Sirtuiinid neeru tervise ja haiguste korralⅤ

Krooniline neeruhaigus ja fibroos

Sõltumata algpõhjusest on peaaegu kõigi progresseeruvate krooniliste neeruhaiguste (CKD) tagajärjeks laialt levinud fibroos kui esmane patoloogiline nähtus. CKD roti mudelis oli NAD + biosüntees oluliselt alla reguleeritud, mis näitab, et SIRT-de aktiivsus on samuti kahjustatud, sealhulgas need, mis on seotud nende fibroosivastaste mehhanismidega.

Klõpsake neeruhaiguse jaoks Cistanche

On teatatud, et fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga patsientide neerubiopsiaproovides on SIRT1 ekspressioon vähenenud. SIRT1 vaigistamine võib süvendada fibroosi ühepoolse ureetra obstruktsiooniga (UUO) hiirtel, samal ajal kui SIRT1 stimuleerimine ravimite sekkumise või geneetilise manipuleerimise kaudu võib avaldada põletikuvastast toimet ja vähendada maatriksvalkude akumulatsiooni progresseeruva fibrootilise nefropaatia eksperimentaalsetes mudelites. SIRT1 antifibrootiline toime on seotud selle võimega inhibeerida TGF-i signaalirada Smad-valkude reguleerimise kaudu. SIRT1 deatsetüleerib Smad3 ja Smad4, kahjustades seeläbi profibrootiliste geenide, sealhulgas IV tüüpi kollageeni, fibronektiini ja maatriksi metalloproteinaas 7 (MMP7) transkriptsiooni. SIRT1 täiendavad antifibrootilised toimed on tingitud selle võimest moduleerida endoteelirakkude funktsiooni. Hiirtel põhjustab SIRT1 sihipärane deletsioon endoteelis vasodilatatsiooni halvenemist, mis on tingitud maatriksi metalloproteinaas 14 (MMP14) alareguleerimisest, HIF2-Notch1 telje stimuleerimisest ja endoteeli glükokalüksi proteolüütiliste fragmentide vabanemisest. ja soodustavad fibroosi.

Samuti on näidatud, et SIRT6-l on neerude interstitsiaalse fibroosi kaitsev toime. Hiirtel on SIRT6 pärast fibrootilist solvamist ülesreguleeritud ja interakteerub -kateniiniga. Saadud kompleks seondub fibrogeense kateniini sihtgeeni promootoriga ja takistab selle transkriptsiooni SIRT6--sõltuva histooni deatsetüülimise kaudu. Lisaks takistab SIRT6 üleekspressioon neerude interstitsiaalset fibroosi hiirtel, keda toidetakse kõrge adeniinisisaldusega dieediga, vähendades homöodomeeniga interakteeruvat proteiinkinaasi 2 (HIPK2), mis toimib erinevatel profibrootilistel radadel. ülesvoolu. Neerutorurakkudes fosforüülib glükogeeni süntaasi kinaas 3 (GSK3) SIRT6, et vältida selle proteasoomi lagunemist, tekitades seeläbi fibroosivastase toime.

Mitokondrid on elundite, sealhulgas neerude, fibroosi peamised soodustajad. On näidatud, et SIRT3-l on südames fibroosivastane toime, kuid selle rollist neerufibroosis on vähe teada. Sirt3-puudulike hiirte korral suureneb vanusest sõltuv neerufibroos, mis võib olla tingitud suurenenud TGF-i signaaliülekandest ja GSK3 hüperatsetüülimisest, mis viib lõpuks Smad3 aktivatsioonini. Sirt3-puudulikel hiirtel on Opa1 ja Mfn1 tase vähenenud ning Drp1 tase tõusnud, mis viib mitokondriaalse lõhustumiseni, mida seostatakse neerufunktsiooni häirete ja fibroosiga. Teises uuringus leiti, et SIRT3 ekspressiooni vähenemisega kaasnes suurenenud mitokondriaalne atsetüülimine neerutuubulite rakkudes neerufibroosi varases staadiumis. UUO mudeli neerutuubulite rakkude atsetüloomianalüüs näitab, et SIRT3-vahendatud püruvaatdehüdrogenaasi E1 (PDHE1) deatsetüülimine lüsiini 385 juures mängib võtmerolli neerufibroosi toimega seotud metaboolses ümberprogrammeerimises. Honokiol aktiveerib SIRT3, et vältida UUO-indutseeritud neerufibroosi, reguleerides mitokondriaalset dünaamikat ja NF-κB-TGF- 1-Smad signaalirada. Samuti on näidatud, et SIRT3 deatsetüleerib podotsüütides KLF15, mis on rakuvälise maatriksi valgusünteesi negatiivne regulaator. SIRT3 üleekspressioon endoteelirakkudes kaitseb fibrootilise fenotüübiga hiirtel diabeediga seotud neerufibroosi eest. Seevastu Sirt3 puudulikkus endoteelirakkudes kutsub esile metaboolse ümberprogrammeerimise, mis stimuleerib TGF-Smad{24}}sõltuvat mesenhümaalset üleminekut torukujulistes epiteelirakkudes.

Naatrium-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibiitorid on tõhus ravi, mis vähendab kroonilise neeruhaiguse progresseerumist inimestel. On teatatud, et SGLT2 inhibiitor kanagliflosiin taastab SIRT3 ekspressiooni ja parandab epiteeli-mesenhümaalset üleminekut hüpertensiivse neerukahjustusega rottidel. SGLT2 inhibiitorid kutsuvad esile iseloomuliku kasulike mõjude mustri, sealhulgas oksüdatiivse stressi vähendamine, mitokondriaalse tervise taastamine, mitokondriaalse biogeneesi tugevdamine, põletikueelsete ja profibrootiliste radade vähendamine ning rakkude ja elundite terviklikkuse ja aktiivsuse säilitamine. SGLT2 inhibiitorite renoprotektiivset toimet saab kaotada autofagia ja AMPK spetsiifilise inhibeerimisega, mis viitab sellele, et SIRT3 võib nendes kaitsemehhanismides rolli mängida.

Vaskulaarne lupjumine

Veresoonte lupjumine toimub veresoonte sise- ja keskosas ning seda iseloomustab lihaste arterite seinte paksenemine ja elastsuse vähenemine. Veresoonte lupjumise kõrge levimus aitab kaasa kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Vaskulaarse lupjumise mehhanism kroonilise neeruhaiguse korral ei ole täielikult mõistetav ja sihipäraste ravimeetodite väljatöötamine ei ole rahuldav. Uued andmed viitavad sellele, et SIRT-d võivad mängida olulist rolli veresoonte lupjumise patogeneesis.

On teatatud, et SIRT1 on ealiste hiirte aordis alareguleeritud, mis viib SASP-faktorite alamhulga ekspressioonini, kaasa arvatud luud soodustava molekuli luu morfogeneetiline valk 2 (BMP2) ja veresoonte silelihasrakke (VSMC) soodustav ) vananemine. CKD roti mudelis reguleerib looduslik polüamiinspermidiin SIRT1 üles ja nõrgendab veresoonte lupjumist.

SIRT6 on CKD ja veresoonte lupjumisega patsientide radiaalarterikoes oluliselt allareguleeritud. Lisaks süvendas SIRT6 kustutamine VSMC-des CKD hiirte veresoonte lupjumist. SIRT6 seondub ja deatsetüleerib runt-seotud transkriptsioonifaktorit 2 (Runx2), mis mängib rolli osteoblastide diferentseerumises ja luu morfogeneesis, kiirendades selle lagunemist ja piirates VSMC-de osteogeenset transdiferentseerumist.

CKD roti mudelis võib suurenenud SIRT3 valgu tase parandada mitokondriaalset funktsiooni, pärssida mitokondriaalset oksüdatiivset stressi ja piirata VSMC lupjumist. Need kaitseefektid võivad olla seotud SIRT3 võimega reguleerida AMPK signaaliülekannet 187.

polütsüstiline neeruhaigus

Autosoom-dominantne polütsüstiline neeruhaigus (ADPKD) on polütsüstiini-1 (PKD1) või polütsüstiini-2 (PKD2) põhjustatud geneetiline haigus, mis on põhjustatud mutatsioonist, ligikaudu 1/400–1,{{8} } inimest on mõjutatud. ADPKD-d iseloomustavad mitmed kahepoolsed neerutsüstid, mis asendavad normaalset neerukudet, põhjustades neerupuudulikkust.

SIRT-de potentsiaalne patogeenne roll ADPKD-s on varajases staadiumis. Siiski on näidatud, et SIRT1 vaigistamine või farmakoloogiline inhibeerimine vähendab tsüstide moodustumist hiirtel. SIRT1 kahjulikud mõjud ADPKD-s on tingitud selle funktsioonist retinoblastoomi kasvaja supressorvalgu (Rb) ja p53 inhibeerimisel, soodustades seeläbi epiteelirakkude jätkuvat kasvu ja tsüstide moodustumist. Nende leidude põhjal testiti ADPKD-ga patsientidel suukaudse nikotiinamiidi, SIRT-de suurtes annustes inhibiitori, efektiivsust. Uuring näitas, et nikotiinamiidi toidulisandid olid ohutud ja talutavad, kuid neil ei olnud kasulikku mõju; 12-kuulise ravi järel ei esinenud nikotiinamiid- ja platseeborühmade vahel erinevusi pikkusega kohandatud neerude kogumahu muutuses.

autoimmuunhaigus

SIRT-de potentsiaalne roll autoimmuunhaiguste korral on esilekerkiv valdkond, mille kohta on praegu vähe andmeid. Prekliinilised ja kliinilised uuringud näitavad siiski, et SIRT1 mängib rolli erinevate autoimmuunhaiguste patogeneesis. SIRT1 mRNA ja valgu tase aktiivse luupusnefriidiga patsientide uriinis oli oluliselt kõrgem kui remissiooniga ja tervetel inimestel. Lisaks on SIRT1 ekspressioon tihedalt seotud kaheahelalise DNA (dsDNA) vastaste antikehadega süsteemse erütematoosluupusega patsientidel, kellel on nefriit ja ilma. Ühes uuringus analüüsiti 367 SLE patsiendi ja 290 terve inimese perifeerset vereproovi ning leiti, et SIRT1 promootori variant rs3758391 muutis haiguse esinemissagedust ja et rs3758391 T alleel oli luupusnefriidi riskitegur. Luupusnefriidile kalduvatel MRL/lpr hiirtel vähendas SIRT1 lühiajaliselt häiriva RNA (siRNA) manustamine patoloogilisi kahjustusi, dsDNA-vastaste antikehade taset ja neerude IgG ladestumist. SIRT1 ekspresseerub tugevalt naiivsetes B-rakkudes ja suudab epigeneetiliselt reguleerida antikeha vastuseid histoonide ja mittehistoonide deatsetüülimise teel.

Vananevad neerud

Neerud on vananemisprotsessi suhtes väga tundlikud ja muutuvad vananedes vastuvõtlikumaks ägedatele ja kroonilistele kahjustustele. Prekliinilised uuringud on leidnud, et neerude SIRT1 aktiivsus väheneb koos vanusega, millega kaasneb rakusiseste NAD+ kogumite kadu, mis põhjustab mitokondriaalse turse ja kristade hävimise suurenemist. Kalorite piiramine parandas mitokondriaalseid kõrvalekaldeid Sirt1-pädevatel, kuid mitte Sirt1-ealistel hiirtel ning Sirt1 sihipärane deletsioon podotsüütides kiirendas neerukahjustust ja rakkude vananemist eakatel hiirtel. Sarnaselt võib Sirt1 geeni väljatõrjumine põhjustada endoteelirakkude enneaegset vananemist, samas kui Sirt1 aktivaatori või NAD+ prekursori nikotiinamiidi mononukleotiidi manustamine võib suurendada hiirte neerude elastsust vananemise ajal. Kalorite piirang võib samuti suurendada SIRT6 ekspressiooni, nõrgendada NF-κB signaaliülekannet ja parandada neerufunktsiooni eakatel hiirtel. Seoses SIRT3-ga on angiotensiini tüüpi IA retseptori (AT1AR) puudumisel hiirte pikaealisust soodustav fenotüüp paralleelne Nampt ja Sirt3 ekspressiooniga neerutuubulite rakkudes, suurendades mitokondriaalset tihedust ja vähendades oksüdatiivset stressi.

Sirtuiinide sihtimine

Arvestades SIRT-de sügavat kasu tervisele, on sirtuiini aktiveerivate ühendite (STAC) avastamine selle valdkonna peamine eesmärk (tabel 3). Esimene tuvastatud STAC oli resveratrool, mis arvatavasti aktiveerib SIRT1, toimides allosteerilise modulaatorina ja vähendades NAD+ ja atsetüülitud peptiidide KM-i, kuigi see toimemehhanism on vastuoluline. Ligi 200 resveratrooli kliinilist uuringut on erinevates lõpufaasides. Enamiku haiguste puhul, mille puhul resveratrooli on testitud, on ravi neutraalse toimega. Selle kaitse puudumise peamiseks põhjuseks on resveratrooli piiratud biosaadavus, mis on selle ühendi terapeutilisel kasutamisel peamiseks takistuseks. Selle piirangu ületamiseks on välja töötatud sünteetilised väikesed molekulid, mis stimuleerivad SIRT-sid kõrgema afiinsusega kui resveratrool. See lähenemisviis on aga keeruline, kuna ensüümi inhibiitoreid on sageli lihtsam välja töötada kui aktivaatoreid. Ensüümi inhibiitorid toimivad tavaliselt katalüütilise saidi otsese sekkumise teel, samas kui aktivaatorid vajavad nõuetekohaseks toimimiseks substraadist erinevat allosteerilist sidumissaiti. Praeguseks on näidatud, et neli sünteetilist STAC-i SRT1720, SRT2104, SRT2183 ja SRT3025 suurendavad erinevates eksperimentaalsetes mudelites SIRT1 aktiivsust ja piiravad neerukahjustusi ning SRT2104 ja SRT3025 on jõudnud kliinilistesse uuringutesse. Seni on enamik neist katsetest andnud neutraalseid tulemusi. Mõned SRT2104 uuringud teatasid siiski kasulikust mõjust lipiidide profiilidele II tüüpi diabeediga patsientidel, naha histoloogiale psoriaasiga patsientidel ning lipopolüsahhariididest põhjustatud põletikule ja koagulatsioonile tervetel inimestel. Sünteetiliste STAC-idega on esile kerkinud mitmeid ohutusprobleeme, näiteks on teatatud, et SRT3025 põhjustab potentsiaalselt surmaga lõppevaid proarütmiaid.

Teine võimalus SIRT-de ensümaatilise aktiivsuse suurendamiseks on täiendada väikeseid molekule, mis suurendavad NAD+ taset, näiteks eksogeenset NAD+ või selle prekursoreid. NAD+ biosaadavust saab suurendada ka NAD+ degradatsiooni blokeerimisega, näiteks NADaasi CD38 inhibeerimisega. CD38 inhibiitor TNB-738 seob samaaegselt kahte erinevat CD38 epitoopi ja võib tõhusalt inhibeerida CD38 ensüümi aktiivsust in vitro, mis viib rakusisese NAD+ taseme ja SIRT aktiivsuse suurenemiseni. Kliiniliste uuringute kättesaadavad andmed näitavad, et NAD-le suunatud ravi on ohutu. Sellel lähenemisviisil puudub aga SIRT isovormi selektiivsus, mis võib takistada selle sobivust terapeutilise ühendina.

Kokkuvõte ja tulevikuväljavaade

Alates SIRT-de esmasest avastamisest on selle valguperekonna mõistmine muutunud üha ulatuslikumaks. Kui esialgsed uuringud keskendusid SIRT ensümaatilise aktiivsuse peamiste substraatide tuvastamisele, on hilisemad uuringud toetanud ideed, et SIRT reguleerib sihtvalkude funktsionaalseid klastreid, et korraldada koordineeritud füsioloogilisi reaktsioone mitmesugustes rakuprotsessides, sealhulgas ainevahetuses, oksüdatiivses stressis ja stimulatsioonis, rakkude ellujäämises. ja genoomi stabiilsus. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et SIRT-id on kriitilise tähtsusega metaboolselt aktiivsetes elundites, sealhulgas neerudes, paljude stressitegurite tasakaalustamisel, mis mõjutavad füsioloogiat ja patofüsioloogiat. SIRT-i metaboolsete ja mittemetaboolsete radade keeruka reguleerimise parem mõistmine erinevates neerurakkude tüüpides võib anda ainulaadse võimaluse tuvastada uusi sihtmärke paljude neeruhaiguste raviks. SIRT-le suunatud sekkumistel on suur potentsiaal neeruhaiguste ravis ja vanusega seotud neeruhaiguste vastu võitlemisel, mida tõendab STACide võimas mõju eksperimentaalsetes mudelites. Kahjuks on intensiivsed jõupingutused prekliinilistes uuringutes andnud kliinilistes uuringutes vaid mõned väikesed molekulid. SIRT-modulaatorite ülekandmist pingilt kliinikusse takistab üksikutele SIRT-alatüüpidele suunatud selektiivsete kandidaatühendite puudumine ning olemasolevate kandidaatide mõõdukas tugevus, piiratud biosaadavus ning kehvad farmakokineetilised ja farmakodünaamilised profiilid. olla takistatud. Varajased kliinilised andmed SRT2104 kohta metaboolsete häirete, psoriaasi ja põletike korral toetavad tugevalt uute SIRT-aktivaatorite uurimist. Tulevikus võib seda SIRT-i suunatud ravi potentsiaalselt kasutada inimeste keskmise tervise pikendamiseks.

Kuidas Cistanche ravib neeruhaigust?

Cistancheon traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud erinevate terviseseisundite, sealhulgasneerudhaigus. See on saadud kuivatatud vartestCistancheDeserticola, taim, mis pärineb Hiina ja Mongoolia kõrbetest. Tistanche peamised aktiivsed komponendid onfenüületanoidglükosiidid, ehhinakosiidjaakteosiid, millel on leitud olevat kasulik mõju neerude tervisele.

Neeruhaigus, tuntud ka kui neeruhaigus, on seisund, mille korral neerud ei tööta korralikult. Selle tulemuseks võib olla jääkainete ja toksiinide kogunemine kehasse, mis toob kaasa mitmesuguseid sümptomeid ja tüsistusi. Cistanche võib aidata neeruhaigust ravida mitme mehhanismi kaudu.

Esiteks on leitud, et tsistanche'il on diureetilised omadused, mis tähendab, et see võib suurendada uriini tootmist ja aidata organismist jääkaineid eemaldada. See võib aidata leevendada neerude koormust ja vältida toksiinide kogunemist. Soodustades diureesi, võib tsistanš aidata ka vähendada kõrget vererõhku, mis on neeruhaiguse tavaline tüsistus.

Lisaks on näidatud, et tsitanche'il on antioksüdantne toime. Oksüdatiivne stress, mis on põhjustatud tasakaalustamatusest vabade radikaalide tootmise ja organismi antioksüdantide kaitse vahel, mängib võtmerolli neeruhaiguse progresseerumisel. Need aitavad neutraliseerida vabu radikaale ja vähendada oksüdatiivset stressi, kaitstes seeläbi neere kahjustuste eest. Tistanche'is leiduvad fenüületanoidglükosiidid on olnud eriti tõhusad vabade radikaalide eemaldamisel ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisel.

Lisaks on leitud, et tsitanche'il on põletikuvastane toime. Põletik on veel üks võtmetegur neeruhaiguse arengus ja progresseerumises. Cistanche'i põletikuvastased omadused aitavad vähendada põletikueelsete tsütokiinide tootmist ja pärsivad põletiku kohustuslike radade aktiveerumist, leevendades seega põletikku neerudes.

Lisaks on näidatud, et tsistanche'il on immunomoduleeriv toime. Neeruhaiguste korral võib immuunsüsteem olla reguleerimata, mis põhjustab liigset põletikku ja koekahjustusi. Cistanche aitab reguleerida immuunvastust, moduleerides immuunrakkude, näiteks T-rakkude ja makrofaagide tootmist ja aktiivsust. See immuunregulatsioon aitab vähendada põletikku ja vältida edasist neerukahjustust.

Lisaks on leitud, et tsistanš parandab neerufunktsiooni, soodustades neerutorude regenereerimist rakkudega. Neeru torukujulised epiteelirakud mängivad olulist rolli jääkainete ja elektrolüütide filtreerimisel ja reabsorptsioonil. Neeruhaiguse korral võivad need rakud kahjustuda, mis võib kahjustada neerufunktsiooni. Cistanche'i võime soodustada nende rakkude taastumist aitab taastada õiget neerufunktsiooni ja parandada üldist neerude tervist.

Lisaks nendele otsestele mõjudele neerudele on leitud, et tsitanche'il on kasulik mõju ka teistele keha organitele ja süsteemidele. See terviklik lähenemine tervisele on eriti oluline neeruhaiguste korral, kuna see seisund mõjutab sageli mitut elundit ja süsteemi. che on näidanud, et sellel on kaitsev toime maksale, südamele ja veresoontele, mida tavaliselt mõjutavad neeruhaigused. Edendades nende organite tervist, aitab tsistanche parandada üldist neerufunktsiooni ja vältida edasisi tüsistusi.

Kokkuvõtteks võib öelda, et cistanche on traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud neeruhaiguste raviks. Selle aktiivsetel komponentidel on diureetikum, antioksüdant, põletikuvastane, immunomoduleeriv ja taastav toime, mis aitab parandada neerufunktsiooni ja kaitsta neere edasiste kahjustuste eest. , cistanche'il on kasulik mõju teistele organitele ja süsteemidele, mistõttu on see terviklik lähenemisviis neeruhaiguste ravis.