiilis TMS-i mähistega. Täpsemalt, 10 Hz rTMS on rakendatud H-mähise abil kaheteistkümnel järjestikusel seansil ADAS-Cog-i skoorides [67]. Paranemist täheldati ADAS-Cog skoorides, kuid mitte mitmes muus mõõdikus (MMSE, depressioon või hooldaja hinnangud subjektiivsele paranemisele).

4. Arengud, mis on seotud mälukaotuse raviga rTMS-iga

Lähenemisviisid, mis kasutavad rTMS-i mälukaotuse raviks, on viimase kahe aastakümne jooksul oluliselt arenenud, nagu ka neuroteaduste arusaamad funktsionaalse ajukorralduse, neurodegeneratiivsete haiguste ja mäluprotsesse toetavate ajumehhanismide kohta. Need arengud on olulised kaalutlused uurijatele, kes kavandavad mälukaotuse jaoks uusi rTMS-i sekkumisi.

Lisaks võib võtmekontseptsioonide integreerimine uutesse paradigmadesse parandada tulevaste rTMS-uuringute tõhusust ja reprodutseeritavust. Siin käsitleme peamisi arenguid, sealhulgas aju suuremahuliste funktsionaalsete võrkude tunnustamist, rTMS-i stimulatsiooniväljade arvutuslikku modelleerimist ja rTMS-i sagedusspetsiifilisi mõjusid.

4.1. Funktsionaalsed ajuvõrgud

Viimasel kümnendil on valdkonna arusaam aju sisemisest funktsionaalsest organisatsioonist tohutult laienenud. Kergesti tuvastatavaid suuremahulisi funktsionaalseid ajuvõrgustikke on usaldusväärselt täheldatud nii rühmauuringutes kui ka üksikute osalejate tasemel [105, 106].

See areng võib pakkuda rTMS-i jaoks eeliseid, mis on sarnased neile, mida pakub struktuursete MRI andmete stereotaktiline joondamine füüsilise ajuga: parem rangus ja reprodutseeritavus tänu täpsele joondamisele eelnevalt tuvastatud stimulatsiooni sihtmärkidega.

Siin on võtmekontseptsiooniks stimulatsioonisihtmärkide tuvastamine, kasutades füüsilise ajuga kaetud funktsionaalsete võrkude individuaalseid kaarte. Sarnast sihtimist on juba edukalt rakendatud rTMS-i uuringutes, mille eesmärk on ravida depressiooni [107,108].

Kui seda rakendatakse, võib see lähenemisviis täiendada ja täiustada varasemaid lähenemisviise, mis tuvastavad sihtmärgid füüsilise kauguse, neuroanatoomiliste vaatamisväärsuste või ajuatlastest tuletatud koordinaatidepõhiste sihtmärkide põhjal.

Funktsionaalse võrguarhitektuuri tunnustamine rTMS-i sekkumiste kavandamisel aitab tagada, et sama funktsionaalset võrku stimuleeritakse eri osalejate vahel. Näiteks kuigi dlPFC on näidanud lubadust rTMS-i sihtmärgina mälukaotuse ravimisel [35, 41, 74], on dlPFC suur assotsiatsioonikoore piirkond, mis hõlmab mitut erinevat funktsionaalset võrku [105, 106].

Lisaks on nende võrgustike territoorium üksikisikute lõikes erinev [109 110]. Sama dlPFC asukoha stimuleerimine neuroanatoomia või mallist tuletatud koordinaatide põhjal võib seetõttu mõjutada erinevate funktsionaalsete võrkude valikut subjektide vahel, välja arvatud juhul, kui iga osaleja jaoks valitakse sihtmärke vastavalt nende aju ainulaadsele funktsionaalsele organisatsioonile.

Seotud kaalutlus on see, et erinevate funktsionaalsete võrkude stimuleerimine mõjutab eeldatavasti erinevaid kognitiivseid protsesse. RTMS-i, mida ei juhindu funktsionaalse võrgu kaalutlustest, tugevaks tagajärjeks on see, et rTMS-i sekkumiste kognitiivsed eelised võivad indiviididel varieeruda pigem stimuleeritud võrkude funktsioonina kui stimulatsiooni efektiivsuse kohta.

Teise võimalusena võivad sarnased kognitiivsed eelised olla tingitud muutustest inimeste vahel erinevates kognitiivsetes protsessides. Võttes näiteks mälu jõudluse, on täitevfunktsioonide puudujääke [111, 112] või depressiivset meeleolu [113] seostatud mäluhäiretega, seega võib järeldada, et rTMS-iga seotud juhtimisfunktsioonide või meeleolu täiustused parandavad näivat mälu jõudlust, kuid see ei mõjuta selle aluseks olevat. mälu protsessid.

Kuigi positiivsed tulemused patsientide jaoks on alati teretulnud, võib seda tüüpi leidude tõlgendamine olla segaduses, kui pealiskaudselt sarnased tulemused on omistatavad erinevatele mehhanismidele. Funktsionaalsete neuropiltide andmete integreerimine uutesse TMS-i protokollidesse, et toetada võrgupõhist sihtimist, võib aidata seda spetsiifilist segadust vältida.

Kuigi eeldatakse, et funktsionaalsete neuropiltide andmete integreerimine rTMS-i sekkumiskujundusse suurendab rangust, võivad neuropildiandmete töötlemise lähenemisviisid olla väga erinevad ja mõjutada tõlgendust. On hästi dokumenteeritud, et isegi sama andmekogumi kasutamisel võivad erinevad rühmad luua oluliselt erinevaid leide [114].

See ei ole üllatav, sest uurijatele kättesaadavate analüüsiteede arv on tohutu; ühes hiljutises aruandes hinnati, et tüüpiline fMRI andmestik võib pakkuda peaaegu 7,{1}} ainulaadset analüüsikonveieri [115]. Seetõttu on funktsionaalse neuropildi analüüsi kõigi etappide põhjalik dokumenteerimine hädavajalik ning kaaluda võiks analüüsimiseks laialdaselt kasutatavaid töövooge.

Näiteks Human Connectome Project [116] pakub standardiseeritud "minimaalse eeltöötluse torujuhtme" struktuursete ja funktsionaalsete MRI andmete jaoks, mis näivad andvat usaldusväärseid tulemusi [117]. See ja sarnased torujuhtmed võivad anda uurijatele eelnevalt kindlaksmääratud töövoo MRI andmete töötlemiseks, tagades, et kõik rühmad täidavad samu toiminguid samas järjekorras.

Samuti võib ühise lähenemisviisi kasutuselevõtt neuropiltide andmete analüüsimisel vähendada olulist heterogeensuse allikat rTMS-i sekkumiste jaoks, mis hõlmavad neuropiltimise tulemusi.

4.2. TMS-i välja lokaadi/stimulatsiooni tugevuse modelleerimine

TMS-i stimuleerimiskohtade valikut saab täpsustada ülalkirjeldatud anatoomiliste ja funktsionaalsete kaalutlustega ning hiljutised edusammud mitteinvasiivsete aju stimulatsioonitehnikate (sealhulgas TMS, aga ka transkraniaalse elektrilise stimulatsiooni) poolt indutseeritud elektriväljade arvutuslikul modelleerimisel võivad toetada veelgi täiustamist.

Sellised tööriistad nagu SimNIBS-i tööriistakomplekt [118] võimaldavad teadlastel modelleerida üksiku aju indutseeritud magnet- ja elektrivälju struktuursete kujutiste andmete põhjal. Seejärel hindavad mudelid iga TMS-i impulsi mõjutatud ajukoe ruumilist ulatust.

Need hinnangud on olulised, kui võtta arvesse TMS-i parameetrite kogumi poolt tekitatud stimulatsiooni anatoomilist asukohta. Stimulatsiooni ulatuse mudelihinnangud võivad samuti aidata uurijatel mõista, milliseid funktsionaalseid ajuvõrke TMS konkreetses kohas kõige tõenäolisemalt mõjutab. Koos töödeldud funktsionaalse neuropildiga andmed, simulatsioonimudelid võivad esile tuua funktsionaalsed võrgud, mida TMS konkreetses asukohas kõige tõenäolisemalt mõjutab.

Uued uuringud võivad sellest lähenemisviisist kasu saada ja varasemad uuringud võivad olla kasulikud tagasiulatuvalt, kui kogutakse vajalikud andmed (struktuuriline MRI, puhkeoleku fMRI, stimulatsiooni koordinaadid ja stimulatsiooni intensiivsus).

4.3. Stimulatsiooni sagedus ja muster

Ajalooliselt on rTMS-i sagedused mõnikord jaotatud kas "ergastavaks" või "inhibeerivaks" stimulatsiooniks [21] sõltuvalt stimulatsiooni sagedusest (vastavalt 1 Hz vs. 1 Hz). Eksitatoorseks või inhibeerivaks klassifitseerimise põhjuseks on rTMS-i järgselt täheldatud muutused mootori poolt esile kutsutud potentsiaalis primaarses motoorses ajukoores.

Kahjuks võib see lihtne klassifitseerimise skeem olla liiga reduktsionistlik, ei käsitle potentsiaalselt olulisi keerukusi, piirates samas uute rTMS-protokollide uurimist. Soovitame lugupidavalt, et praegune "ergastav ja inhibeeriv" ​​dihhotoomia võib kasu saada teistsugusest iseloomustusest: kõrge sagedusega vs. madal - sagedusstimulatsioon.

Meie ettepanek muudetud terminoloogia kohta tuleneb TMS-i neurofüsioloogiast. Oluline on see, et "ergastav" stimulatsioon ei põhjusta rTMS-i sihtmärgil ilmset vastust, samal ajal kui "inhibeeriv" ​​stimulatsioon surub selle vastuse maha. Pigem, olenemata stimulatsiooni sagedusest, depolariseeruvad mõned sihtkoha neuronid, muutes "inhibeerivaks" stimuleeriva toime vale iseloomustuse rakulise vastuse seisukohast.

Aktiivse rTMS-i või ülesande täitmise ajal tehtud rTMS-i tulemused kaaluvad ka rTMS-protokollide ajaloolist märgistamist. On teatatud, et aktiivne rTMS muudab eeldatava rTMS-i vastuse [21, 40, 119 120].

See tähendab, et aktiivse rTMS-i ajal on tüüpilisi "inhibeerivaid" rTMS-i protokolle seostatud mõnel juhul kognitiivse jõudluse paranemisega, samas kui puhkeolekus oleks sama protokolli seostatud jõudluse vähenemisega. Samuti on teatatud, et erutusprotokollid vahetavad aktiivsetes tingimustes vastuseid. kinnitab, et selline liigitus võib olla vale.

Lõpuks näitavad ka rTMS-i protokolli määramisel füsioloogilisi kaalutlusi rakendavate uuringute tõendid, et need klassifikatsioonid võivad olla sobimatud. Üks näide füsioloogiliste kaalutluste olulisusest on õige dlPFC "inhibeeriv" ​​rTMS. Sel juhul on täheldatud, et pärast rTMS-i on episoodilise mälu jõudlus märkimisväärselt suurenenud, hoolimata stimulatsiooni "inhibeerivast" klassifikatsioonist [33, 84]. Oluline on märkida, et parempoolsel dlPFC-l on suurenenud ühenduvus, mis on seotud tunnetuse vähenemisega [85, 86].

Sel viisil, kuigi "inhibeeriv" ​​protokoll parandas tunnetust, võis see vähendada ka sellega seotud ühenduvuse suurenemist. RSFC seisukohast võib "inhibeeriv" ​​rTMS antud juhul olla õige nimega, kuid vastandlikud kognitiivsed tulemused lisavad rTMS-i väljale tarbetut segadust. Sel viisil käsitleb rTMS-i sageduste klassifitseerimine "ergastavaks" või "inhibeerivaks" mõnele konkreetsele juhtumile ja võib ebatäpselt kaardistada neurofüsioloogilisi (või muid) tulemusi.

Kuna hiljutised uuringud on rikastanud meie arusaama sellest, kuidas ajukoed ja ajuvõrgud reageerivad rTMS-i sagedustele ja mustritele, on uurijatel nüüd laiem sageduste menüü, mille hulgast valida koos parema arusaamaga tõenäolistest mõjudest ajutegevuse aluseks. Näiteks on kõrgsageduslikke rTMS-protokolle seostatud sihitud funktsionaalse võrgu suurenenud võrgusisese ühenduvusega [42,50].

See võib olla tõhususe seisukohalt oluline kaalutlus, sest teistes töödes on tugevamat võrgusisest ühenduvust seostatud paremate kognitiivsete tulemustega neuroloogiliste haiguste, nagu insult [121]. Vahepeal on madala sagedusega rTMS-i mõnikord seostatud võrgusisese ühenduvuse vähenemisega, millega kaasneb võrkudevahelise ühenduvuse suurenemine [42,84].

Kuigi see seos ei pruugi olla nii tugev kõrgsageduslike rTMS-i seos tugevama võrgusisese ühenduvusega, pakub sagedusest sõltuvate mõjude potentsiaal ühendusmeetmetele põnevaid võimalusi alus- ja kliinilisteks uuringuteks. " või "madalad" kategooriad on vähe teada.

Väga vähesed avaldatud uuringud on mõõtnud, kas erinevad rTMS-i sagedused sama eeldatava aktiveerimisvalentsiga (nt kõrgsagedus, 10 Hz vs. 20 Hz) tekitavad erinevaid efekte. Selle asemel on avaldatud töös sagedamini vastandatud kõrgeid ja madalaid sagedusi või sama stimulatsiooni sagedust ühes stimulatsiooni kohas ja teises [42, 44, 50].

See lünk kirjanduses võib olla oluline, sest vähesed selleteemalised väljaanded viitavad sellele, et erinev stimulatsiooni sagedus võib mõjutada kognitiivseid tulemusi. Ühes olulises demonstratsioonis seostati rTMS-i sagedusel 20 Hz ja iTBS-i erinevate kognitiivsete tulemustega pärast ühte rTMS-i seanssi, mis oli suunatud vasakule AG-le [53]. ].

Tulevased rTMS-meetodite uuringud võivad aidata tiitrida stimulatsiooni sagedusi ja mustreid, mis ühendavad jätkuva ohutuse ja suurema tõhususe. Lähitulevikus võivad uued sekkumised olla kasulikud, lihtsalt tunnistades tüüpilise kõrgsagedusliku rTMS-iga seotud võrgusisese ühenduvuse eeldatavat tugevnemist.

5. Soovitused uuringuteks, mis kasutavad rTMS-i mälukaotuse raviks

Kuigi rTMS näitab lubadust potentsiaalse sekkumisena deklaratiivse/relatsioonilise mälu võimekuse parandamiseks või (vanusega seotud või patoloogilise) mälukaotuse raviks, on uuringute oluline heterogeensus disainis muutnud otsese võrdlemise keeruliseks.

Lõpetame siin oma ülevaate, arutades uuringu ülesehituse funktsioone ja rTMS-i parameetreid, mis eeldatavasti suurendavad uute uuringute rangust, reprodutseeritavust ja tõhusust.

Nende hulka kuuluvad (kuid mitte ainult) sihtotstarbelise funktsionaalse võrgu valimine, selles võrgus sobivate stimulatsioonikohtade leidmine, mõtted TMS-i mähiste paigutuse kohta, kasutatava rTMS-i sageduse valik, rTMS-i seansside arv ja pikisuunaliste järelmeetmete olulisus.

5.1. Stimuleerimiskoha valik

Iga rTMS-i uuring peab valima ühe või mitu stimulatsioonikohta. Eeldatavalt on erinevates kohtades stimuleerimist seostatud erinevate kognitiivsete ja käitumuslike tulemustega. Seda tunnistades peaksid mälu parandamisele või mälukaotuse ravile keskendunud uuringud valima ühe (või rohkem kui ühe) koha, mis on varem seotud mäluvõimetega.

Eelneva töö ja aju normatiivse funktsionaalse korralduse arusaamade põhjal pakume kahte laiaulatuslikku ülevaadet ja mitmeid konkreetsemaid soovitusi. Võib-olla on meie tugevaim soovitus, et uurijad peaksid kaaluma sihtmärkide valimist funktsionaalse võrgu asukoha alusel lisaks struktuursetele omadustele või koordinaatidele.

Aju funktsionaalsete võrkude paralleelne, interdigiteeritud olemus [122] muudab konkreetse võrgu usaldusväärse sihtimise struktuuriliste tunnuste kaudu ebapraktiliseks.

Seevastu funktsionaalne sihtimine on suhteliselt lihtne täiustus, mida saab hõlpsasti rakendada [107, 108]. Seoses sellega, milliseid võrke sihtida, võivad normaalse mälufunktsiooni jaoks olla eriti olulised kaks [24,123]: vaikerežiimi võrk, mida sageli kirjeldatakse kui mediaalseid oimusagaraid ja hipokampust, normaalse mälu jaoks olulisi struktuure; ja frontoparietaalne võrk [90], mida on sageli seostatud fMRI-uuringutega, mis jälgivad "edaspidiseid mäluefekte" (aktivatsiooni suurenemine seoses meeldejäänud versus unustatud esemetega).

Oluline on see, et funktsionaalselt määratud rTMS-i sihtmärgid võivad potentsiaalselt tuleneda puhkeoleku või ülesandepõhiste neuropiltide andmetest (või mõlemast); igaüks pakub eeliseid. Puhkeseisundi fMRI-d on enamikust populatsioonidest suhteliselt lihtne koguda ja see annab võimaluse hõlpsasti tuvastada sisemisi võrke [124–126]. Teise võimalusena võib ülesandepõhine fMRI, mis on kogutud mäluülesannete täitmise käigus, otsese seose tõttu pakkuda veelgi täpsemaid sihtmärke. mälu jõudlusega [127].

Mõlemal juhul eeldatakse, et funktsionaalsete neuropiltide andmete analüüsist tuletatud individuaalsed stimulatsiooni eesmärgid annavad järjekindlamaid tulemusi kui muud lähenemisviisid.

Pöördudes konkreetsete kortikaalsete asukohtade poole, on üheks võimaluseks vasakpoolne tagumine lateraalne parietallobul või täpsemalt vasak AG. Vasak AG on assotsieerunud ajukoore piirkond, millel on hästi iseloomustatud struktuursed ühendused mediaalse oimusagaraga ja RSFC-ga hipokampusega [22]. See ühenduvus ja hipokampuse vajadus normaalsete mälufunktsioonide jaoks [26 128] muudavad vasaku AG ahvatlevaks sihtmärgiks.

Nagu siin vaadatud, on märkimisväärne eeltöö näidanud, et vasakpoolse AG rTMS võib parandada tervete noorte ja tervete vanemate osalejate deklaratiivset/relatsioonilist mälu [12,13,51,58].

Lisaks ei ole vasaku AG stimulatsioonil teadaolevat seost depressiivsete sümptomite leevendamise või täidesaatva funktsiooniga, võimalike segadustega, mis on seotud teiste kohtade (nt dlPFC) stimuleerimisega. Vasaku dlPFC rTMS-i on samuti varem seostatud mälu paranemisega.

Kuid ülaltoodud mured seoses meeleolu ja täidesaatvate funktsioonidega seotud võimalike segadustega võivad kehtida selle piirkonna stimuleerimise kohta. Sõltumata sellest, milline asukoht on valitud, soovitame tungivalt konkreetse funktsionaalse võrgu individuaalset sihtimist, mitte asukohta, mis juhindub lihtsast kaugusest, neuroanatoomilistest tunnustest või muudetud atlase koordinaatidest.

5.2. Stimuleeriva saidi sihtimine

Vähem keeruline, kuid mitte vähem oluline kui stimulatsioonikoha valimine, on stimulatsioonikoha sihtimine rTMS-i seansi ajal. Varasemaid meetodeid, mis kasutasid EEG või peanaha maamärke [37, 65, 100], saab oluliselt täiustada TMS-i instrumentidega, mis toetavad struktuursete MRI andmete ja osaleja füüsilise aju stereotaktilist joondust reaalajas [53, 56, 58 129].

Samade stereotaktiliste koordinaatide laiendamine TMS-i mähisele võimaldab ühe või mitme TMS-i seansi jooksul konkreetse ajupiirkonna täpset ja reprodutseeritavat sihtimist.

Hiljuti on aju sihtpiirkonna stereotaktilist lokaliseerimist veelgi täiustanud robotsüsteemid, mis suudavad säilitada täpset pea-pooli positsioneerimist, et võtta arvesse pea liikumist rTMS-i seansside ajal [129]. Olenemata sellest, kas need on automaatsed või manuaalsed, suurendavad stereotaktilised joondussüsteemid oluliselt rTMS-i katsete täpsust...

5.3. Sageduse valik

rTMS-i sagedused ja protokollid on jaotatud "ergastavateks" (kõrgsagedus- ja iTBS-i) või "inhibeerivateks" (madalsagedus- ja cTBS) sagedusteks [21]. Kuigi see dihhotoomia tabab mõningaid olulisi erinevusi, aitavad rTMS-i ergastavat või inhibeerivat mõju ka rTMS-i sagedusest kaugemale jäävad tegurid. Üks selline tegur on rTMS-i sihtmärgi aluseks olev füsioloogia ja funktsionaalne võrk, kuhu see kuulub.

Parema dlPFC rTMS on suurepärane näide rollist, mida sihtmärgi füsioloogia võib mängida. Mitmed aruanded viitavad sellele, et parempoolse dlPFC 1 HzrTMS põhjustas kognitiivsete võimete märkimisväärse paranemise [33, 82–84].

See võib olla kooskõlas "inhibeeriva" sageduse "ergastava" mõjuga. Olenemata alusmehhanismist, näitab see tulemus keerulist seost rTMS-i parameetrite ja kognitiivsete tulemuste vahel. Neurofüsioloogilised kaalutlused võivad samuti anda ülevaate sellest, millised rTMS-i sagedused võivad tekitada tugevaid vastuseid.

Näiteks uurisid Chung ja tema kolleegid, kas iTBS sagedusel, mis vastab inimese ajutegevusele, ületab "ergastavat" 50 Hz iTBS rTMS-i [130]. Kuigi teatati, et nii individuaalne kui ka 50 Hz iTBS parandavad kognitsiooni märkimisväärselt, seostati individualiseeritud iTBS-i ka oluliste muutustega EEG mõõtmistes.

Need aruanded illustreerivad neurofüsioloogiliste kaalutluste võimalikku mõju rTMS-i tulemustele. Stimulatsiooni sagedus on rTMS-parameeter, mis võiks kasu saada rohkematest uuringutest, sealhulgas individuaalsete stimulatsioonisageduste määramise meetodite täiustamisest, mis põhinevad antud aju neurodünaamikal.

5.4. Seansside arv

Võimalik, et suurim üksmeel rTMS-i kirjanduses peitub usaldusväärseks mälu parandamiseks vajalike rTMS-i seansside arvus. Täpsemalt, mitu järjestikust rTMS-i päeva näivad olevat vajalikud, et usaldusväärselt jälgida mälu jõudluse paranemist, mis kestab üks või mitu päeva pärast stimulatsiooni.

Nõutavate seansside absoluutarvu osas on läbi viidud mõned uuringud, mille selge eesmärk on annuse hindamine. Pärast eelnevat tööd, mille käigus testiti leftAG-le rakendatud rTMS-i mõjusid, hinnati ühes uuringus, et mälu tõhususe saavutamiseks on vaja vähemalt viit seanssi [51], samas kui sama rühma läbi viidud sarnases uuringus hinnati, et vähemalt kolm simulatsiooniseanssi. piisav, et jälgida olulisi muutusi RSFC-s vasaku AG stimulatsioonikoha ja hipokampuse vahel [60].

Meie teadmiste kohaselt on need kaks uuringut ainsad avaldatud tööd, mis uurivad erineva arvu rTMS-i seansside mõju vasakpoolsele AG rTMS-ile. Abiks oleks rohkem uuringuid rTMS-i annustamise kohta mäluhäirete raviks. Kuid nende annuse leidmise uuringute ja teiste uuringute põhjal, mis teatasid olulistest muutustest pärast vasaku AG stimulatsiooni, näib vähemalt viis stimulatsiooniseanssi olevat mõistlik kriteerium [51, 60].

Eelkõige võivad käimasolevad kliinilised uuringud MCI või AD-ga patsientidega hõlmata veelgi rohkem seansse, näiteks t20-argipäevased seansid 2–4 nädala jooksul" Taylori ja kolleegide uuringus [93].

5.5. Pikisuunaline järelkontroll

Mälu rTMS-teraapiad oleksid kõige kasulikumad, kui mõju püsiks pärast stimulatsiooni pikema aja jooksul. Kahjuks ei kirjelda paljud rTMS-i väljaanded pikisuunalisi mõõtmeid. Ilma pikisuunalise jälgimiseta on rTMS-teraapiate vastupidavust ja annuse-vastuse kõveraid võimatu kindlaks määrata ning see tekitab väljakutseid tulevastele jõupingutustele rTMS-i uuringute ülekandmisel kliinilisteks rakendusteks. Pikisuunaliste järelmeetmete kogumine, võib-olla üks, kolm ja kuus kuud pärast rTMS-i protokolli lõpetamist, oleks tulevaste uuringute kavandamisel teretulnud.

5.6. Metodoloogiline heterogeensus versus avastusteadus

Oleme tähele pannud rTMS-i mälu sekkumiste heterogeenseid metoodikaid ja oleme väitnud, et see tekitab tõlgendamisel ja üldistamisel väljakutseid. Selles kontekstis on meie ülevaate selles osas pakutavad soovitused mõeldud selleks, et rõhutada uurijate võimalusi oma uuringukavade täiustamiseks hiljutiste edusammude ja parimate tavade põhjal.

Siiski ei soovi me propageerida jäigalt keelavat metodoloogilist homogeensust; rTMS-i valdkond mälu (või muu kognitiivse) täiustamise jaoks on liiga noor, et arvata, et mis tahes üksik lähenemisviis on optimaalne. Avastusteadus ja uurimuslikud uuringud on endiselt olulised rTMS-i mäluga seotud sekkumiste edenemiseks.

Seega, kuigi kõrvalekalded tüüpilistest rTMS-i protokollidest peaksid olema hästi põhjendatud, kui need on tehtud suure teadusliku rangusega, võivad sellised jõupingutused osutuda tõhusaks, informatiivseks või mõlemaks. RTMS-i standardseid lähenemisviise täiustavad ainult uudsed jõupingutused ja me eeldame täielikult, et kümne aasta pärast kirjutatud parimate tavade ülevaade erineb oluliselt meie praegusest tööst suuresti uute põhiteaduslike avastuste tõttu.

6. Järeldused

Deklaratiivset/relatsioonimälu toetavad ajusüsteemid on ebatäiuslikud salvestajad, mida mõjutavad negatiivselt vanus ja haigus. Võimalikud mälukaotuse ravimeetodid (või sekkumised mälu jõudluse parandamiseks) oleksid kasulikud ja rTMS-i sekkumisi kirjeldavad avaldatud tööd pakuvad esialgseid tõendeid selle kohta, et mitteinvasiivne aju stimulatsioon pakub sümptomeid muutvaid ravimeetodeid.

Meie praeguse kirjanduse ülevaade tõstab esile palju avaldatud näiteid rTMS-i sekkumistest, mis moduleerisid edukalt mälu, sageli frontaalse või parietaalse assotsiatsioonikoore piirkondade mitmepäevase kõrgsagedusliku stimulatsiooni kaudu. Kahjuks kannatab praegune rTMS-i kirjandus märkimisväärse heterogeensuse all, mis tekitab tõlgendamisel ja võrdlemisel väljakutseid.

Selle probleemi lahendamiseks oleme pakkunud ettepanekuid fuTMS rTMS-i uurimise kavandamiseks, mis suurendab rangust ja reprodutseeritavust. Meie kavatsused ei ole keelavad; pigem loodame julgustada parimaid tavasid, mis kiirendavad rTMS-põhise mälumodulatsiooni üleminekut laboritest mälukliinikutesse, kus uusi ravimeetodeid hädasti vaja on.

Vähendades metoodilist heterogeensust, juurutades neuropildistamise meetmeid ja kaasates pikisuunalise jälgimise, on eelseisvatel mäluga seotud rTMS-i uuringutel võimalus tõestada meetodi kehtivust, üldistavust ja translatsioonipotentsiaali kliinilise mälukaotuse ravis.

Autori kaastööd: Conceptualization, CJP, DLM ja DEW; Metodoloogia, CJP ja D.EW; Valideerimine, CJP, DLM ja DEW; andmete kureerimine, CJP; kirjutamine-originaalkavandi ettevalmistamine, CJP; kirjutamine-ülevaatus ja toimetamine, CJP, DLM ja DEW; järelevalve, DEW Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: autorid CJP, DLM ja DEW said toetust NIH/NIA auhinnalt R01AG064247.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. Alzheimeri ühing. 2021. aasta Alzheimeri tõve faktid ja arvud. Alzheimeri dementsus. 2021, 17, 327–406. [CrossRef]

2. Russ, TC; Morling, JR Koliinesteraasi inhibiitorid kergete kognitiivsete häirete korral. Cochrane'i andmebaasisüsteem. Rev. 2012, CD009132.[CrossRef]

3. Cummings, JL; Tong, G.; Ballard, C. Alzheimeri tõve ravikombinatsioonid: praegused ja tulevased farmakoteraapiavõimalused. J. Alzheimers Dis. JAD 2019, 67, 779–794. [CrossRef] [PubMed]

4. Moll van Charante, EP; Richard, E.; Eurelings, LS; van Dalen, J.-W.; Ligthart, SA; van Bussel, EF; Hoevenaar-Blom, parlamendiliige; Vermeulen, M.; van Gool, WA. 6--aastase mitmedomeenilise veresoonkonnahoolduse sekkumise tõhusus dementsuse ennetamiseks (DIV-klaster-randomiseeritud kontrollitud uuring. Lancet 2016, 388, 797–805. [CrossRef]

5. Vallas, B.; Carrie, I.; Gillette-Guyonnet, S.; Touchon, J.; Dantoine, T.; Dartigues, JF; Cuffi, MN; Bordes, S.; Gasnier, Y.; Robert, P. et al. Kaardiuuring: mitme valdkonna lähenemisviis Alzheimeri tõve ennetamiseks: disain ja lähteandmed. J. Prev. Alzheimers Dis.2014, 1, 13–22. [PubMed]

6. Hampel, H.; Vergallo, A.; Aguilar, LF; Benda, N.; Broich, K.; Cuello, AC; Cummings, J.; Dubois, B.; Federoff, HJ; Fiandaca, M. et al. Täppisfarmakoloogia Alzheimeri tõve jaoks. Pharmacol. Res. 2018, 130, 331–365. [CrossRef] [PubMed]

7. Albert, MS; DeKosky, ST; Dickson, D.; Dubois, B.; Feldman, HH; Fox, NC; Gamst, A.; Holtzman, DM; Jagust, WJ; Petersen, RC; et al. Alzheimeri tõvest tingitud kerge kognitiivse kahjustuse diagnoos: riikliku vananemisinstituudi ja Alzheimeri tõve assotsiatsiooni töörühmade soovitused Alzheimeri tõve diagnostiliste suuniste kohta. Alzheimeri dementsus. 2011, 7270–279. [CrossRef] [PubMed]

8. McKhann, GM; Knopman, DS; Chertkow, H.; Hyman, BT; Jack, CR; Kawas, CH; Klunk, MEIE; Koroshetz, WJ; Manly, JJ; Mayeux, R.; et al. Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse diagnoos: riikliku vananemisinstituudi ja Alzheimeri tõve assotsiatsiooni töörühmade soovitused Alzheimeri tõve diagnoosimisjuhiste kohta. Alzheimeri dementsus. 2011, 7263–269. [CrossRef]

9. Mol, MEM; van Boxtel, MPJ; Willems, D.; Jolles, J. Kas subjektiivsed mälukaebused ennustavad aja jooksul kognitiivset düsfunktsiooni? Maastrichti vananemisuuringu kuueaastane järelkontroll. Int. J. Geriatr. Psühhiaatria 2006, 21, 432–441. [CrossRef]

10. Freitas, C.; Mondragón-Llorca, H.; Pascual-Leone, A. Mitteinvasiivne ajustimulatsioon Alzheimeri tõve korral: süstemaatiline ülevaade ja tulevikuperspektiivid. Exp. Gerontol. 2011, 46, 611–627. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com