Sirtuiinid neerude tervises ja haigustesⅠ

Sirtuiinid (SIRT) on mudelorganismide tunnustatud pikaealisuse regulaatorid. Alates esialgsest avastamisest, et SIRT-id pikendavad nematoodide ja kärbeste eluiga, on nende valkude iseloomustamine viinud arusaamiseni nende rollist delikaatsete anduritena, mis seovad metaboolse aktiivsuse oksüdatiivse seisundiga. SIRT-d mängivad olulist rolli olulistes bioloogilistes protsessides neerude arengus ja füsioloogilises funktsioonis, sealhulgas mitokondriaalne metabolism, oksüdatiivne stress, autofagia, DNA parandamine ja põletik. Lisaks on SIRT-i aktiivsuse muutused seotud ägedate ja krooniliste neeruhaiguste, sealhulgas ägeda neerukahjustuse, diabeetilise nefropaatia, kroonilise neeruhaiguse, polütsüstilise neeruhaiguse, autoimmuunhaiguste ja neerude vananemisega, patofüsioloogia ja progresseerumisega.

Klõpsake neeruhaiguse jaoks Cistanche

SIRT-de renoprotektiivne toime nendes haigustes muudab need atraktiivsemaks terapeutilisteks sihtmärkideks. Mitmed SIRT-i aktiveerivad ühendid on näidanud kasulikku toimet neeruhaiguste mudelites; Siiski on vaja täiendavaid uuringuid uudsete SIRT-i sihtivate valgustrateegiate kohta neeruhaiguste ravimiseks ja/või ennetamiseks ning inimeste oodatava eluea pikendamiseks.

Põhipunktid

Sirtuiinid (SIRT) äratasid algselt suurt teaduslikku huvi tänu nende oletatavale rollile eluea reguleerimisel eksperimentaalsetes mudelites; praegu aga tunnustatakse neid üldiselt tervena vananemise soodustajatena.

SIRT-id reguleerivad raku homöostaasi võtmeprotsesse, sealhulgas ainevahetust, mitokondriaalset funktsiooni, oksüdatiivset stressi, DNA parandamist, apoptoosi, vananemist ja põletikku.

SIRT-d mängivad olulist rolli neerude arengus ja füsioloogias, kuna neil on laialdane tsütoprotektiivne toime väga spetsiifilistele ja diferentseerunud neerurakkude tüüpidele, sealhulgas podotsüütidele ja tubulaarsetele rakkudele.

SIRT-i muutused on tuvastatud inimeste ja eksperimentaalsete mudelite erinevate neeruhaiguste, sealhulgas ägeda neerukahjustuse, kroonilise neeruhaiguse ja diabeetilise neeruhaiguse põhjustajana.

Sirtuiini aktiivsete ühendite tuvastamine on valdkonna peamine eesmärk; Mõned sirtuiini aktiveerivad ühendid suurendavad eksperimentaalsetes mudelites SIRT aktiivsust ja kaitsevad neerusid, kuid vähesed on jõudnud kliinilistesse uuringutesse.

Nende sekkumiste potentsiaali realiseerimiseks neeruhaiguste ravimisel ja ennetamisel ning inimeste tervise pikendamisel on vaja uudseid SIRT-i sihtivaid ühendeid, millel on parem tõhusus ja biosaadavus.

sissejuhatus

Sirtuiinid (SIRT) on evolutsiooniliselt konserveerunud histooni deatsetülaaside (HDAC) klass, mille aktiivsus nõuab nikotiinamiidadeniindinukleotiidi (NAD+). Alates nende esimesest avastamisest 30 aastat tagasi on selle perekonna valgud olnud ulatuslike uuringute keskmes, peamiselt nende oletatava rolli tõttu mudelorganismide, sealhulgas Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans ja Melanogaster kärbeste eluea reguleerimisel. Lisaks on isaste hiirte elueaga seotud vähemalt üks SIRT, SIRT6. Kuid esialgne entusiasm SIRT-de kui pikaealisuse valkude vastu vähenes, kuna järgnevad uuringud seadsid kahtluse alla arusaama, et SIRT-id mõjutasid nematoodide ja putukate eluiga.

Kuna arutelu SIRT-de rolli üle pikaealisuses areneb, on arvukad uuringud näidanud, et SIRT-d on peamised vahendajad metaboolselt aktiivsetes organites, sealhulgas neerudes, ülemääraste stressorite tasakaalustamisel. Need leiud viivad arusaamani, et SIRT-id on pigem tervisliku vananemise edendajad kui pikaealisuse regulaatorid. Näiteks ajuspetsiifilise Sirt1 üleekspressioon hiirtel aeglustab oluliselt vananemist. Seevastu Sirt3 või Sirt6 kustutamine põhjustab hiirtel enneaegset vananemisega seotud elundite kahjustusi.

Selles artiklis vaadeldakse SIRT-de rolli neerude arengu ja füsioloogiliste protsesside (nt rakuenergia homöostaasi, antioksüdantide aktiivsuse ja DNA parandamise) reguleerimisel. Samuti käsitleme molekulaarseid mehhanisme, mis on aluseks SIRT-de olulisele rollile ägedate ja krooniliste neeruhaiguste patogeneesis, keskendudes kõige sagedamini uuritud SIRT-dele, SIRT1, SIRT3 ja SIRT6. Lõpuks tõstame esile SIRT-de potentsiaali terapeutiliste sihtmärkidena inimese neeruhaiguse ja neerude vananemise antagoniseerimiseks ning vajadust tuvastada uued strateegiad nende valkude stimuleerimiseks.

imetajate sirtuiinid

Kõik SIRT-id sisaldavad ligikaudu 270 jäägist ja N- ja C-otsa fragmentidest koosnevat katalüütilist südamikku, mis erinevad pikkuse ja järjestuse poolest. Imetajate SIRT-id toimivad erinevates rakuosades, kus neil on spetsiifilisus paljude atsüülvalgu substraatide suhtes.

Kõik SIRT-id, välja arvatud SIRT4, näitavad deatsetülaasi aktiivsust kahe järjestikuse etapi kaudu; NAD+ lõhustatakse algselt nikotiinamiidiks (NAM) ja ADP-riboosiks ning toimib seejärel sihtvalgu lüsiini atsetüülrühma aktseptorina. Tekitab O-atsetüül-ADP-riboosi (2'-O-malonüül-ADP-riboos, 2'-OAADPr). SIRT5-l on täiendav atsülaasi aktiivsus ja see kannab sihtvalgu lüsiini malonüül- või suktsinüülrühma ADP riboosile, genereerides vastavalt 2'-O-malonüül-ADP riboosi (2'-O-malonüül-ADP-riboos, 2'-OMADP ) ja 2'-O-suktsinüül-ADP-riboos (2'-O-suktsinüül-ADP-riboos, 2'-OSADP). SIRT4-l on ADP-ribosüültransferaasi aktiivsus ja see soodustab ADP-riboosi ülekandmist NAD+-lt sihtvalgu lüsiinile, et tekitada NAM. Raku metaboolne seisund määrab NAD+ taseme ja SIRT ensüümi aktiivsuse.

tuuma sirtuiinid

Kolm SIRT1, SIRT6 ja SIRT7 paiknevad tuumas. Kõige sagedamini uuritud tuuma-SIRT on SIRT1, mis deatsetüleerib histoone H4 lüsiini 16 (H4K16) ja H3 lüsiini 9 (H3K9) juures, reguleerides seeläbi geeni transkriptsiooni. Samuti on teatatud SIRT1 tsütoplasmaatilisest lokaliseerimisest. Tsütoplasmaatiline SIRT1 on seotud mittehistoonvalkude, sealhulgas DNA-d siduvate transkriptsioonifaktorite ja nende kaasreguleerivate molekulide deatsetüülimisega, laiendades veelgi selle valgu bioloogilist rolli.

SIRT6 deatsetüleerib otseselt histoone H3K9 ja H3K56 ning mängib olulist rolli genoomi stabiilsuse ja telomeeri funktsiooni säilitamisel. SIRT7 sihtmärgid jäävad suures osas avastamata. SIRT7 paikneb peamiselt nukleoolis, mis on seotud RNA polümeraas I mehhanismiga ja on vajalik ribosomaalse DNA transkriptsiooniks. Samuti on tuvastatud SIRT7 tsütoplasmaatiline kogum, mis võib mängida rolli replikatiivses vananemises.

Tsütoplasmaatilised sirtuiinid

Tsütosoolne SIRT2 interakteerub mikrotuubulitega ja deatsetüleerib lüsiini 40 mikrotuubulitest. Enamikus somaatilistes rakkudes on mitoosiks vaja atsetüülitud tubuliini ja see lokaliseerub rakutsükli erinevates etappides osalevates organellides. SIRT2 võime piirata tubuliini atsetüülimist mängib rolli mitoosi reguleerimises. Eelkõige on SIRT2 ülesreguleeritud G2 / M faasis ja inhibeeritud M faasis, et soodustada mitootilist väljumist rakutsüklist. SIRT2 inhibeerimise ebaõnnestumine pikendab M-faasi.

mitokondriaalsed sirtuiinid

SIRT3 on kirjeldatud kui globaalse mitokondriaalse valkude deatsetüülimise pearegulaatorit, mis põhineb esialgsetel avastustel, et SIRT3-puudulikel hiirtel oli kõrgem mitokondriaalse valgu atsetüülimise tase, samas kui Sirt4- ja Sirt5-defitsiitsetel hiirtel neil oli madalam mitokondriaalse valgu atsetüülimise tase. SIRT3 leidub ka tuumas, kus see on suunatud histoonidele H3 ja H4. Stressireaktsioonide ajal saab tuuma SIRT3 ümber paigutada mitokondritesse, mis viitab sellele, et see võib olla rakukahjustuste vastaste kaitsemehhanismide peamine regulaator.

Mitokondrites on SIRT4 peamiselt ADP-ribosülaas ja erinevalt teistest SIRT-dest inaktiveeritakse kaloripiirangu tingimustes. SIRT5 tuvastati algselt mitokondriaalse deatsetülaasina, kuid arginiini (Arg105) ja türosiini (Tyr102) jääkide olemasolu selle aktiivses kohas annab täiendava deklonaasi ja suktsinaadi aktiivsuse.

Kuidas Cistanche ravib neeruhaigust?

Cistancheon traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud erinevate terviseseisundite, sealhulgasneerudhaigus. See on saadud kuivatatud vartestCistancheDeserticola, taim, mis pärineb Hiina ja Mongoolia kõrbetest. Tistanche peamised aktiivsed komponendid onfenüületanoidglükosiidid, ehhinakosiidjaakteosiid, millel on leitud olevat kasulik mõju neerude tervisele.

Neeruhaigus, tuntud ka kui neeruhaigus, on seisund, mille korral neerud ei tööta korralikult. Selle tulemuseks võib olla jääkainete ja toksiinide kogunemine kehasse, mis toob kaasa mitmesuguseid sümptomeid ja tüsistusi. Cistanche võib aidata neeruhaigust ravida mitme mehhanismi kaudu.

Esiteks on leitud, et tsistanche'il on diureetilised omadused, mis tähendab, et see võib suurendada uriini tootmist ja aidata organismist jääkaineid eemaldada. See võib aidata leevendada neerude koormust ja vältida toksiinide kogunemist. Soodustades diureesi, võib tsistanche aidata ka vähendada kõrget vererõhku, mis on neeruhaiguse tavaline tüsistus.

Lisaks on näidatud, et tsitanche'il on antioksüdantne toime. Oksüdatiivne stress, mis on põhjustatud tasakaalustamatusest vabade radikaalide tootmise ja organismi antioksüdantide kaitse vahel, mängib võtmerolli neeruhaiguse progresseerumisel. Need aitavad neutraliseerida vabu radikaale ja vähendada oksüdatiivset stressi, kaitstes seeläbi neere kahjustuste eest. Tistanche'is leiduvad fenüületanoidglükosiidid on olnud eriti tõhusad vabade radikaalide eemaldamisel ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisel.

Lisaks on leitud, et tsitanche'il on põletikuvastane toime. Põletik on veel üks võtmetegur neeruhaiguse arengus ja progresseerumises. Cistanche'i põletikuvastased omadused aitavad vähendada põletikueelsete tsütokiinide tootmist ja pärsivad põletiku kohustuslike radade aktiveerumist, leevendades seega põletikku neerudes.

Lisaks on näidatud, et tsistanche'il on immunomoduleeriv toime. Neeruhaiguste korral võib immuunsüsteem olla reguleerimata, mis põhjustab liigset põletikku ja koekahjustusi. Cistanche aitab reguleerida immuunvastust, moduleerides immuunrakkude, näiteks T-rakkude ja makrofaagide tootmist ja aktiivsust. See immuunregulatsioon aitab vähendada põletikku ja vältida edasist neerukahjustust.

Lisaks on leitud, et tsistanš parandab neerufunktsiooni, soodustades neerutorude regenereerimist rakkudega. Neeru torukujulised epiteelirakud mängivad olulist rolli jääkainete ja elektrolüütide filtreerimisel ja reabsorptsioonil. Neeruhaiguse korral võivad need rakud kahjustuda, mis võib kahjustada neerufunktsiooni. Cistanche'i võime soodustada nende rakkude taastumist aitab taastada õiget neerufunktsiooni ja parandada üldist neerude tervist.

Lisaks nendele otsestele mõjudele neerudele on leitud, et tsitanche'il on kasulik mõju ka teistele keha organitele ja süsteemidele. See terviklik lähenemine tervisele on eriti oluline neeruhaiguste korral, kuna see seisund mõjutab sageli mitut elundit ja süsteemi. che on näidanud, et sellel on kaitsev toime maksale, südamele ja veresoontele, mida tavaliselt mõjutavad neeruhaigused. Edendades nende organite tervist, aitab tsistanche parandada üldist neerufunktsiooni ja vältida edasisi tüsistusi.

Kokkuvõtteks võib öelda, et cistanche on traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud neeruhaiguste raviks. Selle aktiivsetel komponentidel on diureetiline, antioksüdantne, põletikuvastane, immunomoduleeriv ja taastav toime, mis aitab parandada neerufunktsiooni ja kaitsta neere edasiste kahjustuste eest. , cistanche'il on kasulik mõju teistele organitele ja süsteemidele, mistõttu on see terviklik lähenemisviis neeruhaiguste ravis.