Sirtuinsi modulatsioon: paljutõotav strateegia HIV-ga seotud neurokognitiivsete häirete jaoks, 3. osa

5.4. SIRT3

SIRT3 mõjutab mitokondrites toimuvaid energia metabolismi radu, nagu trikarboksüülhappe rada ja ATP teke [116, 117]. Seetõttu on SIRT3 seotud vananemise, vähi, südame talitlushäirete ja neurodegeneratiivsete haigustega [117].

Viimastel aastatel on üha enam uuringuid näidanud, et mitokondrid on mäluga tihedalt seotud. Mitokondrid on rakkudes olulised organellid. Nende ülesanne pole mitte ainult rakkudele energiat anda, vaid ka osaleda mitmesugustes füsioloogilistes protsessides, nagu rakusurm, antioksüdatsioon ja signaaliülekanne.

Viimased uurimistulemused näitavad, et mitokondrite ebanormaalne funktsioon võib põhjustada paljusid neuroloogilisi haigusi, nagu Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi. Need haigused põhjustavad tõsiseid kahjustusi inimese närvisüsteemile ning mõjutavad inimeste mõtlemisvõimet ja mälu.

Mitokondrite ja mälu seos on leidnud kinnitust paljudes uuringutes. Katsed on näidanud, et mitokondrite tervise säilitamine võib parandada inimeste mälu. Teadlased on leidnud, et mitokondrite ja neuronite vahel on tihe seos. Mitokondrid mängivad olulist rolli närvirakkude neuronite normaalse funktsiooni säilitamisel ning võivad aidata ka meie mälu teravamaks muutuda.

Seetõttu saame parandada mitokondrite funktsiooni, säilitades oma mälu säilitamiseks head elu- ja toitumisharjumused. Tervisliku mitokondrite funktsiooni säilitamiseks peame tegelema rohkem spordiga, sööma mõistlikku toitumist ja tagama piisava une. Samas võib pikaajalise stressiseisund põhjustada mitokondrite ülereageerimist ja närvirakkude kahjustusi, mistõttu peame oma emotsioone kontrolli all hoidma ja püüdma neid mitte liigselt alla suruda.

Lühidalt, mitokondrite ja mälu suhe on lahutamatu. Teadlaste uuringud näitavad, et mitokondrite tervis mõjutab otseselt meie närvisüsteemi, mõjutades meie mõtlemist ja mälu. Peaksime võtma mitmeid meetmeid, et tagada mitokondrite tervislik toimimine, parandades seeläbi meie mälu ja kognitiivseid võimeid. On näha, et me peame oma mälu parandama ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

SIRT3 on mitokondrites peamine sirtuiin, hoolimata tõenditest, et SIRT4 ja SIRT5 on ka selles organellis. Lisaks toimib SIRT3 oksüdatiivse stressi all ja võib reguleerida mitokondriaalset biogeneesi, autofagiat / mitofagiat ja apoptoosi erinevates rakutüüpides [116].
5.4.1. SIRT3 ja antioksüdantne reaktsioon

SIRT3 üleekspressioon vähendab ROS-i MEF-ides [118] ja kardiomüotsüütides, reguleerides üles mangaani superoksiidi dismutaasi (MnSOD) geeniekspressiooni ning FOXO3a deatsetüülimise ja glutatiooniraja aktiveerimise kaudu [119–121].

Katalüütiliselt inaktiveeritud SIRT3 või SIRT3-/- rakud näitasid GSH:GSSG suhte katkemist [119,120]. See muutus võib olla seotud isotsitraatdehüdrogenaasi 2 (IDH2) SIRT{5}-vahendatud deatsetüülimisega, mis on GHS/GSSG reaktsioonides vajaliku NADP allikas [120].

Lisaks kaasneb SIRT3 ammendumisega mitokondrite membraanipotentsiaali kadumine MEF-ides [118]. Tõendid näitavad, et SIRT3 osaleb ROS-i leevendamises rakus geeniekspressiooni reguleerimise ja antioksüdantse vastuse valkude aktiveerimise kaudu.

5.4.2. SIRT3 ja mitokondriaalne biogenees ja mtDNA terviklikkus

PGC1 on mitokondriaalses biogeneesis keskne mängija, seega reguleerib see NFR1 ekspressiooni, mis omakorda suurendab TFAM-i transkriptsiooni, soodustades seeläbi mitokondriaalsete valkude tootmist [28]. SIRT3 vaigistamine reguleerib alla PGC1, aga ka NRF1, TFAM ja SIRT1 [122] geeniekspressiooni, mis on PGC1 aktivaatorid [28].

Teisest küljest kaitseb SIRT3 mtDNA-d OGG1 ja Lon valkude reguleerimise kaudu [123, 124]. OGG1 parandab DNA-d, kõrvaldades ROS.SIRT3 poolt põhjustatud oksüdeeritud guaniini 8-oksoG, deatsetüleerib OGG1, et indutseerida selle aktiivsust, kuna SIRT3 kiiritatud rakkude vaigistamine näitas 8-oksoG tõusu võrreldes SIRT3 Wt-ga [123].

Tõepoolest, täheldati, et SIRT3 deatsetüülimine takistab OGG1 lagunemist kalpaiini, kaltsiumist sõltuva mittelüsosomaalse tsüsteiiniproteaasi poolt [123]. Mitokondrite metabolism ei sõltu mitte ainult OGG1 parandusaktiivsusest, vaid ka mtDNA replikatiivsetest sündmustest. Lon, mitokondriaalne proteaas, osaleb TFAM-i reguleerimise kaudu mittefunktsionaalses valkude lagunemises ja mtDNA säilimises ja replikatsioonis [125]. On tõendeid, mis näitavad, et Lon on rinnavähi rakuliinides SIRT3 poolt deatsetüülitud [124].

Kogunev tõendusmaterjal viitab sellele, et SIRT3 moduleerib mitokondrite biogeneesi transkriptsioonilisel viisil ja moduleerib mtDNA säilitamiseks vajalike mitokondriaalsete valkude stabiilsust.

5.4.3. SIRT3 ja mitofagia

Nagu eelnevalt arutatud, on mitokondrite dünaamika ja mitofagia seotud mitokondrite lõhustumise-fusiooni sündmuste kaudu. OPA1, fusiooniprotsesside elementaarne valk, on seotud mtDNA koopiate arvuga. Teatati, et SIRT3 indutseerib OPA1 GTPaasi aktiivsust selle deatsetüülimise kaudu [118], soodustades mitokondrite sulandumist ning moduleerides nende morfoloogiat ja geneetilist hulka mitokondrite võrgus.

Kui mitokondrid kahjustustest ei taastu, aktiveeritakse mitofagia signaalimine [68]. On teateid, et SIRT3 reguleeris stressitingimustes mitofagia võtmevalke, nagu parkin, üles [126].

Tõepoolest, tehti kindlaks, et SIRT3 interakteerub füüsiliselt PINK1 ja parkiniga ning et selle üleekspressioon vähendas nende valkude atsetüülimise kogust [127].

Lisaks tehti ettepanek, et mitofagia aktiveerimine stressorite poolt on vahendatud FOXO3a deatsetüülimise kaudu [126]. SIRT3-/- hiire müokardirakkudes tuvastati Parkini-vahendatud mitofagia kahjustus kompleksi p53/parkiini suurenemise tõttu, mis väldib parkiini mitokondriaalset translokatsiooni [128].

Lisaks on teatatud, et SIRT3 N-terminal interakteerub p53-ga [86]. Lisaks suurendab SIRT3 üleekspressioon PD mudelis LC3II ja Beclin 1 ekspressiooni, mis näitab autofagosomeformatsiooni, mida kinnitab ka mikroskoopia. Autofagia SIRT{7}}vahendatud aktiveerimine toimub LKB1/AMPK/mTOR kaudu [129].

Kokkuvõttes viitavad need andmed sellele, et SIRT3 aktiveerib autofagia / mitofagia, et päästa rakud apoptoosist; seega võib SIRT3 üleekspressioon mitokondrite p53 deatsetüülimise kaudu apoptoosi tühistada [86].

5.4.4. SIRT3 ja Tat

Mikrogliia korral vähendab Tat SIRT3 ekspressiooni ja superoksiiddismutaasi -2 (SOD2) valgu taset ning CAT-i, millega kaasneb SIRT3 madal ensümaatiline aktiivsus. Ofnote, Thangaraj jt. [29] leidis, et SIRT4 ja SIRT5 ekspressioon ei muutunud, kinnitades seega, et Tat moduleerib ainult SIRT3, põhjustades rakkudes oksüdatiivset keskkonda.

SIRT3 üleekspressioon inhibeeris aga Tat-indutseeritud düsregulatsiooni mikrogliia puhul, sealhulgas põletikueelsete tsütokiinide ekspressiooni tühistamist [29]. Andmete kohaselt tuleb SIRT3 aktiveerimine kaasata tulevaste uuringute võimaliku viisina, mis keskenduvad Tat-indutseeritud neurodegeneratsiooni mõjude ennetamisele ja leevendamisele.

6. SIRT-i modulatsioon

6.1. Inhibiitorid

SIRT-de rolli tõttu paljudes rakuprotsessides, mis on seotud selliste haigustega nagu vähk ja ainevahetushäired, on SIRT-inhibiitoritena uuritud mitmesuguseid molekule. Sirtinool, suramiin ja EX{0}} on näidanud SIRT-i inhibeerivat toimet [78].

SIRT3 inhibiitorite hulgas on tieno [3,2-d] pürimidiin-6- karboksamiidi derivaadid, mis inhibeerivad samuti SIRT1 [79]. Enamik inhibiitoreid interakteeruvad SIRT-dega aktiivsel, lõhesid siduval viisil [79], mis tähendab, et katalüütiline sait pole selle interaktsiooni ajal enam saadaval. Sellegipoolest toimivad mõned molekulid erineva mehhanismi kaudu, nagu näiteks SirRealsi või Sirtuini ligandid, mida peetakse SIRT2 allosteerilisteks inhibiitoriteks ja mis võimaldavad NAD + seondumist. AGK2 on SIRT2 inhibiitor, millel on neuroprotektiivsed tulemused, alates rakusurma ja ROS-i vähenemisest kuni põletiku vähenemiseni [103].

SIRT-i inhibiitoritena ei uurita mitte ainult väikeseid molekule, vaid ka pseudopeptiide on peptiidipõhiste ravimite väljatöötamise uuringute sihtmärk [79]. Onkotsertsiaasi ja trüpanosomiaasi ravis kasutatav suramiin on SIRT1, SIRT2 ja SIRT5 inhibiitor [79]. Seda on uuritud ka kui HIV-ravi ilma soodsa tulemuseta [130].

Inhibiitorite kasutamist HIV-nakkuse raviks oletati uuringute algusaastatel, kuna leiti, et Tat nõuab viiruse transaktiveerimiseks K50 deatsetüülimist ja see sõltus SIRT-st.

Sellest hoolimata näitasid hilisemad tööd, et viirusvalk Tat vähendab SIRT1 deatsetüülimise aktiivsust, selle geeniekspressiooni ja valgu taset in vitro [131] ning indutseerib SIRT1 transkriptsioonijärgset vaigistamist, mida vahendavad miRNA-34 ja miRNA-138 [132] ]. Need leiud pakuvad konkreetset nõuet infektsiooni erinevatel etappidel ja CART-i tõttu kontrollitakse viiruse transkriptsiooni, nii et SIRT-de inhibeerimine võib põhjustada samaaegset neurodegeneratsiooni.

6.2. Aktivaatorid

SIRT-i aktiveerimine soodustab südame- ja neuroprotektsiooni mitmetes tingimustes, nagu müokardi isheemia [133], ateroskleroos [134], südame hüpertroofia [135], Huntingtoni tõbi [98, 136], PD [137] ja AD [138].

Tänapäeval on aktiivsetele SIRT-dele kaks lähenemisviisi. Üks on looduslike või sünteetiliste ühendite kasutamine ekspressiooni või nende deatsetüülimisaktiivsuse suurendamiseks. Teine perspektiiv on suurendada NAD+ kättesaadavust selle prekursorite kaudu. Siin kirjeldame lühidalt nende ksenobiootikumide mehhanisme rakustressoritega kokku puutumiseks ja need on kokku võetud tabelis 1.

6.2.1. Polüfenoolid

Näidati, et RV molekul on SIRT1 aktivaator [79, 139, 142, 167]. On teatatud, et RV parandab ROS-i oksüdatiivse stressi [142, 143] ja põletikuliste seisundite [139] korral. Teatati, et RV suurendab ka SIRT3 ekspressiooni; seega aktiveerib see SIRT1, mis omakorda deatsetüleerib PGC1a.

Seda transkriptsioonifaktorit mõjutab RV seondumine SIRT3 promootoriga neuronites, mis puutuvad kokku suure mangaani kontsentratsiooniga [142]. Andmed viitavad sellele, et RV päästab raku terviklikkuse, mitte ainult ei suurenda mitokondriaalset biogeneesi SIRT1-vahendatud PGC1a deatsetüülimise tõttu. ja SIRT3-vahendatud TFAM-i deatsetüülimine [142], aga ka mitofagia esilekutsumine, mida kinnitab valkude, nagu PINK1 ja parkin, suurenemine südamekahjustuse korral [106]. Lisaks näidati, et Pb-ga eksponeeritud rottidel parandas RV ruumilist õppimismälu, millega kaasnes rakkude proliferatsioon ja neuronaalse apoptoosi vähenemine [141].

Nagu varem mainitud, võib Tat pärssida SIRT1 aktiivsust. Huvitaval kombel on tõestatud, et RV kõrge kontsentratsioon leevendab seda toimet ja nõrgendab HIV{1}} LTR transaktivatsiooni [140]. See kinnitab vajadust täiendavalt uurida RV või analoogide mõju mitte ainult HIV-nakkuse, vaid ka Tat-indutseeritud mitokondrite düsfunktsiooni ja ER stressi korral kesknärvisüsteemis.

Piceatannool (PC), polüfenool, mida leidub viinamarjades ja muudes taimedes, näiteks passioniviljades või suhkruroos, on RV analoog [144], mis on ka aktiivne SIRT1 [168]. Kuid PC-struktuur annab suurema võime eemaldada ROS-i, moduleerides ka teisi teid [143]. ROS-i PC-leevendamise mehhanismid hõlmavad antioksüdantsete ensüümide, nagu SOD ja CAT aktiivsuste, stimuleerimist [144, 145].

Lisaks parandab arvuti mitokondriaalseid funktsioone, suurendades kompleksi I aktiivsust ja ATP sisaldust [144]. On näidatud, et PC indutseerib gammakiirguse all SIRT1 ja PGC1 ekspressiooni ja valgu tasemeid [144]. Teisest küljest vähendab apoptoosi anti- ja proapoptootiliste valkude, nagu vastavalt Bcl{6}} ja BAX, PC-i suurenemine [145].

Siiski on PC-l suur tsütokaitse potentsiaal oksüdatiivsete stressorite vastu; täheldati, et kõrgel kontsentratsioonil soodustab PC mitokondriaalse membraani depolarisatsiooni, mis viib rakusurma.

Need andmed näitavad, et PC võib annusest sõltuval viisil toimida antioksüdandina või vähivastase ainena [143]. Polüdatiin, Polygonum cuspidatum'ist eraldatud polüfenoolne ühend, kaitseb lipopolüsahhariididest põhjustatud endoteeli barjääri katkemise eest [169], suurendab mitokondrite biogeneesi, suurendab autofagiat. vähendab ROS-i ja vähendab apoptoosi SIRT3 aktiveerimise kaudu hüpoksia all olevates kardiomüotsüütides [146].

Huvitav on see, et väävelsinepiga eksponeeritud L02 rakkudes oli SIRT3 ekspressioon kontrolliga võrreldes muutumatu. Selle asemel reguleeriti SIRT1 tasemeid alla ja polüdatiinravi muutis selle seisundi [147]. See teave viitab sellele, et polüdatiin on ksenobiootikum, mis võib aktiveerida nii SIRT1 kui ka SIRT3, kuid on stressist sõltuv.

6.2.2. Muud looduslikud ühendid

Magnoolialiikidest ekstraheeritud looduslik ühend Honokiol [170] aktiveerib SIRT3 otsese interaktsiooni ja selle geeniekspressiooni ülesreguleerimise teel PGC1a-sõltuval viisil [135], mis võib viidata interaktsioonile SIRT1-ga, kuna see on PGC1a, antioksüdandi akoaktivaator, aktivaator. ensüümid [117 171]. Aruanded näitavad, et honokiool aktiveerib ka SIRT1 [149] ja suurendab selle geenide ja valgu taset [148].

Honokiol on seotud ROS-i leevendamisega; suurenenud rakkude elujõulisus; ja vähenenud apoptoosi [148, 149] ja proapoptootiliste tootjate, nagu CHOP, p-PERK, GRP78 ja CASP3, valgu tase [148].

Nii SIRT1 kui ka SIRT3 aktivaatorite hulgas on diostsiin, pürrolokinoliinkinoon (PQQ) ja melatoniin. Diostsiin on saponiin, mida leidub mõnes taimes, mis suudab ületada BBB [151] ja avaldab neuroprotektsiooni, suurendades SIRT1 ja SIRT3 ekspressiooni. Neuronite ravi diostsiiniga võib parandada ROS-i tootmist, vähendada rakusurma ja vähendada neuropõletikku [138, 151].

Tõepoolest, täheldati, et diostsiin soodustab autofagiat, suurendades Beclin-1 ja LC3-II [138], et reageerida rakulistele stressoritele. PQQ on looduslik redoks-kofaktor, mida võib leida taimedes.

Sellel on ROS-i püüdja ​​potentsiaal ja see soodustab mitokondriaalset biogeneesi, reguleerides üles NAMPT-i mRNA-d, mis on NAD+ tootmiseks oluline ensüüm. Seejärel põhjustab see ülesreguleerimine SIRT1 ja SIRT3 geeniekspressiooni suurenemist HepG2 rakkudes [152], suurendades seega NAD+ kättesaadavust. Järgmised PQQ mõjud on PGC1 ja allavoolu sihtmärkide nagu TFAM geeniekspressiooni suurenemine [152].

Mikrogliia puhul tõestati, et PQQ neuroprotektiivsetest omadustest on teatatud PINK1 / parkiini poolt vahendatud mitofagia aktiveerimisega rotenooniga eksponeeritud rakkudes [172].

Käbikeha poolt toodetava neurohormooni melatoniini puhul on täheldatud, et SIRT3 aktiivsus tõuseb ilma selle ekspressiooni suurendamata ateroskleroosi hiiremudelis [134] või kaadmiumiga eksponeeritud HepG2 rakkudes [153].

Selle aktiivsuse suurenemisega kaasnes LC3II/I suhte tõus, parkiini ekspressioon ning mitokondriaalse TOM20 valgu taseme ja atsetüülitud FOXO3a vähenemine, mis tähendab, et melatoniin võib indutseerida mitofagiat, et kaitsta ateroskleroosi kahjustuste eest SIRT3/FOXO3araja aktiveerimise [134] ja aktiveerimise kaudu. SOD2 [153].

Lisaks, nagu kõik SIRT3 aktivaatorid, oli melatoniin võimeline leevendama mitokondriaalset ROS-i [134, 153] ja leevendama mitokondrite membraani potentsiaali kadu oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiiniga töödeldud makrofaagides [134].

Vastupidiselt ateroskleroosi mudelile on Zhai et al. [133] leidis, et melatoniin suurendas nii SIRT3 ekspressiooni kui ka aktiivsust müokardi isheemia/reperfusioonikahjustuse korral. Huvitaval kombel suurendab melatoniin ka SIRT1 valgu taset [133, 154] ja sama rühm täheldas, et kui SIRT1 oli inhibeeritud või vaikis, mõjutas SIRT3 ekspressiooni, kuid mitte teises suunas [133].

Lipopolüsahhariidide poolt indutseeritud oksüdatiivne stressiini mikrogliia põhjustab tuuma Nrf2 ja selle allavoolu geenide vähenemist, mille melatoniini SIRT1 interaktsioon muudab ümber [154]. Lisaks teatati, et melatoniin vähendab ER-i stressi ajukoores aju hüpoksia-isheemia korral, vähendades PERK ja ATF-6 UPR radade aktivatsiooni ning suurendades SIRT1 taset [155].

SIRT1 translokatsioon tsütoplasmasse on seotud apoptoosiga, mis tehti CoCl 2- paljastatud mikrogliia korral ja melatoniiniravi blokeeritud [156]. Kooskõlas selle teabega on melatoniini poolt vahendatud SIRT1 aktiveerimine ja tuuma translokatsioon seotud ka mitokondriaalse biogeneesiga PGC1 suurenemise kaudu [157].

Sellest tulenevalt on SIRT1 rada tihedalt seotud SIRT3-ga stressorite poolt indutseeritud mitofagia leevendamisel ja seetõttu tuleb kaaluda mõlema regulatsiooni täiendavat uurimist Tat-eksponeeritud närvirakkudes.

Teine looduslik ksenobiootikum on dihüdromürtsetiin (DH), flavonoid, mida leidub taimedes, nagu Ampelopsis grossedentata, mis on leitud olevat kaitsva maksakahjustuse ning kardiovaskulaarsete, dermatoloogiliste ja neurodegeneratiivsete haiguste korral [173]. DH suurendab SIRT3 valgu taset PGC1 kaudu ja indutseerib mitofaagiat hiire kondrotsüütides [158].

SIRT3 saab moduleerida ka silybiiniga, mis on Silybum marianumi ekstrakt. Silybin indutseerib ROS-i vähenemist; apoptoos; ja mitokondrite düsfunktsioon ning suurendab energiametabolismi rakkudes, mis puutuvad kokku tsisplatiiniga, vähivastase ravimiga, mis põhjustab ägedat neerukahjustust [160].

Lisaks moduleerib SIRT3 ROS-i MnSOD deatsetüülimise teel, mida suurendab töötlemine õuntes ja pirnides leiduva molekuli floretiiniga [174]. Oksüdatiivset modulatsiooni saab aktiveerida -apache (LP), kinoonühendi abil, mis on ekstraheeritud Tabebuia avellanedae'st, millel on mitu kasulik mõju vähivastaste tooneuroprotektiivsete omaduste tõttu. Näiteks Huntingtoni tõvega hiirel suurendab LP SIRT1 valku ja seega PGC1 deatsetüülimist ning vähendab mitokondriaalset superoksiidi, mis tähendab, et LP võib soodustada mitokondriaalset biogeneesi ja ROS-i paranemist [159].

Lõpuks on teatatud, et Tanshinone IIA (TAN), Salvia miltiorrhizast ekstraheeritud ühendil, on neuroprotektiivsed omadused. TAN võib aktiveerida LKB{0}}AMPKraja, suurendades SRT1 aktiivsust hiire luuüdist pärinevates nuumrakkudes [164].

Veelgi enam, TAN võib taastada mitokondriaalse funktsiooni, takistades mPTP avanemist ja seega sisemist apoptootilise raja aktivatsiooni mikrovaskulaarsetes endoteelirakkudes, mis on kokku puutunud stressoriga [165]. Kooskõlas nende andmetega võib TAN vähendada Tat-indutseeritud tsütotoksilisust TZM-blrakkudes Nampti aktiveerimise kaudu, mis omakorda suurendab NAD+ kättesaadavust, mis seejärel aktiveerib SIRT1.

See aktiveerimiskaskaad vastutab ROS-i vähenemise ja HIV transaktivatsiooni pärssimise eest [166]. Tähelepanuväärselt pakub see uuring tõendeid, mis toetavad SIRT-i aktiveerimise rolli Tat-i mõjude leevendamisel rakkudele.

6.2.3. Sünteetilised uimastid

Mõnede looduslike ksenobiootikumide spetsiifilisuse puudumise tõttu on SIRT aktiivsuse suurendamiseks välja töötatud sünteetilised ravimid, sealhulgas SRT2104 [175] ja SRT1720 [163]. SRT2014 suudab tõhusalt tungida BBB-sse ja see on osalenud neuroprotektsioonis autofagiat ülesreguleerides [162, 175]. On teatatud, et SRT1720 reguleerib mitokondriaalse biogeneesi võtmevalke PGC1 ja bioenergeetikaga seotud valke, nagu ATP süntetaas c [163]. 2. tüüpi diabeedi korral kasutatav ravim metformiin võib suurendada SIRT3 ekspressiooni II tüüpi diabeediga patsientide perifeerse vere leukotsüütides. mitokondrid ROS [161].

6.2.4. NAD+ kui SIRT-de kaassubstraat

Eksogeensete SIRT-i aktivaatorühendite vastu on suur huvi; SIRT-i aktivaatoritena saab aga kasutada ka teisi endogeenseid modulaatormolekule, nagu nikotiinamiidribosiid (NR) ja nikotiinamiidmononukleotiid (NMN), mis on nikotiinamiidadeniindinukleotiidi (NAD+) prekursorid. See koensüüm on SIRT-i deatsetüülimisaktiivsuse jaoks hädavajalik. Huvitav on see, et kuigi SIRT1 mRNA tase suureneb koos vanusega loomade ajus, on selle ensümaatiline aktiivsus halvenenud, mis on seotud NAD+ langusega [84].

Märkimisväärne on see, et mitte kõik SIRT-id ei sõltu NAD-st samal viisil, kuna SIRT1 ja SIRT3 Km väärtused on kõrgemad kui teistel SIRT-idel, mis tähendab, et nende funktsioon on soodne, kui NAD+ tase on kõrgem [176]; seetõttu võib NAD+ kontsentratsiooni suurenemine taastada nende ensümaatilise aktiivsuse. NMN-i või NR-i NAD+ sünteesid on erinevad, kuna esimene nõuab üheetapilise reaktsiooni, samas kui teine ​​hõlmab fosforüülimisetappi, mis muundatakse NMN-ks ja seejärel NAD+-ks, mida vahendab NMN/NAMN adenülüültransferaas (NMNAT).

Need reaktsioonid toimuvad tsütoplasmas, kuid hiljutised tõendid on näidanud NR ja NMN mitokondriaalset omastamist, mida toetab ka NMNAT lokaliseerimine selles organellis [176]. On teatatud, et NMN suurendab NAD+ kontsentratsiooni [137] ja parandab tunnetust. JNK raja, sünapsi kadumise ja neuropõletiku pärssimine AD hiiremudelis [177].

Lisaks päästab NMN mitokondriaalse kompleksi I inhibiitori juuresolekul mitokondriaalse ATP produktsiooni ja takistab apoptoosi [137]. Vastupidi, NR-i täiendamine võib samuti suurendada NAD+ taset aju NR-is ja seda on hinnatud AD mudelites, mille tulemuseks on kognitiivsete häirete nõrgenemine in vivo, suurendades PGC1a taset, mis omakorda on seotud amüloidi tootmise ennetamisega [178], mis viitab sellele, et SIRT. 1-peab olema kaasatud PGC1a vahendatud aktiveerimine.

On teatatud, et HIV vähendab raku NAD+ taset [179]. Zhang et al. [140] avastasid Tat-ga kokkupuutunud rakkudes NAD+ taseme languse [140], mis on seotud SIRT-de ensümaatilise aktiivsusega. Peale selle vahendab Tat-indutseeritud NAD+ vähenemist miT-182 NAMPT-i allareguleerimise kaudu, mis on ensüüm, mis on vajalik nikotiinamiidi (NAM) muundamiseks NMN-ks [180].

7. Järeldused ja tulevikusuunad

Tänapäeval võib PLWH-l olla pikem eluiga tänu CART-ile. Siiski ilmnevad neuronaalsed muutused, mis lõpuks viivad HAND-i. Kuigi leebemad vormid on selles populatsioonis kõige püsivamad, on vaja leida neurodegeneratsiooni reguleerivad molekulaarsed mehhanismid. Samal ajal kontrollib CART HIV patogeneesi ja selle tsütotoksilisuse kohta on tõendeid. Lisaks toodavad ja sekreteerivad BBB-d ületavad nakatunud rakud viirusvalke, millel on neurotoksilised omadused.

Tat, HIV transkriptsiooni transaktivaator, omab märkimisväärset võimet sisestada neuroneid põhjustavasse neurotoksilisust mitme mehhanismi kaudu, nagu ER stress ja mitokondrite düsfunktsioon, mis provotseerivad rakusurma. Tat indutseerib SIRT1 ja SIRT3 aktiivsuse inhibeerimist, mis tähendab, et nende molekulide Tat-vahendatud düsregulatsioon aitab kaasa HAND-i neuropatogeneesile; seega on need SIRT-d osa rakkude ellujäämist mõjutavatest regulatiivsetest radadest. Tat-indutseeritud neurotoksilisus kahjustab neid kaudu, seega on SIRT-de moduleerimine paljulubav ravi neurodegeneratsiooni vastu.

Lisaks on läbi viidud uuringuid, et testida saadaolevaid ksenobiootikume, mis taastavad SIRT-de deatsetüülimisaktiivsuse neurodegeneratiivsete haiguste kontekstis ja on saanud soodsaid tulemusi. On teada, et SIRT aktivaatorid töötavad erinevate strateegiate abil; ühelt poolt aktiveerivad eksogeensed modulaatorid nagu resveratrool SIRT1/SIRT3, samas kui endogeensed modulaatorid, nagu NR, suurendavad NAD+ kontsentratsiooni. Lisaks teatati, et seitsmest SIRT-st ei saanud mitte ainult SIRT1 ja SIRT3 Tatiga otse suhelda, vaid ka SIRT2.

Selle interaktsiooni mõju jääb ebaselgeks, kuigi SIRT2 osaleb ka neurodegeneratiivsete haiguste arengus. Sellest tulenevalt on vaja rohkem uuringuid, et vältida kõigi SIRT-de inhibeerivaid/aktiveerivaid toimeid Tat-vahendatud neurotoksilisuse tingimustes, et neid saaks võtta ühiselt, et saavutada kesknärvisüsteemis pärast nende moduleerimist soovitud tulemusi. Lõpuks, hoolimata sellest, et CART on madala viirusetaseme säilitamiseks hädavajalik koormus, ei saa see HANDi arengut takistada, seega on vajalik adjuvantravi.

See täiendav ravi peab keskenduma neurodegeneratsiooni iseloomulike muudetud radade regulaatoritele. Kuna HAND-i jaoks pole praegu spetsiifilisi ravimeid, ja arvestades, et sirtuiinid ei ole Tat-indutseeritud neurotoksilisuses mingil juhul pöördelised ensüümid, peab nende moduleerimisele keskendumine olema osa HAND-i ennetamise ja leevendamise ravistrateegiast.

Autori kaastööd: Conceptualization, IF-C. ja ME-D.; uurimine, IF-C. ja JEG-S.;kirjutus-originaalkavandi ettevalmistamine, IF-C.; kirjutamine-retsensioon ja toimetamine, BMT-M., GVG-E. ja E.V.-V. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: see uurimus ei saanud välist rahastamist.

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus: Ei kohaldata.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. UNAIDSi TEABELEHT 2021. Veebis saadaval: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_FactSheet_en.pdf ( vaadatud 9. oktoobril 2021).

2. Brew, BJ; Barnes, SL HIV kesknärvisüsteemi püsivuse mõju patogeneesile. Abivahendid 2019, 33, S113–S121. [CrossRef][PubMed]

3. Antinori, A.; Arendt, G.; Becker, J.; Brew, B.; Byrd, D.; Cherner, M.; Clifford, D.; Cinque, P.; Epstein, L.; Goodkin, K. Uuendatud HIV-ga seotud neurokognitiivsete häirete nosoloogia. Neurology 2007, 69, 1789–1799. [CrossRef] [PubMed]

4. Wang, Y.; Liu, M.; Lu, Q.; Farrell, M.; Lappin, JM; Shi, J.; Lu, L.; Bao, Y. HIV-ga seotud neurokognitiivsete häirete ülemaailmne levimus ja koormus: metaanalüüs. Neurology 2020, 95, e2610–e2621. [CrossRef] [PubMed]

5. Wei, J.; Hou, J.; Su, B.; Jiang, T.; Guo, C.; Wang, W.; Zhang, Y.; Chang, B.; Wu, H.; Zhang, T. Frascati kriteeriumidel põhineva HIV-ga seotud neurokognitiivse häire (HAND) levimus HIV-nakatunud täiskasvanutel: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Ees.Neurol. 2020, 11, 581346. [CrossRef] [PubMed]

6. Carroll, A.; Brew, B. HIV-ga seotud neurokognitiivsed häired: hiljutised edusammud patogeneesis, biomarkerites ja ravis.F1000Research 2017, 6, 1–11. [CrossRef]

7. Barroso, SM; Sousa, KCR Neurokognitiivsed häired ja emotsionaalsed sümptomid HIV+ Brasiilia eakatel: soo, sissetuleku, toitumise ja une mõju. Esiosa. Humm. Neurosci. 2021, 15, 515. [CrossRef]

8. Diaz, MM; Zacarías, MG; Sotolongo, P.; Sanes, MF; Franklin, DJ; Marquine, MJ; Cherner, M.; Cárcamo, C.; Ellis, RJ; Lanata, S.; et al. HIV-ga seotud neurokognitiivsete häirete iseloomustus keskealistel ja vanematel HIV-nakkusega inimestel Limas, Peruus. Esiosa. Neurol. 2021, 12, 629257. [CrossRef]

9. Irollo, E.; Luchetta, J.; Ho, C.; Nash, B.; Meucci, O. Neuronaalse düsfunktsiooni mehhanismid HIV-ga seotud neurokognitiivsete häirete korral. Lahter. Mol. Life Sci. 2021, 78, 4283–4303. [CrossRef]

10. Namagga, JK; Rukundo, GZ; Niyonzima, V.; Voss, J. Depressioon ja HIV-ga seotud neurokognitiivsed häired HIV-nakatunud täiskasvanute seas Edela-Uganda maapiirkondades: läbilõikeline kvantitatiivne uuring. BMC Psychiatry 2021, 21, 4–11. [CrossRef]

11. Forno, G.; Henriquez, F.; Ceballos, ME; Gonzalez, M.; Schröder, J.; Toro, P. Neuroloogilised pehmed nähud (NSS) ja kognitiivsed puudujäägid HIV-ga seotud neurokognitiivsete häirete korral. Neuropsychologia 2020, 146, 107545. [CrossRef]

12. Saylor, D.; Dickens, AM; Sacktor, N.; Haughey, N.; Slusher, B.; Pletnikov, M.; Mankowski, JL; Brown, A.; Volski, DJ; McArthur, JC HIV-ga seotud neurokognitiivne häire - patogenees ja ravi väljavaated. Nat. Rev Neurol. 2016, 12, 234–248.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com