Rab- ja arfiperekondade väikesed GTPaasid: rakusisese inimkaubanduse peamised regulaatorid neurodegeneratsioonisⅢ

3. Arf GTPaasid neurodegeneratsioonis

Arf GTPaasid kuuluvad 29-liikmelisse perekonda, mis on jaotatud erinevatesse alamperekondadesse: Arf1- 6, Arfilaadsed valgud (Arl), SAR-id ja Trim23 [9 126 127]. Arf GTPaasid eristuvad Ras, Rho ja Rab perekondadest, kuna neil on umbes 14 aminohappest koosnev N-terminaalne pikendus, mida saab kovalentselt modifitseerida. Sellega seoses võivad Arf GTPaasid olla N-müristoüülitud, samas kui Arl GTPaasid võivad olla müristoüülitud, palmitoüülitud või atsetüülitud [9]. Arf GTPaasid kontrollivad rakuprotsesse, nagu membraanide kahesuunaline kaubitsemine (sekretsioon ja endotsütoos), lipiidide metabolism, liikuvus, jagunemine, apoptoos ja geenide transkriptsioon [9,127].

Klõpsake Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõve kapslite cistanche tubulosa saamiseks

Nende peamine roll on aga kattevalkude ja komplekside värbamine vesiikulite moodustumise ajal membraanikaubanduses, eriti Golgis [9]. Seega paiknevad Arf GTPaasid, samuti nende GEF-id ja GAP-id plasmamembraanis, endosoomides, lipiidipiiskades, mitokondrites ja lüsosoomides [9].

Nagu kõik Ras superperekonna GTPaasid, reguleerivad Arf GTPaaside aktiivsust GEF-id, GAP-id ja GDI-d. Inimestel on kirjeldatud 15 Arf GEF-i ja need liigitatakse kuue perekonda sõltuvalt nende domeenidest: GBF, BIG-id, tsütohesiinid, EFA6/Psd, BRAG/IQSec ja FBX [9]. Kõigil neil on ühine Sec7 katalüütiline domeen [9 128 129]. Seoses Arf GAP-idega jagatakse need 10 alamtüüpi: ArfGAP1, ArfGAP2/3, ADAP1/2, SMAP1/2, AGFG1/2, GIT1/2, ASAP1-3, ACAP1-3, ARAP{ {21}} ja AGAP1-11 [130–132]. Neid iseloomustab nende Arf GAP katalüütiline domeen, kuigi on näidatud, et ELMOD-ina tuntud valkude perekond omab GAP-i aktiivsust mõne Arf GTPaasi suhtes ilma Arf GAP domeenita [133–135].

Lisaks saab Arf GTPaase reguleerida translatsioonijärgsete modifikatsioonidega, nagu fosforüülimine või ubikvitineerimine [9]. On kirjeldatud, et erinevad Arf GEF-id ja GAP-id mängivad närvisüsteemis olulist rolli. Näiteks on näidatud, et Arf6 GAP, tuntud ka kui ACAP3, reguleerib neuriitide väljakasvu hiirte hipokampuse neuronites [136]. Arf6 EFA6 GEF osaleb dendriitide arboriseerimises ja dendriitsete selgroogude moodustamises [137].

Lisaks on GEF BRAG1/IQSec2 mutatsioone seostatud mittesündroomse X-seotud intellektipuudega [138]. Teine näide on see, et Schwanni rakuspetsiifilise GEF BIG1 knockout kuvariga hiired vähendasid müeliini paksust [139]. Kõik need uuringud näitavad Arf GTPaaside ja nende regulaatorite põhilist tähtsust närvisüsteemis. Arf GTPaasi peamiste efektormolekulide kohta on need vesiikulite katte komponendid, nagu COP I, adaptervalgud (AP), GGA ja MINT, mida on enim uuritud [140]. COP I on vesiikulit katva valgu kompleks [141]. AP-1, AP-3 ja AP-4 on klatriini adaptervalgud [9140]. GGA-d osalevad TGN-is. Lõpuks interakteeruvad MINT-id Munc18-ga, neuronaalse valguga, mis on vajalik sünaptiliste vesiikulite eksotsütoosiks [142].

Arf GTPaase on seostatud närvisüsteemi patoloogiatega, nagu ALS, võrkkesta haigus ja Creutzfeldt-Jakobi tõbi [143]. Lisaks on Arf GTPaasid seotud AD-ga, kuna MINT-id reguleerivad APP-i kaubitsemist [35] ja GGA-d suhtlevad BACE1-ga, et juhtida APP-i töötlemist [144] (joonis 3)

3.1. Arf/MINT ja APP kaubitsemine ja töötlemine

MINT-id on kolmest proteiinist koosnev perekond, mida ekspresseeritakse spetsiifiliselt neuronaalsetes kudedes. Need on olulised komponendid neuronaalsete sünaptiliste vesiikulite ühinemisel [142,145]. MINT valgud seonduvad otseselt Arf-GTP-ga ja kolokaliseeruvad APP-ga TGN piirkondades [35]. MINT üleekspressioon HEK293 rakkudes suurendas Arf GTPaasi vahendatud APP valgu taset [35]. Vastupidi, MINT3 siRNA-spetsiifiline vaigistamine HeLa rakkudes vähendas APP valgu taset. See näitas, et Arf/MINT telg juhib rakenduste kaubitsemist [35]. Teine uuring näitas, et MINT3 kolokaliseerus APP-ga SH-SY5Y neuroblastoomi rakuliinis puhastatud APP-d sisaldavates vesiikulites [146]. MINT3 siRNA vaigistamine mõjutas APP kaubitsemist ja ka selle töötlemist, kutsudes esile A 1-40 sekretsiooni suurenemise [146].

Hiljuti näitas hiire neuroblastoomi rakuliini N2a/APP695 uuring, et kookosõliga töötlemine vähendas Arf1 mRNA ja valgu taset. Lisaks näitasid nende tulemused, et A 1-40 y A 1-42 sekretsiooni tase langes [36]. Kõik need uuringud viitavad sellele, et Arf GTPaas koos selle efektormolekuliga MINT3 võib olla terapeutiline sihtmärk, mis aitab reguleerida AD patognoomilist A sekretsiooni.

3.2. Arf/GGA/BACE1

GGA-d osalevad TGN-is valkude transpordis ja sortimises [147]. Üks GGA-de kõige paremini uuritud funktsioone on suunata ubikvitineeritud valkude transport endolüsosomaalsele rajale, kuna neil on ubikvitiini sidumissaidid [148–150]. On kirjeldatud, et GGA3 seondub ubikvitineeritud BACE1 sekretaasiga, et reguleerida selle proteasomaalset lagunemist [151]. Sellega seoses blokeeris GGA3 ektoopiline ekspressioon GGA3-knock-out H4 neuroglioomirakkudes BACE1 akumulatsiooni ja ka A 1-40 sekretsiooni [151]. Seetõttu võib Arf / GGA3 telje aktiivsuse võimendamine vähendada BACE1 taset ja sellest tulenevalt A sekretsiooni. Sellegipoolest näitas uuring APP695 ja BACE-ga kotransfekteeritud HEK293 rakkudes, et GGA1 eraldab APP koos BACE1-ga Golgisse [152].

Järelikult töötleb BACE1 rakendust APP, suurendades CTF-i taset. Kummalisel kombel ei suurenenud ei rakusisesed tasemed ega A 1-40 sekretsioon. Autorid oletasid, et GGA1 eraldab APP-i Golgisse koos BACE1-ga, kus toimub lõhustamine, ja GGA1 takistab ka nende CTF-i fragmentide transportimist ja -sekretaasi poolt töötlemist. Sel viisil, kuigi CTF-i suurendatakse, reguleeriks GGA1 negatiivselt selle töötlemist -sekretaasi poolt ja järelikult A 1-40 genereerimist [152]. Samal real näitas teine ​​​​uuring HEK293 ja N2a rakuliinidega, et GGA üleekspressioon põhjustas lahustuva APP alfa (sAPP), sAPP ja A sekretsiooni vähenemise. GGA siRNA vaigistamine muutis selle efekti [144].

3.3. Arl8 ja neuroprotection A vastu

Arl8 GTPaas soodustab presünaptilist vesikulaarset ja endotsüütiliste makromolekulide liikumist lüsosoomide suunas [153, 154]. Arl8-GTP [155] värbab lüsosomaalsetele membraanidele mitmesuguseid efektormolekule. Näiteks vastutab HOPS-i kompleks osade liitmise eest hilises endotsüütides [153, 156, 157]. Teine imetajatel Arl8 jaoks kirjeldatud efektormolekul on SKIP/PLEKHM2, mis on linkervalk, mis värbab kinesiini{11}} lüsosomaalsetesse membraanidesse [155, 158]. On kirjeldatud, et Arl8 ekspressiooni vaigistamine C. elegansi neuronites kutsub esile A-vahendatud neurodegeneratsiooni [37]. Vastupidi, Arl8 üleekspressioon blokeeris selle neurodegeneratsiooni osaliselt.

Autorid näitasid, et Arl8 neuroprotektiivne roll sõltus selle aktiveerimise olekust. Konstitutiivselt aktiivne ArlQ75L vähendas osaliselt neurodegeneratsiooni, samas kui domineeriv-negatiivne ArlT34N ei omanud mingit kaitsvat toimet [37]. Autorid viitavad sellele, et Arl8 võib autofagia aktiveerimise kaudu pärssida neurodegeneratiivseid protsesse [37,159].

3.4. ArfGAP1/LRRK2

LRRK2 on mitmedomeeniline valk, millel on nii kinaasi aktiivsus kui ka GTPaasi aktiivsus [160], mida kirjeldatakse olevat kontrollitud ArfGAP1 poolt HEK293-s ja hiirte ajuekstraktides [161]. ArfGAP1 / LRRK2 regulatsioon on vastastikune, kuna LRRK2 võib fosforüülida ArfGAP1 ja suurendada selle aktiivsust. Lisaks suurendas ArfGAP1 lisaks GTP hüdrolüüsi aktiveerimisele ka LRRK2 kinaasi aktiivsust, mis viitab sellele, et ArfGAP1 aktiivsus võib olla seotud selle kinaasi aktiveerimisega [161]. On teada, et LRRK2G2019S hiirte primaarsed neuronid näitavad neuriitide tagasitõmbumist. Stafa ja kaastöötajad päästsid selle fenotüübi, vaigistades ArfGAP1 [161]. Seetõttu võib see GAP olla PD võimalik terapeutiline sihtmärk [161].

4. Tulevikuperspektiivid

AD ja PD raviks kasutatavate ravimite eesmärk on parandada tunnetust ja leevendada sümptomeid. Seega hõlmavad FDA poolt mõlema haiguse jaoks heakskiidetud ravimid koliinesteraasi inhibiitoreid ja N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagoniste [162]. Sümptomaatiline ravi ei anna aga teada haiguse päritolu ja progresseerumise kohta. Sellega seoses uuritakse praegu mõningaid lähenemisviise, et vähendada A tootmist, vähendada agregatsiooni või suurendada selle kliirensit ja teiselt poolt pärssida Tau fosforüülimist [162] ning praegu testitakse uusi dopamiinergilisi ravimeid PD suhtes [162]. ].

Mõlemal haigusel, AD ja PD, on ühised tunnused, nagu toksiliste peptiidide teke ja akumuleerumine. Sellegipoolest keskenduvad mõned uuringud membraani ja vesikulaarse kaubitsemise rollile nende peptiidide genereerimisel, akumuleerumisel ja kliirensil. Täpsemalt tuleks nendes protsessides rohkem tähelepanu pöörata Rab ja Arf GTPaaside positsioonile ning nende sihtimine võib olla paljutõotav terapeutiline lähenemisviis. Üks strateegia võiks olla Rab ja Arf GTPaasi aktiivsuse moduleerimine sõltuvalt nende seisundist patoloogias. Teine alternatiiv võib olla nende GTPaaside konstitutiivselt aktiivsete või dominantselt negatiivsete vormide ekspressioon.

Näiteks vähendas konstitutiivselt aktiivne ArlQ75L A-indutseeritud neurodegeneratsiooni C. elegansis [37]. Teine näide on Rab7A domineeriv-negatiivne vorm, mis blokeeris osaliselt Tau sekretsiooni [29]. Lisaks võib ekspressiooni sihtimine siRNA vaigistamise tehnikate abil olla terapeutiline strateegia. Rab7A vaigistamine siRNA abil on osutunud tõhusaks ka Tau sekretsiooni vähendamisel [29]. Hiljutine uuring on vihjanud, et Arf GTPaaside muutmine võib olla teostatav lähenemisviis. Kookosõliga töötlemine N2a/APP695 rakkudes vähendas Arf1 mRNA ja valgu taset, mille tulemuseks oli A 1-40 ja A 1-42 sekretsioonitaseme langus [36].

Lisaks võib Rab- ja Arf-perekondade puhul olla paljulubav lähenemine PTM-idele, mis võimaldavad GTPaase kinnitada rakumembraanidele, kuna need on membraanide ja vesiikulite kaubitsemise peamised regulaatorid. See strateegia on juba osutunud tõhusaks teistes Ras superperekonna peredes [5163]. Näiteks soodustab Rho perekonna PTM-ide inhibeerimine lovastatiini poolt müeliini paranemist [163]. GEF-ide, GAP-ide ja GDI-de reguleerimine, mis kontrollivad spetsiifilisi Rab ja Arf GTPaase, võib olla täiendav lähenemisviis neurodegeneratiivsete haiguste ravile. Lõpuks on paljulubavaks alternatiiviks peptiidid, mis häirivad GTPaaside ja nende vastava efektormolekuli vahelist valgu-valgu interaktsiooni, kuna spetsiifilisi interaktsioone saab inhibeerida ilma GTPaasi interaktsiooni teiste efektormolekulidega mõjutamata [5]. Probleem seisneb selles, et mõnel Rabi ja Arfi GTPaasil võib mõnikord olla neuroprotektiivne roll, samas kui mõnikord võivad need olla neurotoksilised.

Näiteks on näidatud, et Rab5 üleekspressioon suurendab A 1-40 ja A 1-42 sekretsiooni [22] ning Rab7 näib soodustavat Tau sekretsiooni [29]. Siiski näib, et Rab5 ja Rab7 kontrollitav endolüsosomaalne liiklus soodustab A kliirensit [23, 24]. Teine näide on Rab1.

Kui on kirjeldatud, et Rab1 takistab GA killustumist [16, 17], siis hiljuti on teatatud, et see võib põhjustada selle fragmentatsiooni inimese PD-ga patsientide neuronites [18]. Neurodegeneratiivsete haiguste korral vastupidise rolliga GTPaaside olemasolu raskendab veelgi terapeutiliste lähenemisviiside väljatöötamist. Väikestele GTPaasidele kui terapeutilistele sihtmärkidele keskendudes tuleks igal konkreetsel juhul arvesse võtta aktiveerimise patoloogilist seisundit. Lisaks on enne GTPaasi käsitlemist terapeutilise sihtmärgina oluline kirjeldada kogu signaaliülekande kaskaadi, mida kontrollib iga GTPaas igas konkreetses patoloogilises seisundis.

Kuigi Ras- ja Rho-perekondade neurodegeneratsioonis kirjeldatakse paljusid signalisatsioonikaskaade [5], vajavad Rab- ja Arf-perekondade kontrollitavad teed põhjalikumalt. Seega aitaks iga toksilist reaktsiooni kontrolliva täpse telje kirjeldus meil tuvastada ravieesmärke. Seda arvesse võttes peaks valdkond edasi liikuma Rab ja Arf GTPaaside poolt kontrollitavate täpsete signaalikaskaadide kirjeldamisel neurodegeneratsioonis, et tuvastada potentsiaalseid sihtmärke. Siiski pole oluline mitte ainult signaalimiskaskaade kirjeldada, vaid ka konkreetse rakus aktiveeritava kogumi asukoha tuvastamine [5]. Lisaks ei tohiks tähelepanuta jätta gliiarakkude mõju.

Enamik uuringuid Rab ja Arf GTPaaside kohta on läbi viidud neuronaalsetes rakkudes, jättes tähelepanuta gliiarakkude osaluse neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesis. Näiteks on mikrogliia rakkudes suur hulk membraanikaubandust, kuna nad osalevad aktiivselt valguagregaatide kliirensis. Seetõttu võivad gliiarakkudele suunatud meetodid olla paljutõotavad ravivõimalused. Lisaks ravimeetodite otsimise rõhutamisele peaksid uuringud keskenduma neurodegeneratiivsete haiguste varajase avastamise otsimisele. Näiteks vedelbiopsial põhinev varajane diagnoosimine parandaks neurodegeneratiivsete haiguste tulemusi ja teadlased püüavad praegu leida biomarkereid varajaseks avastamiseks [164].

Kui aga biomarker peab veres olema, peab see suutma läbida hematoentsefaalbarjääri [165]. Probleemiks on ka see, et biomarkeri kontsentratsioon veres võib olla madalam kui tserebrospinaalvedelikus; näiteks on A kontsentratsioon plasmas 10-korda madalam [165]. Seega oleks biomarkerite tuvastamiseks veres vaja väga tundlikke meetodeid. Nendest väljakutsetest hoolimata tehakse peagi neurodegeneratiivsete haiguste valdkonnas vedelbiopsiapõhine diagnoos [164].

5. Järeldusioonid

GTPaaside Ras superperekonda on pikka aega tähelepanuta jäetud kui neurodegeneratiivsete haiguste potentsiaalseid mängijaid. Hiljuti vaatasime üle Ras- ja Rho-perekondade ning nende regulatsiooni- ja efektormolekulide rolli potentsiaalsete osalejatena neurodegeneratsiooni patogeneesis [5]. Rabi ja Arfi GTPaaside osas on valdkond vähem uuritud ja väga vähesed uuringud on seostanud neid molekulaarseid lüliteid AD ja PD-ga. Need uuringud näitavad aga selgelt, et Rabi ja Arfi perekonnad on seotud neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesiga. Laias kontseptsioonis vastutavad Rab GTPaasid füsioloogilistes tingimustes vesikulaarse transpordi ja membraanidega kaubitsemise eest [38].

Nad kontrollivad GA terviklikkust, toksiliste peptiidide (nt APP) töötlemist ja kaubitsemist ning valkude (nt membraaniretseptorid) ja autofagia aksonite transporti. Arf GTPaaside puhul on nende peamine ülesanne kontrollida vesiikulite moodustumist, kuigi nad on ka membraani kahesuunalise kaubitsemise regulaatorid [9]. Sel viisil juhivad nad selliste valkude kaubitsemist nagu APP ja BACE1. Loodame, et tulevased uuringud võimaldavad meil iseloomustada kõiki Rab ja Arf GTPaaside poolt kontrollitavaid signaalikaskaade neurodegeneratsioonis ning see hõlbustab loodetavasti terapeutiliste strateegiate väljatöötamist. Siiski tuleb rõhutada, et enamik uuringuid on tehtud neuronaalsete rakkudega, jättes tähelepanuta gliiarakkude osalemise neurodegeneratsiooni patogeneesis. Seega tuleks nende GTPaaside rolli AD ja PD puhul uurida mitte ainult neuronites, vaid ka närvisüsteemis tervikuna.

Miks on Cistanche söömine Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõve puhul kasulik

Cistanche sisaldab mitmeid aktiivseid ühendeid, millel on tõestatud neuroprotektiivne toime, mis võib aidata ära hoida või aeglustada Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõve progresseerumist. Nende ühendite hulka kuuluvad ehhinakosiid, akteosiid ja verbaskosiid, millel on leitud olevat põletikuvastased ja antioksüdantsed omadused, mis võivad kaitsta neuroneid kahjustuste eest ja vähendada põletikku ajus. Lisaks on näidatud, et tsistanche suurendab õppimise ja mälu jaoks olulise neurotransmitteri atsetüülkoliini taset, mida saab Alzheimeri tõve korral vähendada. Kuigi on vaja rohkem uuringuid, et täielikult mõista tsistanche potentsiaalset kasu nende haiguste ennetamisel, on need esialgsed tulemused paljulubavad.

Viide

71. Jiang, Q.; Wang, L.; Guan, Y.; Xu, H.; Niu, Y.; Han, L.; Wei, Y.-P.; Lin, L.; Chu, J.; Wang, Q.; et al. Golgin-84-seotud Golgi fragmentatsioon käivitab tau hüperfosforüülimise, aktiveerides tsükliinist sõltuva kinaasi-5 ja rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi. Neurobiol. Vananemine 2014, 35, 1352–1363. [CrossRef]

72. Antón-Fernández, A.; Aparicio-Torres, G.; Tapia, S.; DeFelipe, J.; Muñoz, A. Golgi aparaadi morfomeetrilised muutused Alzheimeri tõve korral on seotud tau hüperfosforüülimisega. Neurobiol. Dis. 2017, 97, 11–23. [CrossRef]

73. Ao, X.; Zou, L.; Wu, Y. Autofagia reguleerimine Rab GTPase võrgu poolt. Rakkude surma erinevus. 2014, 21, 348–358. [CrossRef]

74. Kakuta, S.; Yamamoto, H.; Negishi, L.; Kondo-Kakuta, C.; Hayashi, N.; Ohsumi, Y. Atg9 vesiikulid värbavad autofagosoomi moodustumise kohta vesiikulit siduvad valgud Trs85 ja Ypt1. J. Biol. Chem. 2012, 287, 44261–44269. [CrossRef] [PubMed]

75. Feng, Y.; Klionsky, DJ Autofaagilise membraani kohaletoimetamine ATG9 kaudu. Cell Res. 2017, 27, 161–162. [CrossRef]

76. Yuan, W.; Song, C. Rab5 esilekerkiv roll membraaniretseptorite kaubitsemise ja signaalimise radades. Biochem. Res. Int. 2020, 2020, 4186308. [CrossRef] [PubMed]

77. Kajiho, H.; Sakurai, K.; Minoda, T.; Yoshikawa, M.; Nakagawa, S.; Fukushima, S.; Kontani, K.; Katada, T. RIN3 iseloomustus guaniini nukleotiidi vahetusfaktorina Rab5 alamperekonna GTPaasi Rab31 jaoks. J. Biol. Chem. 2011, 286, 24364–24373. [CrossRef] [PubMed]

78. Lauer, J.; Segeletz, S.; Cezanne, A.; Guaitoli, G.; Raimondi, F.; Gentzel, M.; Alva, V.; Habeck, M.; Kalaidzidis, Y.; Ueffing, M.; et al. Rab5 GEF-i aktiivsuse automaatne reguleerimine Rabex5-s allosteeriliste struktuurimuutuste, katalüütilise tuuma dünaamika ja ubikvitiini sidumise kaudu. Elife 2019, 8, e46302. [CrossRef] [PubMed]

79. Stenmark, H.; Vitale, G.; Ullrich, O.; Zerial, M. Rabaptin-5 on väikese GTPaasi Rab5 otsene efektor endotsüütmembraani liitmisel. Cell 1995, 83, 423–432. [CrossRef]

80. Lee, S.; Tsai, YC; Mattera, R.; Smith, WJ; Kostelansky, MS; Weissman, AM; Bonifacino, JS; Hurley, JH Rabexi ubikvitiini tuvastamise ja autoubikvitineerimise struktuurne alus-5. Nat. Struktuur. Mol. Biol. 2006, 13, 264–271. [CrossRef] [PubMed]

81. Mattera, R.; Tsai, YC; Weissman, AM; Bonifacino, JS Rab5 guaniini nukleotiidide vahetusfaktor Rabex-5 seob ubikvitiini (Ub) ja toimib Ub-ligaasina ebatüüpilise Ub-ga interakteeruva motiivi ja tsink-sõrme domeeni kaudu. J. Biol. Chem. 2006, 281, 6874–6883. [CrossRef]

82. Christoforidis, S.; Miaczynska, M.; Ashman, K.; Wilm, M.; Zhao, L.; Yip, S.-C.; Waterfield, MD; Backer, JM; Zerial, M. Fosfatidüülinositool-3-OH kinaasid on Rab5 efektorid. Nat. Cell Biol. 1999, 1, 249–252. [CrossRef]

83. Murray, JT; Panaretou, C.; Stenmark, H.; Miaczynska, M.; Backer, JM Rab5 roll hVps34/p150 värbamisel varasesse endosoomi. Liiklus 2002, 3, 416–427. [CrossRef]

84. Wilson, JM; de Hoop, M.; Zorzi, N.; Toh, BH; Dotti, CG; Parton, RG EEA1, varajase sorteerimise endosoomi siduv valk, näitab polariseeritud jaotumist hipokampuse neuronites, epiteelirakkudes ja fibroblastides. Mol. Biol. Cell 2000, 11, 2657–2671. [CrossRef] [PubMed]

85. Law, F.; Rocheleau, CE Vps34 ja Armus/TBC{2}} Rab GAP-id: endosomaalsete Rab5 ja Rab7 GTPaaside pidurdamine. Kamber. Logist. 2017, 7, e1403530. [CrossRef] [PubMed]

86. Laifenfeld, D.; Patzek, LJ; McPhie, DL; Chen, Y.; Leviidid, Y.; Cataldo, AM; Neve, RL Rab5 vahendab amüloidi prekursorvalgu signaaliülekande rada, mis viib apoptoosini. J. Neurosci. 2007, 27, 7141–7153. [CrossRef]

87. Ginsberg, SD; Mufson, EJ; Counts, SE; Wuu, J.; Alldred, MJ; Nixon, RA; Che, S. Rab5 ja rab7 valgu ülesreguleerimise piirkondlik selektiivsus kerge kognitiivse kahjustuse ja Alzheimeri tõve korral. J. Alzheimeri dis. 2010, 22, 631–639. [CrossRef] [PubMed]

88. Ginsberg, SD; Alldred, MJ; Counts, SE; Cataldo, AM; Neve, RL; Jiang, Y.; Wuu, J.; Chao, MV; Mufson, EJ; Nixon, RA; et al. Hippokampuse CA1 neuronite mikrokiibi analüüs viitab Alzheimeri tõve progresseerumise ajal varasele endosomaalsele düsfunktsioonile. Biol. Psühhiaatria 2010, 68, 885–893. [CrossRef]

89. Ginsberg, SD; Mufson, EJ; Alldred, MJ; Counts, SE; Wuu, J.; Nixon, RA; Che, S. Valitud rab GTPaaside ülesreguleerimine kolinergilistes basaal-eesaju neuronites kerge kognitiivse kahjustuse ja Alzheimeri tõve korral. J. Chem. Neuroanat. 2011, 42, 102–110. [CrossRef]

90. Xu, W.; Weissmiller, AM; Valge, JA; Fang, F.; Wang, X.; Wu, Y.; Pearn, ML; Zhao, X.; Sawa, M.; Chen, S.; et al. Amüloidi prekursorvalgu vahendatud endotsüütide raja katkemine kutsub esile aksonite düsfunktsiooni ja neurodegeneratsiooni. J. Clin. Uurige. 2016, 126, 1815–1833. [CrossRef]

91. Kim, S.; Sato, Y.; Mohan, PS; Peterhoff, C.; Pensalfini, A.; Rigoglioso, A.; Jiang, Y.; Nixon, RA Tõendid selle kohta, et rab5 efektor APPL1 vahendab APP-CTF-indutseeritud endosoomide düsfunktsiooni Downi sündroomi ja Alzheimeri tõve korral. Mol. Psühhiaatria 2016, 21, 707–716. [CrossRef] [PubMed]

92. Spencer, B.; Desplats, PA; Overk, CR; Valera-Martin, E.; Rissman, RA; Wu, C.; Mante, M.; Adame, A.; Florio, J.; Rockenstein, E.; et al. Endogeense sünukleiini vähendamine leevendab selektiivsete neuronaalsete populatsioonide degeneratsiooni Alzheimeri tõve transgeense hiire mudelis. J. Neurosci. 2016, 36, 7971–7984. [CrossRef] [PubMed]

93. Fang, F.; Yang, W.; Florio, JB; Rockenstein, E.; Spencer, B.; Orain, XM; Dong, SX; Li, H.; Chen, X.; Sung, K.; et al. Sünukleiin kahjustab Parkinsoni tõve hiiremudelis BDNF-i kaubitsemist ja signaalimist. Sci. Rep. 2017, 7, 3868. [CrossRef] [PubMed]

94. Pal, A.; Severin, F.; Lommer, B.; Ševtšenko, A.; Zerial, M. Huntingtin-HAP40 kompleks on uudne Rab5 efektor, mis reguleerib varajast endosoomi motoorikat ja on Huntingtoni tõve korral ülesreguleeritud. J. Cell Biol. 2006, 172, 605–618. [CrossRef] [PubMed]

95. Cataldo, AM; Peterhoff, CM; Troncoso, JC; Gomez-Isla, T.; Hyman, BT; Nixon, RA Endotsüütide raja kõrvalekalded eelnevad amüloidi ladestumisele sporaadilise Alzheimeri tõve ja Downi sündroomi korral: APOE genotüübi ja preseniliini mutatsioonide erinev mõju. Olen. J. Pathol. 2000, 157, 277–286. [CrossRef]

96. Jiang, Y.; Mullaney, KA; Peterhoff, CM; Che, S.; Schmidt, SD; Boyer-Boiteau, A.; Ginsberg, SD; Cataldo, AM; Mathews, PM; Nixon, RA Alzheimeri tõvega seotud endosoomi düsfunktsioon Downi sündroomi korral on Abeeta-sõltumatu, kuid nõuab APP-d ja selle tühistab BACE-1 inhibeerimine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 1630–1635. [CrossRef]

97. Kajiho, H.; Saito, K.; Tsujita, K.; Kontani, K.; Araki, Y.; Kurosu, H.; Katada, T. RIN3: uudne Rab5 GEF, mis interakteerub amfifüsiin II-ga, mis osaleb varases endotsüütides. J. Cell Sci. 2003, 116, 4159–4168. [CrossRef] [PubMed]

98. Harold, D.; Abraham, R.; Hollingworth, P.; Sims, R.; Gerrish, A.; Hamshere, ML; Pahwa, JS; Moskvina, V.; Dowzell, K.; Williams, A.; et al. Genoomi hõlmav assotsiatsiooniuuring tuvastab CLU ja PICALM-i variandid, mis on seotud Alzheimeri tõvega. Nat. Genet. 2009, 41, 1088–1093. [CrossRef]

99. Lambert, J.-C.; Heath, S.; Isegi, G.; Campion, D.; Sleegers, K.; Hiltunen, M.; Combarros, O.; Zelenika, D.; Bullido, MJ; Tavernier, B.; et al. Genoomi hõlmav assotsiatsiooniuuring tuvastab CLU ja CR1 variandid, mis on seotud Alzheimeri tõvega. Nat. Genet. 2009, 41, 1094–1099. [CrossRef] [PubMed]

100. Lambert, JC; Ibrahim-Verbaas, CA; Harold, D.; Naj, AC; Sims, R.; Bellenguez, C.; DeStafano, AL; Bis, JC; Beecham, GW; Grenier-Boley, B.; et al. 74 046 isiku metaanalüüs tuvastab 11 uut Alzheimeri tõve suhtes vastuvõtlikku lookust. Nat. Genet. 2013, 45, 1452–1458. [CrossRef]

101. Guerra, F.; Bucci, C. Väikese GTPaasi Rab7 mitu rolli. Cells 2016, 5, 34. [CrossRef]

102. Langemeyer, L.; Fröhlich, F.; Ungermann, C. Rab GTPase Function in Endosome and Lysosome Biogenesis. Trends Cell Biol. 2018, 28, 957–970. [CrossRef]

103. Kuchitsu, Y.; Fukuda, M. Rab7 funktsioonide uuesti läbivaatamine imetajate autofagias: Rab7 knockout Studies. Cells 2018, 7, 215. [CrossRef]

104. Wen, H.; Zhan, L.; Chen, S.; Long, L.; Xu, E. Rab7 võib olla uudne terapeutiline sihtmärk neuroloogiliste haiguste jaoks kui autofagia võtmeregulaator. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1993–2004. [CrossRef]

105. Poterjajev, D.; Datta, S.; Ackema, K.; Zerial, M.; Spang, A. Endosoomi varajase-hilise ülemineku lüliti tuvastamine. Cell 2010, 141, 497–508. [CrossRef]

106. Stroupe, C. This Is the End: Regulation of Rab7 Nucleotide Binding in Endolysosomal Trafficking and Autofagia. Ees. Cell Dev. Biol. 2018, 6, 129. [CrossRef]

107. Langemeyer, L.; Borchers, A.-C.; Herrmann, E.; Füllbrunn, N.; Han, Y.; Perz, A.; Auffarth, K.; Kümmel, D.; Ungermann, C. Konserveeritud ja reguleeritud mehhanism juhib endosomaalset Rabi üleminekut. Elife 2020, 9, e56090. [CrossRef]

108. Cantalupo, G.; Alifano, P.; Roberti, V.; Bruni, CB; Bucci, C. Rab-interacting lysosomal protein (RILP): Rab7 efektor, mis on vajalik transportimiseks lüsosoomidesse. EMBO J. 2001, 20, 683–693. [CrossRef]

109. Jordens, I.; Fernandez-Borja, M.; Marsman, M.; Dusseljee, S.; Janssen, L.; Calafat, J.; Janssen, H.; Wubolts, R.; Neefjes, J. Rab7 efektorvalk RILP kontrollib lüsosomaalset transporti, kutsudes esile düneiin-dünaktiini mootorite värbamise. Curr. Biol. 2001, 11, 1680–1685. [CrossRef]

110. Pankiv, S.; Alemu, EA; Brech, A.; Bruun, J.-A.; Lamark, T.; Overvatn, A.; Bjørkøy, G.; Johansen, T. FYCO1 on Rab7 efektor, mis seostub LC3 ja PI3P-ga, et vahendada mikrotuubulit pluss otsasuunatud vesiikulite transporti. J. Cell Biol. 2010, 188, 253–269. [CrossRef]

111. Lee, Y.-K.; Lee, J.-A. Imetajate ATG8 / LC3 perekonna roll autofaagias: diferentsiaalsed ja kompenseerivad rollid autofagia spatiotemporaalses regulatsioonis. BMB Vabariik 2016, 49, 424–430. [CrossRef] [PubMed]

112. Jain, N.; Ganesh, S. Tekkiv seos RAB GTPaaside, autofagia ja neurodegeneratsiooni vahel. Autofagia 2016, 12, 900–904. [CrossRef]

113. Nixon, RA Autofagia, amüloidogenees ja Alzheimeri tõbi. J. Cell Sci. 2007, 120, 4081–4091. [CrossRef] [PubMed]

114. Brunello, CA; Merežko, M.; Uronen, R.-L.; Huttunen, HJ Patoloogilise tau-valgu sekretsiooni ja leviku mehhanismid. Kamber. Mol. Life Sci. 2020, 77, 1721–1744. [CrossRef]

115. Vidyadhara, DJ; Lee, JE; Chandra, SS Endolüsosomaalse süsteemi roll Parkinsoni tõve korral. J. Neurochem. 2019, 150, 487–506. [CrossRef] [PubMed]

116. Dodson, MW; Zhang, T.; Jiang, C.; Chen, S.; Guo, M. Drosophila LRRK2 homoloogi rollid Rab7-sõltuvas lüsosomaalses positsioneerimises. Humm. Mol. Genet. 2012, 21, 1350–1363. [CrossRef] [PubMed]

117. Kagan, JC Endosoomide ja TLR-signaalide taaskasutamine – Rab11 GTPaas juhib teed. Immunity 2010, 33, 578–580. [CrossRef]

118. Lim, YS; Tang, BL Evi5 perekond rakufüsioloogias ja -patoloogias. FEBS Lett. 2013, 587, 1703–1710. [CrossRef]

119. Mazdeh, M.; Ghafouri-Fard, S.; Noroozi, R.; Sayad, A.; Khani, M.; Taheri, M.; Davood Omrani, M. Ecotropic Viral Integration Site 5 (EVI5) variandid on seotud hulgiskleroosiga Iraani populatsioonis. Mult. Scler. Relat. Häire. 2017, 18, 15–19. [CrossRef]

120. Ghafouri-Fard, S.; Taheri, M.; Omrani, MD; Daaee, A.; Mohammad-Rahimi, H. Tehisnärvivõrgu rakendamine hulgiskleroosi riski ennustamiseks ühe nukleotiidi polümorfismi genotüüpide põhjal. J. Mol. Neurosci. 2020, 70, 1081–1087. [CrossRef]

121. Dawson, TM; Dawson, VL Parkin mängib rolli juhuslikus Parkinsoni tõves. Neurodegener. Dis. 2013, 13, 69–71. [CrossRef] [PubMed]

122. Underwood, R.; Wang, B.; Carico, C.; Whitaker, RH; Placzek, WJ; Yacoubian, T. Rab27b reguleerib alfa-sünukleiini vabanemist, autofagilist kliirensit ja toksilisust. J. Biol. Chem. 2020, 295, 8005–8016. [CrossRef]

123. Wilson, GR; Sim, JCH; McLean, C.; Giannandrea, M.; Galea, CA; Riseley, JR; Stephenson, SEM; Fitzpatrick, E.; Haas, SA; paavst, K.; et al. RAB39B mutatsioonid põhjustavad X-seotud intellektuaalse puude ja varajase algusega Parkinsoni tõve sünukleiinipatoloogiaga. Olen. J. Hum. Genet. 2014, 95, 729–735. [CrossRef]

124. Lesage, S.; Bras, J.; Cormier-Dequaire, F.; Condroyer, C.; Nicolas, A.; Darwent, L.; Guerreiro, R.; Majounie, E.; Federoff, M.; Heutink, P.; et al. Funktsioonikaotuse mutatsioonid RAB39B-s on seotud tüüpilise varajase algusega Parkinsoni tõvega. Neurol. Genet. 2015, 1, e9. [CrossRef]

125. Chiu, C.-C.; Jah, T.-H.; Lai, S.-C.; Weng, Y.-H.; Huang, Y.-C.; Cheng, Y.-C.; Chen, R.-S.; Huang, Y.-Z.; Hung, J.; Chen, C.-C.; et al. Suurenenud Rab35 ekspressioon on potentsiaalne biomarker ja on seotud Parkinsoni tõve patogeneesiga. Oncotarget 2016, 7, 54215–54227. [CrossRef] 126. Kahn, RA; Cherfils, J.; Elias, M.; Lovering, RC; Munro, S.; Schurmann, A. Inimese GTP-d siduvate valkude Arf perekonna nomenklatuur: ARF, ARL ja SAR valgud. J. Cell Biol. 2006, 172, 645–650. [CrossRef] [PubMed]

127. Jackson, CL; Bouvet, S. Arfs lühidalt. J. Cell Sci. 2014, 127, 4103–4109. [CrossRef] [PubMed]

128. Mossessova, E.; Gulbis, JM; Goldberg, J. Inimese Arno guaniini nukleotiidivahetusfaktori Sec7 domeeni struktuur ja interaktsiooni analüüs ARF GTPaasiga. Cell 1998, 92, 415–423. [CrossRef]

129. Cox, R.; Mason-Gamer, RJ; Jackson, CL; Segev, N. Sec7-domeeni sisaldavate Arf-nukleotiidivahetite fülogeneetiline analüüs. Mol. Biol. Cell 2004, 15, 1487–1505. [CrossRef] [PubMed]

130. Randazzo, PA; Hirsch, DS Arf GAPs: Multifunktsionaalsed valgud, mis reguleerivad membraaniliiklust ja aktiini ümberkujunemist. Kamber. Signaal. 2004, 16, 401–413. [CrossRef]

131. Inoue, H.; Randazzo, PA Arf GAP-id ja nende interakteeruvad valgud. Liiklus 2007, 8, 1465–1475. [CrossRef] [PubMed]

132. Spang, A.; Shiba, Y.; Randazzo, PA Arf GAPs: vesiikulite genereerimise väravavahid. FEBS Lett. 2010, 584, 2646–2651. [CrossRef]

133. Bowzard, JB; Cheng, D.; Peng, J.; Kahn, RA ELMOD2 on Arl2 GTPaasi aktiveeriv valk, mis toimib ka Arfsidele. J. Biol. Chem. 2007, 282, 17568–17580. [CrossRef] [PubMed]

134. Ida, parlamendisaadik; Bowzard, JB; Dacks, JB; Kahn, RA ELMO domeenid, uudse GTPaasi aktiveeriva valgu (GAP) domeeni evolutsiooniline ja funktsionaalne iseloomustus Arf valgu perekonna GTPaaside jaoks. J. Biol. Chem. 2012, 287, 39538–39553. [CrossRef] [PubMed]

135. Ivanova, AA; Ida, parlamendiliige; Yi, SL; Kahn, RA Rekombinantsete ELMOD (rakkude neelamise ja liikuvuse domeen) valkude iseloomustus GTPaasi aktiveerivate valkudena (GAP) ARF perekonna GTPaaside jaoks. J. Biol. Chem. 2014, 289, 11111–11121. [CrossRef] [PubMed]

136. Miura, Y.; Hongu, T.; Yamauchi, Y.; Funakoshi, Y.; Katagiri, N.; Ohbayashi, N.; Kanaho, Y. ACAP3 reguleerib neuriitide väljakasvu läbi selle GAP aktiivsuse, mis on spetsiifiline Arf6-le hiire hipokampuse neuronites. Biochem. J. 2016, 473, 2591–2602. [CrossRef]

137. Inaba, Y.; Tian, ​​QB; Okano, A.; Zhang, J.; Sakagami, H.; Miyazawa, S.; Li, W.; Komiyama, A.; Inokuchi, K.; Kondo, H.; et al. Ajuspetsiifiline potentsiaalne guaniini nukleotiidide vahetusfaktor Arfi jaoks synArfGEF (Po) on lokaliseeritud postsünaptilise tiheduse järgi. J. Neurochem. 2004, 89, 1347–1357. [CrossRef] [PubMed]

138. Mignot, C.; McMahon, AC; Bar, C.; Campeau, PM; Davidson, C.; Buratti, J.; Nava, C.; Jacquemont, M.-L.; Tallot, M.; Milh, M.; et al. IQSEC{2}}seotud entsefalopaatia meestel ja naistel: võrdlev uuring, mis hõlmas 37 uut patsienti. Genet. Med. 2019, 21, 837–849. [CrossRef]

139. Miyamoto, Y.; Torii, T.; Tago, K.; Tanoue, A.; Takashima, S.; Yamauchi, J. BIG1/Arfgef1 ja Arf1 reguleerivad Schwanni rakkude müeliniseerumise algatamist hiirtel. Sci. Adv. 2018, 4, eaar4471. [CrossRef] [PubMed]

140. Cherfils, J. Arf GTPaasid ja nende efektorid: Multivalentsete membraani siduvate platvormide kokkupanek. Curr. Arvamus. Struktuur. Biol. 2014, 29, 67–76. [CrossRef]

141. Jackson, LP COPI vesiikulite biogeneesi struktuur ja mehhanism. Curr. Arvamus. Cell Biol. 2014, 29, 67–73. [CrossRef]

142. Okamoto, M.; Südhof, TC Mints, Munc{1}}interakteeruvad valgud sünaptiliste vesiikulite eksotsütoosis. J. Biol. Chem. 1997, 272, 31459–31464. [CrossRef] [PubMed]

143. Qu, L.; Pan, C.; Tema, SM; Lang, B.; Gao, GD; Wang, XL; Wang, Y. Väikeste GTPaaside Ras superfamily mitteneoplastilistes ajuhaigustes. Ees. Mol. Neurosci. 2019, 12, 121. [CrossRef] [PubMed]

144. von Einem, B.; Wahler, A.; Schips, T.; Serrano-Pozo, A.; Proepper, C.; Boeckers, TM; Rueck, A.; Wirth, T.; Hyman, BT; Danzer, KM; et al. Golgi lokaliseeritud kõrva sisaldavad ARF-siduvad (GGA) valgud muudavad amüloid-prekursorvalgu (APP) töötlemist nende GAE domeeni interaktsiooni kaudu beeta-saidi APP lõhustava ensüümiga 1 (BACE1). PLoS ONE 2015, 10, e0129047. [CrossRef] [PubMed]

145. Okamoto, M.; Südhof, TC Mint 3: üldlevinud piparmündi isovorm, mis ei seostu munc18-1 ega -2-ga. Eur. J. Cell Biol. 1998, 77, 161–165. [CrossRef]

146. Shrivastava-Ranjan, P.; Faundez, V.; Fang, G.; Rees, H.; Lah, JJ; Levey, AI; Kahn, RA Mint3/X11gamma on ADP-ribosüülimisfaktorist sõltuv adapter, mis reguleerib Alzheimeri tõve prekursori valgu liikumist trans-Golgi võrgust. Mol. Biol. Cell 2008, 19, 51–64. [CrossRef]

147. Ghosh, P.; Kornfeld, S. GGA valgud: võtmeisikud valkude sortimisel trans-Golgi võrgus. Eur. J. Cell Biol. 2004, 83, 257–262. [CrossRef]

148. Puertollano, R.; Bonifacino, JS GGA3 interaktsioonid ubikvitiini sorteerimismasinatega. Nat. Cell Biol. 2004, 6, 244–251. [CrossRef]

149. Scott, PM; Bilodeau, PS; Ždankina, O.; Winistorfer, SC; Hauglund, MJ; Allaman, MM; Kearney, WR; Robertson, AD; Boman, AL; Piper, RC GGA valgud seovad ubikvitiini, et hõlbustada sorteerimist trans-Golgi võrgus. Nat. Cell Biol. 2004, 6, 252–259. [CrossRef]

150. Ren, X.; Hurley, JH ESCRT-0 VHS domeenid teevad koostööd polüubikvitineeritud lastiga suure aviidsusega sidumisel. EMBO J. 2010, 29, 1045–1054. [CrossRef]

151. Kang, EL; Cameron, AN; Piazza, F.; Walker, KR; Tesco, G. Ubiquitin reguleerib BACE1 GGA{1}}vahendatud lagunemist. J. Biol. Chem. 2010, 285, 24108–24119. [CrossRef] [PubMed]

152. von Arnim, CAF; Spoelgen, R.; Peltan, ID; Deng, M.; Courchesne, S.; Koker, M.; Matsui, T.; Kowa, H.; Lichtenthaler, SF; Irizarry, MC; et al. GGA1 toimib ruumilise lülitina, mis muudab amüloidi prekursorvalguga kauplemist ja töötlemist. J. Neurosci. 2006, 26, 9913. [CrossRef] [PubMed] 153. Garg, S.; Sharma, M.; Ung, C.; Tuli, A.; Barral, DC; Hava, DL; Veerapen, N.; Besra, GS; Hacohen, N.; Brenneri, MB lüsosomaalset inimkaubandust, antigeenide esitlemist ja mikroobide tapmist kontrollib Arf-sarnane GTPaas Arl8b. Immunity 2011, 35, 182–193. [CrossRef] [PubMed]

154. Khatter, D.; Sindhwani, A.; Sharma, M. Arfi sarnane GTPaas Arl8: Liikumine perifeeriast lüsosomaalse bioloogia keskmesse. Kamber. Logist. 2015, 5, e1086501. [CrossRef]

155. Rosa-Ferreira, C.; Sweeney, ST; Munro, S. Väike G-valk Arl8 aitab kaasa lüsosomaalsele funktsioonile ja aksonite pikamaatranspordile Drosophilas. Biol. Avatud 2018, 7, bio035964. [CrossRef]

157. Balderhaar, HJK; Ungermann, C. CORVET ja HOPS lõastamiskompleksid – endosoomide ja lüsosoomide liitmise koordinaatorid. J. Cell Sci. 2013, 126, 1307–1316. [CrossRef] 157. Khatter, D.; Raina, VB; Dwivedi, D.; Sindhwani, A.; Bahl, S.; Sharma, M. Väike GTPaas Arl8b reguleerib imetajate HOPS-i kompleksi kokkupanekut lüsosoomidel. J. Cell Sci. 2015, 128, 1746–1761. [CrossRef]

158. Rosa-Ferreira, C.; Munro, S. Arl8 ja SKIP tegutsevad koos, et siduda lüsosoomid kinesiiniga-1. Dev. Cell 2011, 21, 1171–1178. [CrossRef]

159. Griffin, EF; Caldwell, KA; Caldwell, GA Vacuolaarne valke sorteeriv valk 41 (VPS41) neurodegeneratiivse haiguse endosomaalse liikluse ristumiskohas. Neuraalne Regen. Res. 2019, 14, 1210–1212.

160. Nguyen, APT; Moore, DJ LRRK2 GTPaasi aktiivsuse mõistmine: regulatsioon, funktsioon ja neurotoksilisus. Adv. Neurobiol. 2017, 14, 71–88.

161. Stafa, K.; Trancikova, A.; Webber, PJ; Glauser, L.; West, AB; Moore, DJ GTPaasi aktiivsust ja Parkinsoni tõvega seotud LRRK2 neuronaalset toksilisust reguleerib ArfGAP1. PLoS Genet. 2012, 8, e1002526. [CrossRef]

162. Nazam, F.; Shaikh, S.; Nazam, N.; Alshahrani, AS; Hasan, GM; Hassan, MI Mehhaanilised ülevaated neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesist: tõhusa ravi väljatöötamise suunas. Mol. Kamber. Biochem. 2021. [CrossRef]

163. Paintlia, AS; Paintlia, MK; Singh, AK; Singh, I. Rho perekonna funktsioonide inhibeerimine lovastatiini poolt soodustab müeliini paranemist eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi leevendamisel. Mol. Pharmacol. 2008, 73, 1381–1393. [CrossRef] [PubMed]

164. Hampel, H.; Vergallo, A.; Caraci, F.; Cuello, AC; Lemercier, P.; Vallas, B.; Giudici, KV; Baldacci, F.; Hänisch, B.; Haberkamp, ​​M.; et al. Alzheimeri tõve tuvastamise ja ravi tulevased võimalused: vedeliku biopsia, rakusisene signaalide moduleerimine, süsteemsete farmakoloogiliste ravimite avastamine. Neuropharmacology 2021, 185, 108081. [CrossRef] [PubMed]

165. Hampel, H.; O'Bryant, SE; Molinuevo, JL; Zetterberg, H.; Masters, CL; Lista, S.; Kiddle, SJ; Batrla, R.; Blennow, K. Alzheimeri tõve verepõhised biomarkerid: tee kaardistamine kliinikusse. Nat. Rev Neurol. 2018, 14, 639–652. [CrossRef] [PubMed]