Lühiajaline paastumine sünergiseerub tahke vähiraviga, tugevdades kasvajavastast immuunsust

Lihtne kokkuvõte:

Meie keha immuunvastuse stimuleerimine vähivastaseks võitluseks on vähiravi üldise edu seisukohalt oluline. Praeguse vähiravi edasiseks täiustamiseks näitavad prekliinilised uuringud, et lühiajalised tühja kõhuga dieedid suurendavad vähiravi, näiteks keemiaravi, efektiivsust. Lühiajalised paastudieedid on madala kalorsusega ja valguvaesed 3–5 päeva jooksul; neid tehakse tavaliselt iga paari nädala tagant. See ülevaade võtab kokku prekliinilised ja kliinilised tõendid paastudieetide sünergiate kohta vähiraviga, suurendades kasvajavastast immuunsust.

Pärast uuringuid leiti, et Cistanche deserticola ekstrakt on rikas immuunsuse ja vähivastase toimega. Tsinghua ülikooli keemiatehnika osakonna biokeemiatehnoloogia instituut on välja töötanud uue tehnoloogia fenüületanoidglükosiidide tootmiseks Cistanche rakukultuuri abil, taotlenud selle tehnoloogia jaoks riiklikku leiutise patenti ning lõpetanud suuremahulise rakukultuuri protsessi ja fenüületanoidglükosiidide eraldamine Puhastusuuringud, suurendada fenüületanoidglükosiidide (koguglükosiidide) sisaldust ligikaudu 10 protsendini raku kuivmassist.

Klõpsake cistanche tubulosa osta

Abstraktne:

Lühiajaline paastumine (STF), kasutades madala kalorsusega ja madala valgusisaldusega paastu jäljendavat dieeti (FMD), näib olevat paljutõotav strateegia keemiaravipõhise vähi efektiivsuse suurendamiseks, vähendades samal ajal toksilisust. Prekliinilised tulemused viitavad sellele, et tsirkuleeriva insuliini ja insuliini kasvufaktori 1 (IGF-1) taseme alandamise kaudu on võimalikud aluseks olevad mehhanismid tugevdatud kasvaja immuunsus ja vähenenud kasvusignalisatsioon. STF võib suurendada kasvajavastaseid reaktsioone, soodustades kasvaja immunogeensust ja vähendades kohalikku immunosupressiooni.

Need leiud nõuavad täiendavaid uuringuid, mis keskenduvad STF-i kombinatsioonile mitte ainult keemiaravi, vaid ka immunoteraapiaga, et hinnata STF-i kõiki eeliseid vähiravis. Siin kirjeldame paastumise aluseks olevaid vähivastaseid mehhanisme. Me võtame kokku prekliinilised tõendid STF-i kasvajavastase immuunsuse suurendamise ja immunosupressiooni leevendamise kohta, samuti kliinilised leiud, mis näitavad STF-i immunomoduleerivat toimet erinevate vähiravi, sealhulgas immunoteraapia ajal.

Märksõnad:

lühiajaline paastumine; paastu matkiv dieet; vähiravi; immunomodulatsioon; vähi immuunsus; keemiaravi; immunoteraapia

1. Sissejuhatus

Lokaalse immuunvastuse olemus on tugevalt seotud erinevate vähiravi edukusega [1,2]. Lühiajaline paastumine (STF) kui lisand vähiravile võib tugevdada kasvaja immuunsust ja seega suurendada keemia- ja immunoteraapia efektiivsust. Võimalikud aluseks olevad mehhanismid on kasvaja suurenenud immunogeensus ja kasvaja- ja/või kemoteraapiast põhjustatud immunosupressiooni leevendamine [3,4]. Prekliinilised uuringud on tõestanud vähiravile paastumise lisamise eeliseid [5]. Nende hulka kuulub tervete rakkude kaitsmine kemotoksilisuse eest ja samal ajal kasvajarakkude sensibiliseerimine keemiaravi suhtes, mille tulemuseks on progresseerumine [3, 5, 6]. Üha suurem arv kliinilisi uuringuid annab tõendeid STF-i kasulikkuse kohta vähiravis, sealhulgas kemotoksilisuse vähendamises [6–9].

Hiljutistes uuringutes omistati paastumise vähivastane toime ka paranenud kasvajavastasele immuunsusele [3,4,10,11]. Need leiud viitavad sellele, et paastumine võib tugevdada kasvajavastast vastust, kui seda kombineerida keemiaraviga, ja soodustada kombinatsioonide edasist uurimist teiste ravimeetoditega, näiteks immunoteraapiaga.

Eelmisel sajandil on prekliinilised uuringud dokumenteerinud päevase kaloritarbimise pideva piiramise 30–60 protsenti kasu tervisele võrreldes ad libitum tarbimisega [12,13].

Pidevat kaloripiirangut on aga raske säilitada. Seetõttu keskenduvad praegused uuringud STF-i bioloogilistele ja kliinilistele mõjudele kui teostatavamale alternatiivile. Ainult veega paastumine on tervetel inimestel ohutu mitu nädalat [6,14], kuid on väidetavalt isegi raskem kui pidev kalorite piiramine. Seetõttu kavandati paastu matkivad dieedid (FMD) jäljendama selle molekulaarseid füsioloogilisi mõjusid, võimaldades samal ajal tarbida (madala kalorsusega) toitu, mis koosneb peamiselt liitsüsivesikutest ja tervislikest rasvhapetest [15]. Suu- ja sõrataudid on madala kalorsusega ja madala valgusisaldusega dieedid, mis sisaldavad ligikaudu 200–1100 kcal päevas 3–5 päeva jooksul, mida korratakse sageli tsüklitena iga paari nädala järel. Vahelduvat paastu võib defineerida kui lühikesi (1–2 päeva) paastuperioode või madala kalorsusega tarbimist, mida lahutab 1–5 päeva tavaline toidutarbimine [12]. Perioodiline paastumine on tavaliselt defineeritud kui 4 või enama järjestikuse madala kalorsusega tarbimise päeva, mida lahutab nädalate kuni kuude regulaarne tarbimine. Ajapiiranguga söömine tähendab söömise piiramist umbes 6–10 ha päevas. Ajaliselt piiratud söömine ei ole mõeldud peamiselt tarbimise piiramiseks ja see võib olla ka isokaloorne [16]. Toitumispiirangud viitavad teatud toitainete rühmade vähendamisele või väljajätmisele.

Lõpuks väärivad mainimist kalorite piiramise mimeetikumid, kuna need ravimid on kavandatud jäljendama kalorite piiramise mõju farmakoloogiliselt, võimaldades samal ajal regulaarset toitumist [17]. Siin keskendume peamiselt uuringutele, milles hinnatakse vahelduva / perioodilise paastumise ja suu- ja sõrataudi mõju, kuid mõnikord viitame ka teiste paastumoodulite tulemustele. Oluline on märkida, et erinevatel paastudieetidel võib vähi või kasvajavastase immuunsuse kontekstis olla erinev mõju.

Kasvajavastane immuunsus on teadaolevalt mis tahes vähiravi edukuse jaoks ülioluline [1, 2]. Selle määrab tasakaal immunogeensuse ja kasvajarakkude immuunvastuse vahel [3,18]. Neoplastilise transformatsiooni alguses kutsuvad vähirakud esile immuunvastuse, mida juhivad kaasasündinud immuunsüsteemi tsütotoksilised rakud, nagu looduslikud tapjarakud, neutrofiilid ja tsütotoksilised makrofaagid, aga ka adaptiivse immuunsüsteemi tsütotoksilised CD8 pluss T-rakud. . CD4 pluss T-rakud mängivad tsütotoksilises rünnakus toetavat rolli. Kahjuks jäävad vähem immunogeensed vähirakud ellu ja on positiivselt selekteeritud, tuntud ka kui kloonselektsioon või evolutsioon. Kasvaja progresseerudes ja arenedes tekivad keerulisemad immuunvastuse manöövrid, mis hõlmavad ümbritseva stroomakoe korruptsiooni, et kutsuda esile kasvaja mikrokeskkonnas kohalik immunosupressioon.

See narratiivne ülevaade kirjeldab kavandatud paastumise alusmehhanisme. Järgmisena võetakse kokku prekliinilised tõendid, mis kinnitavad, et STF soodustab kasvajavastast immuunsust ja leevendab immunosupressiooni, ning kliinilised leiud STF-i indutseeritud immunomodulatsiooni kohta erinevate vähiravi, sealhulgas immunoteraapia ajal. Viimasena käsitletakse takistusi, praegusi lünki kirjanduses ja edasisi uurimissuundi.

2. Meetodid

PubMedi andmebaasis viidi läbi kirjanduse otsing, et koguda süstemaatiliselt kirjandust selle jutustava ülevaate jaoks, mis andis 6. novembril 2021 136 tulemust ja mida kontrolliti regulaarselt kuni 10. detsembrini 2021. Mõisted paastumine, kalorite piiramine, immuunsüsteemi nähtused, immuunmodulatsioon, ja neoplasmi kasutati muu hulgas, nagu on näidatud täiendavas failis S1 kuvatud otsingustrateegias. Alguses põhines valik pealkirjade sõelumisel, abstraktsel teabel ja väljaande liigil. Artiklid lisati juhul, kui vähk ja vähiravi olid põhirõhk. Selle tulemusena valiti välja 28 artiklit, mis on kokku võetud joonisel 1. Nendest artiklitest koguti asjakohased viited lumepallimeetodil.

2.1. Paastumine põhjustab metaboolset ümberprogrammeerimist, stimuleerib autofagiat ja võib suurendada immunogeenset rakusurma

Paastumine põhjustab toitainete puudust süsteemsel tasandil, mille tulemuseks on metaboolne ümberprogrammeerimine ja autofagia indutseerimine rakutasandil toitainete tuvastamise radade kaudu [15 Huvitaval kombel mõjutab paastumine terveid rakke erinevalt kasvajarakkudest. Ühest küljest suurendab paastumine tervete rakkude vastupanuvõimet stressiteguritele, seda nähtust nimetatakse diferentsiaalseks stressiresistentsuseks (DSR) (6, 7, 19). Teisest küljest muudab see kasvajarakud sensibiliseerivaks stressitegurite suhtes, mida nimetatakse diferentsiaalseks stressitundlikkuseks [5 ,7,19]. Selle tulemusena võib paastumine põhjustada rakusurma, mida nimetatakse immunogeenseks rakusurmaks (ICD) vastuseks keemiaravi kiirgusele (5,20).

ICD on spetsiifiline rakusurma tüüp, mis kutsub sageli esile kasvajavastase immuunvastuse (21) Teatakse, et mõned kemoteraapiad indutseerivad ICD-d, nagu mitoksantroon ja oksaliplatiin (22,23) ICD ajal sekreteerivad kasvajarakud adenosiin-5'-trifosfaati (ATP) ja kalretikuliin teiste pinnavalkude hulgas (24). Eelkõige soodustab ATP dendriitrakkude värbamist (DC-sse tuumori voodisse (24) ja kalretikuliin stimuleerib kasvaja antigeeni imendumist DC-de poolt (21) Järelikult võib suurenenud alalisvoolu infiltratsioon põhjustada suurenenud alalisvoolu infiltratsiooni antigeeni esitlemist ja kutsuvad seejärel esile kasvajaspetsiifilise immuunvastuse.

STF kutsub esile metaboolse ümberprogrammeerimise, alandades süsteemselt mitmete toitainete hormoonide plasmakontsentratsioone, nagu glükoosi, insuliini ja insuliini kasvufaktori 1IGF-1). Otse IGF-1 retseptorist (IGF-1R) allavoolu integreerib rapamütsiini (mTOR) toitainete tundmise rada imetajate sihtmärk fosfoinositiidi 3-kinaasi kaudu rakkude kasvusignaalid metaboolsete ja keskkonnanäpunäidetega. (PI3K) ja proteiinkinaas B (Akt oi)[15.25-271.Seetõttu.AKvähenenud lhplasma kontsentratsioon vähendab ICF-IR-AKT-mTOR ja tsüklilise adenosiinmonofosfaadi proteiinkinaasi A (CAMP-PKA) signaaliülekannet Vähenenud mTOR raja signaalimine hoiatab rakk ressursside nappuse kohta ja kutsub esile metaboolse ümberprogrammeerimise, et ellu jääda, vähendades metaboolset nõudlust ja lülitades raku metabolismi muudele energiaallikatele, näiteks rasvhapetele [5,19]. Vähenenud metaboolne ja mitootiline aktiivsus võib potentsiaalselt takistada kemoterapeutiliste toksiinide omastamist rakus ja piirata rakusisese kahjustuse esilekutsumist tervetes rakkudes (5191. Just see ülioluline metaboolne lüliti mõjutab paastumine kasvajarakke ja terveid rakke erinevalt).

Kasvajarakud on vähem võimelised kohanema STF-i põhjustatud toitainete puudusega [5, 19].Põhjus on selles, et enamik kasvajarakke toetub ATP tootmiseks anaeroobsele glükolüüsile, mida tuntakse Warburgi efektina (28, 29). See suurenenud metaboolne seisund nõuab rohkelt energiat ja ehitusplokke glükoosi ja glutamiini kujul, et toetada muu hulgas kasvaja kasvu ja vohamist. tuumorigeensed omadused [30]. Isegi kui hapnik on saadaval ja nende mitokondrid on funktsionaalsed, ei kasuta kasvajarakud mitokondriaalset oksüdatiivset fosforüülimist energia kogumiseks ATP kujul [29]. STF näib tekitavat kasvajarakkudes Warburgi-vastase efekti, mida iseloomustab üleminek oksüdatiivsele fosforüülimisele ja suurenenud hapnikutarbimine [26,31]. Selle Warburgi-vastase efekti ajal täheldasid mõned uuringud reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) suurenenud akumuleerumist ja apoptoosi [31]. Tõepoolest, STF muudab kasvajarakud haavatavamaks teistele stressoritele, nagu keemiaravi [5,19].

Terved rakud lülitatakse paastumisel metaboolselt ümber, et kutsuda esile autofagia, stimuleerida sisemisi parandusprotsesse ja kaitsta keemiaravi toksiliste mõjude eest [6, 7, 19, 21, 26, 32]. STF indutseerib autofagiat vähemalt osaliselt mTOR-i allareguleerimise kaudu. Autofagia on lüsosomaalne lagunemisprotsess, mis mängib olulist rolli rakkude ellujäämises vastusena praktiliselt igasugusele stressile, sealhulgas nälgimisele. See kõrvaldab kahjustatud organellid, valesti volditud valgud ja sissetungivad patogeenid. Laguprodukte saab kasutada kütusena ja/või nälginud rakkude ehitusplokkidena [15,26]. Autofagia sunnib rakku ka eelistama sisemisi parandusmehhanisme ja see võib pikas perspektiivis ära hoida pahaloomulist transformatsiooni [15, 26, 33]. Lisaks tasakaalustab autofagia ROS-i tootmist, aidates kaasa rakkude kaitsele vabade radikaalide kahjustuste eest [26]. Huvitav on see, et kasvav hulk tõendeid viitab sellele, et autofaagial on oluline roll kaloripiirangust tingitud eluea ja tervise pikendamisel [33].

STF indutseerib otseselt autofagiat ka kasvajarakkudes [26]. Autofagia roll vähi korral on keeruline. Mõnikord stimuleerib see kasvaja progresseerumist, olenevalt kasvaja arengu tüübist ja staadiumist [34]. Seevastu on ka tõendeid selle kohta, et autofagia võib pärssida kasvaja kasvu, osaliselt kahandades kasvajarakke atsetüül-CoA ja ATP [17], mis muudab need keemiaravi suhtes haavatavamaks [35]. Veelgi enam, võib-olla veelgi olulisem, autofagia aitab kaasa ICD-le [5, 7, 21, 24]. Seega on autofagia roll vähis (ravis) keeruline ja seda tuleb veel täielikult välja selgitada [21, 34, 35].

Kokkuvõttes võib STF kaitsta terveid rakke keemiaravi kõrvalmõjude eest, samal ajal sensibiliseerides kasvajarakke vähiravi suhtes. Need eelised saavutatakse peamiselt metaboolse ümberprogrammeerimise ja autofagia stimuleerimise kaudu. Järelikult suureneb kasvajarakkude ICD, mis võib suurendada kasvajavastast immuunsust.

2.2. Eelkliinilised tõendid näitavad, et STF võib vähendada immunosupressiooni ja tugevdada kasvajavastast immuunsust

Mitmed prekliinilised uuringud on uurinud paastumise immunomoduleerivaid mehhanisme, kasutades erinevaid paastudieete, nagu on näidatud tabelis 1 [3, 4, 36]. Siin keskendume T-rakkudele ja makrofaagidele ning selgitame välja, kuidas paastumine mõjutab nende ainevahetust, vähendab immunosupressiooni, soodustab regeneratsiooni ja lõpuks suurendab kasvajavastast immuunsust, nagu on näidatud joonisel 2.

STF mõjutab T-rakkude metabolismi mitmel lühi- ja pikaajalisel viisil. Lühiajalisel STF-il on negatiivne mõju efektor-T-rakkudele, kuna nad sõltuvad oma suure metaboolse vajaduse tõttu glükolüüsist. Järelikult on efektor-T-rakkudel STF-i ajal raskem konkureerida vähirakkudega kasvaja mikrokeskkonnas toitainete pärast [41]. Madala glükoosisisaldusega tingimused on seotud geenide suurenenud transkriptsiooniga, mis muudavad T-rakud düsfunktsionaalseks [42]. Sellegipoolest võivad suurenenud glükolüütilise aktiivsusega T-rakud, mida iseloomustab kõrgendatud mTOR-raja signaalimine, näidata madalat püsivust, antigeeni tagasikutsumise vastust ja proliferatsioonivõimet [39–41]. Seevastu näidati, et mTOR-i signaaliülekande inhibeerimine rapamütsiiniga suurendab T-rakkude püsivust [43].

Pikas perspektiivis võivad CD8 pluss ja mälu T-rakud kohaneda toitainete piiramisega [44]. STF suurendab adenosiinmonofosfaadiga aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) raja aktiivsust, mis võib rasvhapete oksüdatsiooni kaudu soodustada pikaajalist ellujäämist ja liini stabiilsust [44, 45]. Lisaks näitavad madala metaboolse aktiivsusega T-rakud hiljem suurenenud püsivust ja suurenenud proliferatsioonivõimet [46]. Veelgi enam, Sukumar et al. näitas, et madala metaboolse aktiivsusega T-rakud, mida kasutatakse melanoomi hiiremudeli adoptiivses ülekandeteraapias, vahendavad paremat kasvajavastast vastust, mida tõendab muu hulgas suurenenud T-rakkude proliferatsioon ja parem kasvaja kontroll [47]. Seetõttu kujutavad tühja kõhuga dieedid endast huvitavat viisi mTOR-i ja AMPK signaalide vähendamiseks, et parandada T-rakkude poolt vahendatud kasvajavastaseid vastuseid pikemas perspektiivis.

Joonis 2.

Lühiajalise tühja kõhu immunomoduleerivad mehhanismid [STF] vähivastase ravi ajal. STF vähendab immunosupressiooni ja suurendab kasvajavastast immuunsust järgmiste mehhanismide kaudu, mis on kindlaks tehtud prekliinilistes uuringutes: CD73 alareguleerimine vähirakkudes põhjustab adenosiini vabanemise vähenemist, mis omakorda vähendab immunosupressiivset M2- tüüpi makrofaagide polarisatsiooni. Vähirakkude (ja M2 makrofaagide) vähenenud heemoksügenaasi-1 (HO-1) tootmine vabastab reguleerivate T-rakkude (Tregs) pärssimise CD8-l ja tsütotoksilistel T-rakkudel otse, samuti HO{{ otsest pärssimist. 7}}. Madalam glükolüüs pärsib makrofaagide ja granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori (M-CSF, G-CSF) sekretsiooni vähirakkude poolt. Järelikult mobiliseeritakse luuüdist vähem müeloidist pärinevaid supressorrakke. Tsentraalselt täheldatakse tavaliste lümfoidsete eellasrakkude (CLP), naiivsete T-rakkude vereloome tüvirakkude regeneratsiooni ja mälu T-rakkude akumuleerumist. Pärast taastoitmist täheldatakse CD8 pluss ja CD4 pluss T-rakkude perifeerset suurenemist ja see võib täiendada ammendunud T-rakke ning suurendada kasvaja antigeeni äratundmise võimalust. Autofagia induktsioon stimuleerib kasvajavastast M1 makrofaagide diferentseerumist, mis võib toetada kasvajavastast immuunsust. Joonis 2 on kohandatud ajakirjast "Cancer Immunoediting", autor BioRender.com (2022).

Lisaks kogevad efektor-T-rakud STF-i ajal vähem immunosupressiooni regulatoorsete T-rakkude (Treg-rakkude) poolt, nagu on näidatud joonisel 2 [48]. Prekliinilises uuringus täheldati autofagia suhtes pädeva kopsuvähi (TC-1 mitteväikerakk) hiirel kaloripiirangu mimeetikumide (hüdroksütsitraat, ATP tsitraadi lüaasi inhibiitor) ajal Tregi ammendumist (CD4 pluss, CD25 pluss, Foxp3 pluss). mudel, mida raviti ICD-d indutseeriva kemoteraapiaga (mitoksantroon või oksaliplatiin) [3]. Lisaks parandas see kombineeritud ravi tuumori kasvu kontrolli kolorektaalse vähi ja MCA205 fibrosarkoomi mudeli korral. Lisaks nõudis see ühendiefekt autofagia esilekutsumist ja seda vahendas Tregsi sageduse kahanemine [3]. Huvitav on see, et hüdroksütsitraadiga töödeldud hiirtel ilmnes autofagia induktsiooni tase, mis sarnanes 48-tunnise tühja kõhuga hiirtega [3]. Seevastu hüdroksütsitraadi ja tsisplatiini kombinatsioon ei näidanud MCA205 fibrosarkoomi hiiremudelis paremaid tulemusi, võib-olla seetõttu, et tsisplatiin kutsub ICD esile ainult minimaalselt [3, 49]. Need tulemused koos viitavad sellele, et nii STF kui ka hüdroksütsitraat sünergiseerivad ICD-d indutseeriva kemoteraapiaga, et parandada efektiivsust võrreldes ainult ühe toimeaine või STF-raviga.

Teine hiirte uuring, mille on läbi viinud Di Biase et al. näitasid kasvajasisese Tregi vähenemist B16 melanoomi ja 4T1 rinnavähi mudelites pärast 4-päevast suu- ja sõrataudi iga 2 nädala järel 2–3 tsükli jooksul lisaks keemiaravile [4]. See tõi kaasa CD8 pluss kasvajasse infiltreeruvate lümfotsüütide (TIL) ja tsütotoksilisuse suurenemise joonisel 2 kujutatud kasvaja voodis ning korreleerus kasvaja progresseerumise hilinemisega. Täiendav analüüs näitas, et paranenud CD8 pluss infiltratsioon ja tsütotoksilisus sõltusid heemi oksügenaasi -1 (HO-1) alareguleerimisest. HO-1 on ensüüm, mis osaleb vaba heemi lagundamisel [50]. Sageli kirjeldatakse, et HO-1 moduleerib kasvaja mikrokeskkonda kasvaja progresseerumise soodustamiseks [51]. Tähelepanuväärne on, et teiste rakkude hulgas võivad Treg-rakud ekspresseerida HO-1-d, et summutada T-rakkude kasvajavastast immuunsust [52], mis teeb HO-1-st huvitava potentsiaalse ravi sihtmärgi.

Lisaks on Di Biase et al. leidis, et T-rakud kogevad STF-i ajal hematopoeetilist regeneratsiooni. Autorid täheldasid tavaliste lümfoidsete eellasrakkude arvu suurenemist luuüdis, millega kaasnes tsirkuleerivate naiivsete CD3 pluss /CD8 pluss rakkude arv suu- ja sõrataudi korral [4]. See toime võib teoreetiliselt aidata kaasa spetsiifilisele kasvajavastasele T-rakkude poolt vahendatud vastusele [4], kuna see uus T-rakkude kogum võib reageerida varasematele või äsja moodustunud kasvajaantigeenidele. Takakuwa et al. täheldas ka naiivsete T-rakkude (CD44−, CD8 pluss, CD4 plus) arvu suurenemist hiirte luuüdis pärast 48-tunnist tühja kõhuga [37].

Teised uurijad, kes kasutasid hiirte mudelitel pidevalt 50-protsendilist kaloripiirangut 6 nädala jooksul, teatasid ka luuüdi sektsiooni ümberkujundamisest [38], täpsemalt T-mälurakkude kuhjumisest. Täheldati ka CD4 pluss ja CD8 pluss T-rakkude arvu vähenemist perifeerses veres ja sekundaarsetes lümfoidorganites. Lümfotsüütide ümberjaotumine algas pärast 1-nädalast kaloripiirangut ja püsis stabiilsena vähemalt 6 nädalat. CD4 pluss ja CD8 pluss T-rakkude arv suurenes luuüdis märkimisväärselt pärast 3-nädalast kaloripiirangut. Keskmälu T-rakkude akumuleerumine luuüdis kalorite piiramise ajal oli seotud suurenenud tuumori immuunsuse ja ellujäämise kasuga hiirtel, kes said melanoomi-spetsiifilisi CD8 pluss T-rakke pärast melanoomi kasvaja nakatamist 3-nädalase energiapiiranguga [38].

Lisaks Cheng et al. täheldati vereloome tüvirakkude regenereerimise mõju hiirtel, kes paastusid 48–12 0 h tsüklofosfamiidkemoteraapia ajal kuus tsüklit 12–14 päeva jooksul. Hematopoeetiliste tüvirakkude regeneratsioon sõltus IGF-1/PKA signaaliülekande allareguleerimisest, mis on paastumise oluline endokriinne järg [39]. Lisaks vähenes keemiaravist tingitud suremus oluliselt (p < 0,01) hiirtel, kes olid 48 tundi tühja kõhuga (n=10), võrreldes ad libitum toidetud hiirtega (n=10).

Seevastu kasvajat soodustavad müeloidist pärinevad supressorrakud (MDSC-d) ei saa vereloome regenereerimisest kasu [40]. Üks uuring näitas, et MDSC (CD11b pluss , Gr1 plus) sagedus oli perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (PBMC) sarnane, kuid vähenes põrnas pärast kahte 4-päevase suu- ja sõrataudi tsüklit (50% või 70% kaloripiiranguga) millele järgnes 10-päevane ad libitum dieet 4T1 rinnavähi hiiremudelil [40]. Veelgi enam, PBMC-des tuvastati kasvajas elavate MDSC-de oluline vähenemine ja suurenenud T-rakkude ja MDSC suhe [53].

Sarnased tulemused saadi uuringus, milles kasutati vahelduvat paastumist 4T1 ja 4T07 prekliinilistes kasvajamudelites, kus granulotsüütiliste MDSC-de vähenenud akumuleerumine põrnas oli seotud kasvaja kasvu vähenemisega [54]. Teine uuring näitas, et glükolüüsi vähendamine 2-deoksü-D-glükoosiga inhibeeris granulotsüütide ja makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktori tootmist kasvajarakkude poolt, mille tulemuseks oli MDSC väiksem mobilisatsioon 4T1 prekliinilises mudelis, nagu on kujutatud joonisel 2 [55]. ]. Seda toimet seostati paranenud T-rakulise immuunsuse, kasvaja kasvu pärssimise ja pikema elulemusega [55].

Pärast seda, kui kasvajarakud on MDSC-d mobiliseerinud, võivad nad diferentseeruda kasvajaga seotud makrofaagide (TAM) heterogeenseks rühmaks [56]. Suu- ja sõrataudi ajal diferentseeruvad need makrofaagid vähem tõhusalt M2 fenotüübiks, mis on immunosupressiivsed TAM-id [36, 57]. Uuring kolorektaalse vähi mudelitega näitas, et suu- ja sõrataudi korral väheneb CD73 ekspressioon kasvajarakkude poolt ja see vähendab adenosiini vabanemist rakuvälisesse keskkonda, vältides sellega JAK1/STAT3 signaalist sõltuvat nihet M2 makrofaagide suunas [36]. Makrofaagide polariseerumist M1-tumoritsiidse fenotüübi, mitte M2-immunosupressiivse fenotüübi suunas võib vahendada autofagia [58]. Paastumine võib indutseerida (vähemalt osaliselt) autofagiat, vähendades mTOR-i signaalimist. Seetõttu võib FMD-indutseeritud mTOR-i allareguleerimine osaliselt sarnaselt leevendada TAM-i poolt põhjustatud immunosupressiooni, kuna mTOR- ja PI3K-sihtivad ained võivad moduleerida makrofaagide poolt indutseeritud immunosupressiooni [57,59]. TAM-ide moduleerimine paastumise teel nende mehhanismide kaudu on huvitav strateegia, kuna kasvaja mikrokeskkond hõlmab kuni 50 protsenti TAM-idest mõnes soliidkasvajas ja TAM-ide kõrge tase on seotud ebasoodsa prognoosiga [57, 60].

Huvitav on see, et mõnedel M2-sarnastel TAM-idel on HO-1 suurenenud ekspressioon, mis võib nõrgendada kasvajavastast immuunsust [50,61,62]. HO-1 ekspressiooni kõrge tase kasvaja- või stroomarakkudes on seotud apoptootilise toimega, samuti raviresistentsuse ja halva prognoosiga [63]. Prekliinilised uuringud on uurinud HO-1 sihtimist vähivastases ravis. Näiteks Alaluf et al. näitas, et müeloidspetsiifiline HO-1 deletsioon tõi terapeutilisel immuniseerimisel tümoomi (EG7/OVA) hiiremudeliga kaasa antigeenispetsiifilise CD8 ja tsütotoksilisuse suurenemise [50].

Teine uuring näitab, et tina mesoporfüriini kasutamine HO-1 ekspressiooni pärssimiseks kasvajaga hiirtel (LL2/OVA) immunosupressiivsetes TAM-ides (fibroblasti aktivatsioonivalk alfa pluss) võimaldas paremat tuumori kasvu kontrolli [61]. Muliaditan et al. kasutas tina mesoporfüriini kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga, et muuta immuunsupressioon müeloidist tuletatud HO-1 aktiivsuse tõttu spontaanse rinnavähi hiiremudelis [62]. Lisaks oli immunoloogiline kasvaja kasvu kontroll parem võrreldes immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibeerimisega, tõenäoliselt tänu CD8 pluss T-raku efektorfunktsiooni paranemisele [62]. Seetõttu võib HO-1 sihtimine suu- ja sõrataudiga olla paljutõotav strateegia immunosupressiooni vähendamiseks ja kasvajavastase immuunsuse suurendamiseks [4,26], arvestades neid tulemusi.

2.3. Kliinilised uuringud paastumise kohta koos vähiraviga

Kliinilised uuringud on näidanud STF-i kasulikke toimeid vähiravis, nagu DNA kahjustuste vähenemine PBMC-des pärast keemiaravi manustamist [8, 9, 11, 64–67] ning kliiniliste kõrvaltoimete vähenemine ja võimalik, et elukvaliteet (QoL) ), nagu on näidatud tabelis 2 [8,65]. Oluline on märkida, et need uuringud on väikesed ja neid tuleks kinnitada suuremate katsetega.

Algul Safdie jt juhtumite seeria. teatati patsientidest (n=10), kellel on diagnoositud erinevat tüüpi vähid ja kes paastusid ainult veega 48–140 tundi enne keemiaravi ja/või 5–56 tundi pärast keemiaravi [9]. Patsiendid olid nende kontrolli all, kuna mõne keemiaravi tsükliga kaasnes paastumine ja teistega mitte. Kuus patsienti kümnest teatasid paastumise ajal vähem kemoterapeutilistest kõrvaltoimetest, nagu väiksem väsimus, nõrkus ja seedetrakti probleemid. Ühel patsiendil vähenes müelosupressioon. Need tulemused viitavad sellele, et STF võib leevendada kemoteraapiast põhjustatud toksilisust.

Sarnastest tulemustest teatasid Dorff et al. teises teostatavuskatses. Kakskümmend erinevate pahaloomuliste kasvajatega patsienti jagati kolme rühma, kes paastusid ainult veega (1) 24 tundi või (2) 48 tundi enne või (3) 48 tundi enne ja 24 tundi (kokku 72 tundi) pärast plaatinapõhist keemiaravi. 66]. Veelgi enam, 48-tunnist või rohkem paastumist seostati COMETI testiga hinnatud leukotsüütide DNA kahjustuste vähenemisega (p=0.08). 48- ja 72--tunniste kohortide puhul esines ka mitteoluline suundumus 3. või 4. astme neutropeenia vähenemisele võrreldes 24-h tühja kõhuga kohortiga (p=0,17).

Veelgi enam, Bauersfeld et al. leidis viiteid sellele, et keemiaravi manustamise ajal 60-tunnine ainult veega paastumine oli seotud kõrgema elukvaliteedi skoori ja väiksema väsimusega 34 günekoloogilise vähiga patsiendil [65]. Selles väikeses ristuuringus randomiseeriti patsiendid keemiaravi tsüklite esimesel poolel paastuma, millele järgnes regulaarne dieet teisel poolel või vastupidi (NCT01954836).

Randomiseeritud pilootuuring, mille autorid on de Groot et al. (NCT01304251) hõlmas 13 varases staadiumis rinnavähiga patsienti, kellest pooled paastusid 24 tundi enne ja pärast keemiaravi ainult veega [67]. Tulemused näitasid, et ainult veega paastumine võib tervetel PBMC-del vähendada keemiaravist põhjustatud DNA kahjustuse esilekutsumist ja/või kiirendada taastumist, mida hinnati y-H2AX intensiivsuse järgi CD45 pluss ja CD3 pluss T-lümfotsüütides [66]. Need tulemused näitavad, et paastumine võib kaitsta terveid rakke kemoteraapiast põhjustatud DNA kahjustuste eest [66, 67].

Seda järeldust toetavad meie randomiseeritud 2. faasi DIRECT uuringu tulemused (Dietary Restriction lisandina neoadjuvantsele keemiaravile HER2-negatiivse rinnavähi korral), mis hõlmas randomiseeritud patsiente suu- ja sõrataudi ja regulaarse dieedi vahel 3 päeva enne ja pärast seda. päeval neoadjuvantset keemiaravi, mis näitab, et suu- ja sõrataudi vähendas T-lümfotsüütide DNA kahjustusi pärast keemiaravi manustamist võrreldes tavapärase dieedi rühmaga (p=0,045) [8].

Kuigi praktilistel ja statistilistel põhjustel tuli uuring pooleldi katkestada, tekkis suu- ja sõrataudi saanud patsientidel sagedamini kasvaja täielik või osaline radioloogiline reaktsioon (OR 3,168; CI 1,062–9,446; p=0,039). Lisaks näitas patoloogilise vastuse protokollipõhine analüüs, et suu- ja sõrataudi rühmas esines tõenäolisemalt 90–100 protsenti kasvajarakkude kadu (OR 4,109; 95 protsenti CI 1,297–13,02; p=0,016) . Me ei täheldanud kahe ravirühma vahel erinevust 3. või 4. astme toksilisuses, kuigi väärib märkimist, et deksametasoon toksilisuse leevendamiseks jäeti suu- ja sõrataudi rühmas välja. Lõpuks näis, et suu- ja sõrataudi saavatel patsientidel paranesid elukvaliteedi ja haiguse tajumise valdkonnad [68]. Nendele tulemustele tuginemiseks valmistame ette DIRECT2 uuringut, et valideerida tulemusi suuremas patsiendirühmas (antud toetused).

Hiljuti on Vernieri et al. avaldas vaatlusuuringu tulemused, milles hinnati 5-päevase suu- ja sõrataudi tsükli mõju iga 3–4 nädala järel erinevate vähitüüpidega patsientidel (n=101) [11]. PBMC-de (n=38) voolutsütomeetria analüüs näitas perifeersete MDSC-de alamhulkade vähenemist (CD14 pluss HLA-DRneg, CD14 pluss programmeeritud rakusurma valgu 1 ligand pluss (PD-L1) ja CD15 pluss) ja CD3 pluss CD25 pluss T-rakud pärast iga suu- ja sõrataudi tsüklit.

Lisaks indutseeris suu- ja sõrataudi tsütolüütiliste looduslike tapjarakkude (NK) aktiivsuse suurenemist, samuti CD4 pluss ja CD8 pluss TIL aktiivsuse tõusu, mis on määratletud programmeeritud rakusurma valgu 1 (PD-1) ja CD69 koosekspressiooniga. Nende tähelepanekutega kaasnes muutunud kasvajasisene immuunkoostis, täpsemalt CD8 pluss T-rakkude arv ning aktiveeritud DC- ja NK-rakkude arv, samuti süsteemselt gamma-interferooni aktiveerivad immuunsignatuurid, mis on üldiselt seotud parema prognoosiga vähi korral. 18 rinnavähiga patsiendist koosnevas alamrühmas, kellele tehti operatsioon, näitas resektsiooniproov IGF-1R värvumise olulist langust ja CD8 pluss TIL-ide suurenemist võrreldes paaris-suu- ja suu- ja sõrataudi eelse biopsiaga.

Lisaks viitasid transkriptoomiliste signatuuride RNA-seq andmete analüüsid M1--tüüpi makrofaagide arvu suurenemisele, samas kui M2 makrofaagid ei muutunud pärast suu- ja sõrataudi oluliselt. Neid leide toetas CD8 pluss TIL-ide, CD68 pluss rakkude, perforiin 1, gransüüm B, IGF-1R ja fosfor-IGF-1R immunohistokeemia. Kokkuvõttes toetavad need andmed teooriat, et paastumine suurendab kasvajavastast immuunsust, ja nõuavad suuremate randomiseeritud kliiniliste uuringute käigus paastumise kasvajavastase efektiivsuse edasist uurimist.

2.4. Paastumine võib sünergiseerida teiste vähiravidega, sealhulgas endokriin-, kiiritus- ja immunoteraapiaga

Mitmed translatiivsed uuringud ühendasid paastumise ka muude vähiravimeetoditega peale keemiaravi, nagu endokriinravi, kiiritusravi, immunoteraapia ja sihtravi [10,69–71].

Caffa et al. oletas, et paastumine võib toetada endokriinset ravi, kuna 75 protsenti kõigist rinnavähkidest on hormoonretseptor-positiivsed (HR pluss) ja IGF-1 ning insuliini signaalimine PI3K-Akt-mTOR telje kaudu suurendab selle hormooni retseptori aktiivsust, mille tulemuseks on endokriinne resistentsus [69]. Autorid näitasid, et FMD suurendab fulvestrandi ja tamoksifeeni efektiivsust HR pluss rinnavähi hiiremudelis varajase kasvuvastuse 1 (EGR1) ülesreguleerimise kaudu, mis langes kokku PI3K-Akt-mTOR signaaliülekande vähenemisega.

Lisaks näitasid autorid, et tsükliin-sõltuv kinaasi 4/6 inhibiitor palbotsikliib kombineerituna fulvestrandi ja perioodiliste suu- ja sõrataudi tsüklitega põhjustas pikenenud tuumori kontrolli ja muutis omandatud ravimiresistentsuse in vivo (n=18). Need tähelepanekud kinnitati HR pluss rinnavähiga (n=36) patsientidel, kes said mitmesuguseid endokriinseid ravimeetodeid. Teostatavusuuringus mõõdeti tsirkuleeriva insuliini, IGF{5}} ja leptiini tasemeid pärast keskmiselt 5–6 5-päevast suu- ja sõrataudi tsüklit. Need metaboolsed muutused püsisid 1–3 nädalat pärast suu- ja sõrataudi IGF{11}} ja leptiini puhul. Neli patsienti said endokriinravi ja palbotsikliibi koos suu- ja sõrataudiga ning neil ilmnesid paljulubavad tulemused, näiteks pikem progressioonivaba elulemus [69].

Manukian et al. uuris kiiritusravi (RT) saanud hiirtel kaloripiirangu immunomoduleerivat toimet kolmiknegatiivse rinnavähi korral [70]. Kuigi RT soodustas ICD-d, suurendas see ka CD4 pluss CD25 pluss Foxp3 pluss T-rakkude protsenti TIL-i hulgas. Seevastu CD8 pluss T-rakkude ja Tregi suhe TIL-ides suurenes piiratud kalorisisaldusega hiirtel neli korda (1,11 protsenti RT rühmas vs. 4,2 protsenti piiratud kalorisisaldusega pluss RT rühmas; p < 0,002). Kaloripiirangust põhjustatud kasvajakontrolli vahendasid vähemalt osaliselt CD8 pluss T-rakud, kuna nende anti-CD8--antikehade vähenemine kaloripiirangu ajal põhjustas kasvaja kiire väljakasvu ja keskmise elulemuse vähenemise. Lisaks suurenes PD-1 ekspressioon kasvajasse infiltreeruva CD3 pluss CD8 pluss T-rakkude immunofluorestsentsanalüüsis piiratud kalorisisaldusega hiirtel, võrreldes hiirtega, keda toideti ad libitum, mis tõenäoliselt peegeldab T-rakkude suurenenud aktivatsiooni.

Tõepoolest, kasvaja immuunsus suurenes ja Tregi arv vähenes hiirtel, kes said RT-d, millega kaasnes kalorite piiramine [70]. Eelkõige teatati, et varases staadiumis rinnavähiga patsientidel, kes said RT-d ja kes said 75 protsenti algväärtusest dieedi kaloritest (n=28), ilmnesid süsteemse immunosupressiooni vähenemise tunnused, mida määratleti kui IL2--retseptorite taseme langust seerumis. IL10 retseptor , TGF- 2 ja TGF- 3, võrreldes ainult RT-ga ravitud patsientidega (n=10) ​​[70].

Mitteväikerakk-kopsuvähi eksperimentaalne uuring mitme süngeense kasvaja mudeliga näitas, et lühiajaline 48–72-tunnine nälgimine sensibiliseerib kasvajarakud immuunkontrollpunkti blokaadi suhtes PD-1 vastaste antikehadega [10]. Lühiajaline nälgimine ja anti-PD{8}} immunoteraapia pidurdasid rinna- ja melanoomivähi progresseerumist ja metastaase. See kasvajavastane toime sõltus CD8 pluss rakkudest. Lisaks suurendas ravikombinatsioon kasvajasisest CD8 pluss/Treg suhet ja suurendas kasvajaspetsiifilist immuunsust.

Vastupidi, autorid teatavad, et anti-PD-1/terapeutiline resistentsus on seotud mitteväikerakulise kopsuvähiga patsientidel kõrge IGF-1 plasmatasemega või kõrge kasvaja IGF-1 retseptori ekspressiooniga. , mis laiemalt viitab sellele, et IGF-1 vähendamine STF-i kaudu võib olla kasulik. Teises prekliinilises hiiremudelis on Lévesque et al. kasutas ICD-d indutseeriva keemiaravi (mitoksantroon ja oksaliplatiin) kolmekordset strateegiat koos tühja kõhuga või kalorite piiramise mimeetikumidega (hüdroksütsitraat või spermidiin) ja immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoritega, mis olid suunatud PD-1 ja selle ligandi vahelisele koostoimele [71]. See strateegia ravis enamiku kasvajaga hiiri, luues T-rakkudest sõltuva kasvaja kasvu kontrolli, samal ajal kui ICD-d indutseeriv keemiaravi ilma tühja kõhuga või kaloripiiranguta mimeetikuteta muutis kasvaja tundlikuks ainult PD-1-blokaadiga ravi suhtes [71]. ].

Need translatsiooni tulemused näitavad kemoimmunoteraapia ja tühja kõhuga kombineerimise sünergilist potentsiaali. Koos tõenditega, mis toetavad STF-i immunomoduleerivat toimet, on kliinilised uuringud, mis uurivad tühja kõhu või suu- ja sõrataudi kombinatsiooni (kemo)immunoteraapia või sihtraviga, õigustatud.

3. Arutelu

Prekliinilised uuringud näitasid, et STF kui erinevate vähiteraapiate lisand võib potentsiaalselt parandada kasvajavastast immuunsust, vähendades immunosupressiooni ja suurendades CD8 pluss tsütotoksilisust. Lisaks stimuleerib STF ravimitega ravitud vähihiirte mudelites vereloome tüvirakkude regeneratsiooni ja mälu-T-rakkude akumuleerumist luuüdi sektsioonis, mida mõnes uuringus seostati naiivsete T-rakkude arvu suurenemisega [4, 38, 72]. Veelgi enam, tühja kõhuga indutseeritud kasvajast põhjustatud immunosupressiooni vähenemine seostati parema prognoosiga in vivo. Need leiud kinnitavad tugevat sünergiat paastumise ja teiste vähiteraapiate vahel. Mitmed translatsiooniuuringud on edukalt uurinud kemoimmunoteraapia, siht-, kiiritus- ja endokriinravi kombinatsioonide sünergilist potentsiaali. Tulevased uuringud võivad tugineda nendele nurgakividele.

Mitmetes kliinilistes uuringutes on täheldatud STF-i kasulikku mõju keemiaravi kahjulikele mõjudele [9,65]. Nende tähelepanekute kohaselt ei suurendanud deksametasooni väljajätmine kõrvaltoimeid rinnavähiga patsientidel, kes said DIRECT-uuringus suu- ja sõrataudi, hoolimata vähivastaste ainete toksilisusest [8]. Lisaks oli PBMC-del nendel patsientidel vähem kemoteraapiast põhjustatud DNA kahjustusi, mis viitab sellele, et suu- ja sõrataudi kaitse kemotoksilisuse eest [8]. Need leiud toetavad DSR-i paradigmat, mis ennustab, et terved rakud ja koed on STF-iga paremini kaitstud kemotoksilisuse eest [6,19]. Lõpuks näitas meie DIRECT-uuring neoadjuvantsele keemiaravile suu- ja sõrataudi lisamise mõningaid kasulikke mõjusid kliinilisele vastusele [8]. Sellegipoolest on vaja täiendavaid uuringuid, et kinnitada prekliinilised leidud ja STF-i esialgsed positiivsed kliinilised mõjud vähivastasele ravile.

Nõuetele vastavus on kliinilises praktikas paastumise väljakutseks. Abiks võivad olla toitumisvõimaluste ja maitse erinevused, samuti toitumisspetsialisti või dietoloogi toetus. Tulevased uuringud peaksid hõlmama neid ja muid meetmeid vastavuse optimeerimiseks. Patsiendid on veelgi motiveeritumad toitumisreeglitest kinni pidama, kui efektiivsuse tõendid on kinnitust leidnud, nagu seda tehti ka prekliiniliselt. Lõpuks on vaja paremini mõista STF-i ja suu- ja sõrataudi immuunsüsteemi ja kasvajavastase immuunsuse kohta. Praegu algatame uuringu FIND (paastu matkiva dieedi mõju immuunsüsteemile: uurimuslik uuring; NCT04833439), et uurida põhjalikult suu- ja sõrataudi immunomoduleerivat toimet tervetel inimestel, kasutades enne ja pärast kogutud PBMC-de RNA NanoString analüüsi. kaks 4-päevase suu- ja sõrataudi tsüklit. Selle väikese uurimusliku uuringu tulemused aitavad paremini mõista suu- ja sõrataudi immunomoduleeriva toime suunda, mis omakorda aitab korraldada tulevasi kliinilisi uuringuid, nagu DIRECT-2 uuring (eeldatav värbamine 2022. aastal) .

4. Järeldused

Prekliinilistes mudelites võib STF toetada kasvajavastast immuunsust, suurendades immunogeensust ja leevendades immunosupressiooni. Need tõendid nõuavad kliinilisi uuringuid, milles uuritakse tühja kõhu või STF-i kombinatsiooni kemoimmunoteraapia ja muude vähiravimeetoditega, uurides STF-i mõju immuunsüsteemile. Tulevikus on olulised suured 3. faasi kliinilised uuringud, et hinnata, kas ja milliste vähiravi tüüpide puhul suurendab STF terapeutilist efektiivsust.

5. Võtmeteated

• Prekliinilised tõendid näitavad, et STF võib vähendada kõrvaltoimeid ja parandada keemiaravi kasvajavastast toimet.

• Prekliinilised tõendid näitavad, et STF võib tugevdada kasvajavastast immuunsust, suurendades osaliselt immunogeensust ja leevendades kasvajast põhjustatud immunosupressiooni.

• Kliinilised uuringud näitavad, et lühiajaline paastumine keemiaravi ajal on teatud sobivate patsientide rühmas ohutu ja võib suurendada keemiaravi efektiivsust.

• (Eel)kliinilised tõendid näitavad, et tühja kõhuga režiimid võivad leevendada keemiaravi immunosupressiivset toimet.

• Vaja on rohkem uuringuid, et kinnitada, et STF suurendab vähiravi, nagu keemiaravi ja immunoteraapia, efektiivsust, suurendades kasvaja immuunsust.

Autori kaastööd:

Kõik autorid aitasid kaasa selle käsikirja ettevalmistamisele. Kirjutamine – algne mustand ja toimetamine, NdG; visualiseerimine - joonis ja tabel, NdG; kirjutamine – ülevaatamine ja toimetamine, JRK, HP ja SHvdB Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:

See uuring ei saanud välist rahastamist.

Huvide konfliktid:

Autorid ei kinnita huvide konflikti.

Lühendid

AKT, Akt proteiinkinaas B

AMPK adenosiinmonofosfaadiga aktiveeritud proteiinkinaas

ATP adenosiin 50 -trifosfaat

cAMP-PKA tsükliline adenosiinmonofosfaadi proteiinkinaas A

CLP tavaline lümfoidne eellane

CP tsüklofosfamiid

CR täielik vastus

CT keemiaravi

DC dendriitrakud

DSR-i diferentsiaalpingekindlus

DXR doksorubitsiin

ECM rakuväline maatriks

EGR1 varajane kasvureaktsioon 1

Suu- ja sõrataudi paastu jäljendav dieet

G-CSF granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor

HER2 inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2

HO-1 heemoksüdaas-1

HR pluss hormoonretseptor-positiivne

ICD immunogeenne rakusurm

IFN gamma-interferoon

IGF{0}} insuliini kasvufaktor 1

IGF1R insuliini kasvufaktori 1 retseptor

M-CSF makrofaagide kolooniaid stimuleeriv tegur

MDSC müeloidist pärinevad supressorrakud

mTOR imetajate rapamütsiini sihtmärk

MTX mitoksantroon

NK looduslik tapjarakk

OX oksaliplatiin

PBMC perifeerse vere mononukleaarne rakk

PD1 programmeeritud rakusurma valk 1

PD-L1 programmeeritud rakusurma valgu 1 ligand

PI3K fosfoinositiidi 3-kinaas

PR osaline vastus

QoL elukvaliteet

ROS reaktiivsed hapniku liigid

RT kiiritusravi

STF lühiajaline paastumine

TAC dotsetakseel/doksorubitsiin/tsüklofosfamiid

TAM kasvajaga seotud makrofaagid

TIL kasvajasse infiltreeruv lümfotsüüt

Tregs reguleerivad T-rakud

Viited

1. Zitvogel, L.; Apetoh, L.; Ghiringhelli, F.; Kroemer, G. Vähi keemiaravi immunoloogilised aspektid. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 59–73. [CrossRef] [PubMed]

2. Andre, F.; Dieci, MV; Dubsky, P.; Sotiriou, C.; Curigliano, G.; Denkert, C.; Loi, S. Molekulaarsed rajad: immuunradade kaasamine rinnavähi ravivastuses ja tulemustes. Clin. Cancer Res. Väljas. J. Am. Assoc. Cancer Res. 2013, 19, 28–33. [CrossRef] [PubMed]

3. Pietrocola, F.; Pol, J.; Vacchelli, E.; Rao, S.; Enot, DP; Baracco, EE; Levesque, S.; Castoldi, F.; Jacquelot, N.; Yamazaki, T.; et al. Kalorite piiramise mimeetikumid suurendavad vähivastast immuunseiret. Vähirakk 2016, 30, 147–160. [CrossRef] [PubMed]

4. Di Biase, S.; Lee, C.; Brandhorst, S.; Manes, B.; Buono, R.; Cheng, CW; Cacciottolo, M.; Martin-Montalvo, A.; de Cabo, R.; Wei, M.; et al. Paastumist matkiv dieet vähendab HO-1, et soodustada T-rakkude poolt vahendatud kasvaja tsütotoksilisust. Vähirakk 2016, 30, 136–146. [CrossRef]

5. Lee, C.; Raffaghello, L.; Brandhorst, S.; Safdie, FM; Bianchi, G.; Martin-Montalvo, A.; Pistoia, V.; Wei, M.; Hwang, S.; Merlino, A.; et al. Paastumistsüklid aeglustavad kasvajate kasvu ja muudavad keemiaravi suhtes sensibiliseerivaks mitmesuguseid vähirakutüüpe. Sci. Tõlk. Med. 2012, 4, 124ra27. [CrossRef]

6. Lee, C.; Safdie, FM; Raffaghello, L.; Wei, M.; Madia, F.; Parrella, E.; Hwang, D.; Cohen, P.; Bianchi, G.; Longo, VD; et al. Vähendatud IGF-I tase vahendab normaalsete ja vähirakkude erinevat kaitset vastusena tühja kõhuga ja parandab kemoterapeutilist indeksit. Cancer Res. 2010, 70, 1564–1572. [CrossRef]

7. De Groot, S.; Pijl, H.; van der Hoeven, JJM; Kroep, JR Lühiajalise paastumise mõju vähiravile. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019, 38, 209. [CrossRef]

8. De Groot, S.; Lugtenberg, RT; Cohen, D.; Welters, MJP; Ehsan, I.; Vreeswijk, MPG; Smit, VT; de Graaf, H.; Heijns, JB; Portielje, JEA; et al. Paastumist matkiv dieet rinnavähi neoadjuvantse keemiaravi täiendusena mitmekeskuselises randomiseeritud 2. faasi DIRECT uuringus. Nat. Commun. 2020, 11, 3083. [CrossRef]

9. Safdie, FM; Dorf, FT; Quinn, D.; Fontana, L.; Wei, M.; Lee, C.; Cohen, P.; Longo, VD Paastumine ja vähiravi inimestel: juhtumite seeria aruanne. Vananemine 2009, 1, 988–1007. [CrossRef]

10. Ajona, D.; Ortiz-Espinosa, S.; Lozano, T.; Exposito, F.; Calvo, A.; Valencia, K.; Redrado, M.; Remírez, A.; Lecanda, F.; Alignani, D.; et al. Lühiajaline nälgimine vähendab IGF-1 taset, et muuta kopsukasvajad tundlikuks PD-1 immuunkontrollpunkti blokaadi suhtes. Nat. Vähk 2020, 1, 75–85. [CrossRef]

11. Vernieri, C.; Fuca, G.; Ligorio, F.; Huber, V.; Vingiani, A.; Iannelli, F.; Raimondi, A.; Rinchai, D.; Frige, G.; Belfiore, A.; et al. Paastumist matkiv dieet on ohutu ning kujundab ümber vähihaigete ainevahetust ja kasvajavastast immuunsust. Cancer Discov. 2022, 12, 90–107. [CrossRef] [PubMed]

12. Longo, VD; Mattson, MP Paastumine: molekulaarsed mehhanismid ja kliinilised rakendused. Lahtri metab. 2014, 19, 181–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Kerndt, PR; Naughton, JL; Driscoll, CE; Loxterkamp, ​​DA Paastumine: ajalugu, patofüsioloogia ja tüsistused. West J. Med. 1982, 137, 379–399.

14. Finnell, JS; Saul, eKr; Goldhamer, AC; Myers, TR Kas paastumine on ohutu? Arstliku järelevalve all ainult veega paastumise ajal esinevate kõrvalnähtude graafik. BMC täiendus. Altern. Med. 2018, 18, 67. [CrossRef] [PubMed]

15. Brandhorst, S.; Choi, IY; Wei, M.; Cheng, CW; Sedrakyan, S.; Navarrete, G.; Dubeau, L.; Pen Yap, L.; Park, R.; Vinciguerra, M.; et al. Perioodiline dieet, mis jäljendab paastumist, soodustab mitmesüsteemi taastumist, täiustatud kognitiivset jõudlust ja tervislikku seisundit. Lahtri metab. 2015, 22, 86–99. [CrossRef] [PubMed]

16. Patterson, RE; Sears, DD Vahelduva paastumise metaboolsed mõjud. Annu. Rev. Nutr. 2017, 37, 371–393. [CrossRef]

17. Madeo, F.; Pietrocola, F.; Eisenberg, T.; Kroemer, G. Kalorite piiramise mimeetikumid: molekulaarse määratluse poole. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 727–740. [CrossRef]

18. Turbitt, WJ; Demark-Wahnefried, W.; Peterson, CM; Norian, LA Glükoosi metabolismi sihtimine immunoteraapia tõhustamiseks: esilekerkivad tõendid vahelduva paastumise ja kalorite piiramise mimeetikumide kohta. Ees. Immunol. 2019, 10, 1402. [CrossRef]

19. Raffaghello, L.; Lee, C.; Safdie, FM; Wei, M.; Madia, F.; Bianchi, G.; Longo, VD Nälgimisest sõltuv diferentsiaalne stressiresistentsus kaitseb normaalseid, kuid mitte vähirakke suurte annuste keemiaravi eest. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 8215–8220. [CrossRef]

20. Kroemer, G.; Galluzzi, L.; Kepp, O.; Zitvogel, L. Immunogeenne rakusurm vähiteraapias. Annu. Rev. Immunol. 2013, 31, 51–72. [CrossRef]

21. Eriau, E.; Paillet, J.; Kroemer, G.; Pol, JG metaboolne ümberprogrammeerimine vähendatud kalorite tarbimise või farmakoloogiliste kalorite piiramise mimeetikumide abil vähi täiustatud immunoteraapia jaoks. Cancers 2021, 13, 1260. [CrossRef] [PubMed]

22. Tesniere, A.; Schlemmer, F.; Boige, V.; Kepp, O.; Martins, I.; Ghiringhelli, F.; Aymeric, L.; Michaud, M.; Apetoh, L.; Barault, L.; et al. Oksaliplatiiniga ravitud käärsoolevähi rakkude immunogeenne surm. Oncogene 2010, 29, 482–491. [CrossRef] [PubMed]

23. Obeid, M.; Tesniere, A.; Ghiringhelli, F.; Fimia, GM; Apetoh, L.; Perfettini, J.-L.; Castedo, M.; Mignot, G.; Panaretakis, T.; Casares, N.; et al. Kalretikuliiniga kokkupuude määrab vähirakkude surma immunogeensuse. Nat. Med. 2007, 13, 54–61. [CrossRef] [PubMed]

24. Michaud, M.; Martins, I.; Sukkurwala, AQ; Adjemian, S.; Ma, Y.; Pellegatti, P.; Shen, S.; Kepp, O.; Scoazec, M.; Mignot, G.; et al. Autofagiast sõltuvad vähivastased immuunvastused, mis on indutseeritud kemoterapeutiliste ainete poolt hiirtel. Teadus 2011, 334, 1573–1577. [CrossRef]

25. De Groot, S.; Röttgering, B.; Gelderblom, H.; Pijl, H.; Szuhai, K.; Kroep, JR IGF-raja pärssimise resistentsuse lahtiharutamine Ewingi sarkoomi korral. Vähid 2020, 12, 3568. [CrossRef]

26. Nencioni, A.; Caffa, I.; Cortellino, S.; Longo, VD Paastumine ja vähk: molekulaarsed mehhanismid ja kliiniline rakendus. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 707–719. [CrossRef]

27. Chi, H. MTOR-i signaalimise regulatsioon ja funktsioon T-rakkude saatuse otsustes. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef]

28. Warburg, O. Kartsinoomirakkude metabolism. J. Cancer Res. 1925, 9, 148–163. [CrossRef]

29. Liberti, MV; Locasale, JW Warburgi efekt: kuidas see vähirakkudele kasulik on? Trends Biochem. Sci. 2016, 41, 211–218. [CrossRef]

30. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Warburgi efekti mõistmine: rakkude proliferatsiooni metaboolsed nõuded. Teadus 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

31. Bianchi, G.; Martella, R.; Ravera, S.; Marini, C.; Capitanio, S.; Orengo, A.; Emionite, L.; Lavarello, C.; Amaro, A.; Petretto, A.; et al. Paastumine kutsub esile Warburgi-vastase efekti, mis suurendab hingamist, kuid vähendab ATP sünteesi, et soodustada apoptoosi käärsoolevähi mudelites. Oncotarget 2015, 6, 11806–11819. [CrossRef] [PubMed]

32. Sadeghian, M.; Rahmani, S.; Khalesi, S.; Hejazi, E. Ülevaade paastumise mõjust vähi vastusele keemiaravile. Clin. Nutr. 2020, 40, 1669–1681. [CrossRef] [PubMed]

33. Bagherniya, M.; Butler, AE; Barreto, GE; Sahebkar, A. Paastumise või kaloripiirangu mõju autofagia esilekutsumisele: kirjanduse ülevaade. Aging Res. Rev. 2018, 47, 183–197. [CrossRef]

34. Yamazaki, T.; Bravo-San Pedro, JM; Galluzzi, L.; Kroemer, G.; Pietrocola, F. Autofagia vähi-immuunsuse dialoogis. Adv. Narkootikumide Deliv. Rev. 2021, 169, 40–50. [CrossRef]

35. Sharifi, MN; Niidukid, EE; Drake, LE; Collier, C.; Chen, H.; Zamora, M.; Mui, S.; Macleod, KF Autofagia soodustab metastaatiliste kasvajarakkude fokaalset adhesiooni lahtivõtmist ja rakkude liikuvust paxillini otsese interaktsiooni kaudu LC3-ga. Cell Rep. 2016, 15, 1660–1672. [CrossRef] [PubMed]

36. Sun, P.; Wang, H.; Tema, Z.; Chen, X.; Wu, Q.; Chen, W.; Sun, Z.; Weng, M.; Zhu, M.; Ma, D.; et al. Paastumine pärsib kolorektaalse vähi kasvu, vähendades kasvajaga seotud makrofaagide M2 ​​polarisatsiooni. Oncotarget 2017, 8, 74649–74660. [CrossRef] [PubMed]

37. Takakuwa, T.; Nakashima, Y.; Koh, H.; Nakane, T.; Nakamae, H.; Hino, M. Lühiajaline paastumine kutsub esile rakutsükli peatamise ebaküpsetes vereloomerakkudes ja suurendab naiivsete T-rakkude arvu hiirte luuüdis. Acta Hematol. 2019, 141, 189–198. [CrossRef]

38. Collins, N.; Han, SJ; Enamorado, M.; Link, VM; Huang, B.; Moseman, EA; Kishton, RJ; Shannon, JP; Dixit, D.; Schwab, JP; et al. Luuüdi kaitseb ja optimeerib immunoloogilist mälu toitumispiirangute ajal. Cell 2019, 178, 1088–1101.e15. [CrossRef]

39. Cheng, CW; Adams, Suurbritannia; Perin, L.; Wei, M.; Zhou, X.; Lam, BS; Da Sacco, S.; Mirisola, M.; Quinn, DI; Dorff, TB; et al. Pikaajaline paastumine vähendab IGF-1/PKA-d, soodustades vereloome-tüvirakkudel põhinevat regeneratsiooni ja vastupidist immunosupressiooni. Cell Stem Cell 2014, 14, 810–823. [CrossRef]

For more information:1950477648@gmail.com