Soolised erinevused rasvumises, lipiidide ainevahetuses ja põletikes: kas seksikromosoomide roll?
Mar 24, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue
ABSTRAKTNE
Taust: Seksrasvumise ja sellega seotud haiguste erinevused on hästi teada. Sugunäärmete hormoonid on nende peamine määrajasekserinevusi. Soolised erinevused keha suuruses ja koostises on aga ilmsed enne sugunäärmete hormoonidega kokkupuudet, mis annab tõendeid sugunäärmetest sõltumatute panuste kohta, mis on tingitud XX või XY sugukromosoomi komplemendist. Laiaulatuslikud geneetilised uuringud on näidanud meeste ja naiste erinevusi rasvkoe koguse ja anatoomilise jaotuse geneetilises arhitektuuris. Kuid need uuringud on tavaliselt X- ja Y-kromosoomid tähelepanuta jätnud.
Ülevaate ulatus: siin arutame, kuidassekskromosoomi komplement võib mõjutada rasvumist, lipiidide taset ja põletikku. Inimese sugukromosoomi anomaaliad, nagu Klinefelteri sündroom (XXY), samuti hiiremudelid, millel on konstrueeritud muudatusedsekskromosoomi komplement toetab sugukromosoomide olulist rolli rasvumises ja ainevahetuses. Täpsemalt, nelja tuuma genotüübi hiiremodell, mis koosneb XX hiirest, kellel on munasarjad või munandid, ja XY hiirtest, kellel on munasarjad või testitud, on näidanud X-kromosoomi annuste mõju rasvumisele, hüperlipideemiale ja põletikule, sõltumata isaste või emaste sugunäärmetest. . Mehhanismid võivad hõlmata X-kromosoomi inaktivatsiooni vältivate geenide suurenenud ekspressiooni.
Peamised järeldused: kuigi vähem uuritud kui sugunäärmete hormoonide mõju,sekskromosoomid avaldavad sõltumatut ja interaktiivset mõju rasvumisele, lipiidide metabolismile ja põletikule. Eelkõige on kahe X-kromosoomi olemasolu seostatud suurenenud rasvumise ja düslipideemiaga hiiremudelitel ja XXY meestel. X-kromosoomi inaktiveerimisest pääsevate geenide tõhustatud ekspressioon võib kaasa aidata, kuid selleks on vaja rohkem tööd.
MärksõnadGeneetika; sugunäärmete hormoonid; Rasvkude;Sekskromosoomi anomaaliad; X-kromosoomi inaktiveerimine; Hiire mudelid
milleks cistanche'i kasutatakse: seksuaalsuse parandamiseks
1. SEKSUAALNE DIMORFISM HAIGUSES
UuringseksErinevused füsioloogias on saanud tõmbejõudu, kuna see puudutab meeste/naiste erinevuste mõistmist haigustele vastuvõtlikkuses. Naised põevad meestest sagedamini autoimmuunhaigusi (nt süsteemne erütematoosluupus, sklerodermia, Sjogreni sündroom), samuti osteoporoosi, Alzheimeri tõbe ja kliinilist depressiooni [1e6]. Poistel esineb autismi sagedamini kui tüdrukutel ning soolisi erinevusi täheldatakse ka neuroloogiliste haiguste puhul, nagu Parkinsoni tõbi ja skisofreenia, kui nimetada vaid mõnda [7e9]. Südame-veresoonkonna haiguste ja insuldi puhul on sugude vahel erinevusi haigestumise vanuses, haiguse patoloogias ja suremuses [10].
Mõnedseksinimeste haiguste erinevused on otseselt seotud eristatavatesekskromosoomi komplement naistel (XX) ja meestel (XY). Meestel on sagedamini X-seotud haigused, nagu värvipimedus, Duchenne'i lihasdüstroofia ja hemofiilia. Naised võivad olla nende retsessiivsete häirete eest kaitstud (või kogeda nõrgenenud raskusastet), kuna neil on kaks X-kromosoomi [11]. Ühe X-kromosoomi juhuslik inaktiveerimine naisrakkudes varase arengu ajal vaigistab mutantset geeni kandva X-kromosoomi ligikaudu pooltes naisrakkudes, võimaldades neis rakkudes eksklusiivset metsiktüüpi geeni ekspressiooni. Äärmuslik näide XX versus XY genotüübi mõjust haiguse tõsidusele Retti sündroomi korral, mis tuleneb mutatsioonist MECP2 geenis X-kromosoomis. Retti mutatsioonide all kannatavatel naistel esineb progresseeruvaid neuro-arengu puudujääke, mis põhjustavad õppimise, suhtlemise, koordinatsiooni ja muude ajufunktsioonide halvenemist. Seevastu MECP2 mutatsioonidega mehed surevad tavaliselt emakas või imikueas [12].
Siin arutame, kuidassekskromosoomikomplement võib mõjutada metaboolsete häirete aluseks olevaid tegureid, nagu rasvumine, düslipideemia ja põletik. On hästi teada, et sugunäärmete hormoonidel on tugev mõju rasvade säilitamisele ja vastuvõtlikkusele seotud haigustele, nagu südame-veresoonkonna haigused ja II tüüpi diabeet [13]. Kuna naiste sugunäärmeid leidub tavaliselt koos XX kromosoomidega ja meessoost sugunäärmeid XY kromosoomidega, on sugunäärmete hormoonide sõltumatud rollid jasekskromosoome pole hinnatud. Kuid inimese sugukromosoomi anomaaliad, nagu Klinefelteri sündroom (XXY) ja Turneri sündroom (XO), samuti hiiremudelid, millel on konstrueeritud muutused sugukromosoomide komplemendis, toetavad sugukromosoomide olulist rolli rasvumises ja ainevahetuses.
2. SOOLISED ERINEVUSED INIMESTE RASVUMISES JA RASVUMISES
Rasvkude toimib tõhusa energiasalvestamise depoona. Sellel on ka aktiivne roll rasvhapete omastamisel ringlevatest lipoproteiinidest, mis tekivad vastuseks toidule, ja rasvhapete reguleeritud vabanemisel, et neid saaks kasutada toidukordade vahel või füüsilise tegevuse ajal. Rasvkoe jaotumises on meeste ja naiste vahel peamised erinevused: meestel koguneb suurem kogus vistseraalset rasvkudet ja naistel on tavaliselt suurem rasva kogunemine nahaalustesse (reieluu tuharasse) [14,15]. Soospetsiifilist rasvade jaotumist mõjutavad mitmed tegurid, sealhulgas toitumine ja hormonaalne seisund [16]. Üks kaastöölineseksrasvkoe jaotumise nihe võib olla rasvhapete otsese omastamise kiirus kudedes – protsess, mis toimub sõltumatult lipoproteiini lipaasist (ensüüm, mis vastutab rasvhapete vabastamise eest lipoproteiinidest). Rasvhapete otsene omastamine on suurem naistel tuhara reieluu depoos ja meestel kõhuõõnes [17].
Nii üldine rasvamass kui ka vistseraalse rasva kogunemine on tugevalt seotud südame-veresoonkonna haiguste, insuldi, hüpertensiooni ja insuliiniresistentsuse tekkega [15,18,19]. Inimeste rasva kogunemise standardmõõtmised hõlmavad kehamassiindeksit (kaal pikkuse funktsioonina), mis peegeldab kogu keha rasvumist, ja talje ja puusade suhet, mis näitab rasva jaotumist, kusjuures vöökoha mõõt on asendusnäitaja. vistseraalse rasva puhul ja puusa mõõtmise tuhararasva puhul [19]. 1980. aastatel läbi viidud seemneuuringud näitasid, et nii üldise rasvumise kui ka nahaaluse rasva massi pärilikkus on ligikaudu 30 protsenti [20]. Seda hinnangut kinnitas 1990. aastal kaukaasia meessoost kaksikute uuring, mis näitas talje ja puusade suhte 31-protsendilist pärilikkust, samas kui uuem populatsioonipõhine uuring hindas sama tunnuse pärilikkuseks 39 protsenti [21,22]. Mõned hinnangud näitavad, et rasvade jaotumise pärilikkus on naistel suurem kui meestel [19]. Rasvade jaotus ja pärilikkus erinevad ka etniliste rühmade lõikes [23, 24]. Üks lähenemisviis geenide tuvastamiseks, mis aitavad kaasaseksErinevused rasvkoe kogunemises ja jaotuses on genoomi hõlmavad assotsiatsiooniuuringud (GWAS) suurtes inimrühmades. See lähenemine tüüpib geneetilisi variante kogu genoomis ja korreleerib nende esinemise tunnusega, et tuvastada seotud lookusi. GWAS, mis viidi läbi sadadel tuhandetel inimestel, on tuvastanud enam kui 100 geneetilist lookust, millel on levinud geneetilised variandid, mis mõjutavad rasvumist [25e27]. Oluline on see, et 2. tüüpi diabeedi GWAS-is on tuvastatud vähemalt 17 kehamassiindeksiga seotud lookust [25].
Kogunenud GWAS-i andmete analüüs on näidanud meeste ja naiste rasvumist mõjutavate lookuste erinevat geneetilist arhitektuuri. Näiteks enam kui 50 GWAS-uuringu metaanalüüs, kus talje ja puusa suhe (korrigeeritud kogurasva järgi) enam kui 200,{5}} isikul tuvastas 49 lookust, millest 20 näitasid.seks-spetsiifilised toimed, millest 19-l on naistele tugevam toime [28]. Need lookused kujutavad endast rikkalikku ressurssi keha koostise ja rasvade jaotuse soost sõltuvate geneetiliste tegurite tuvastamiseks, kuigi praegu moodustavad need lookused koos vaid mõne protsendi rasvumise geneetilisest varieeruvusest. Palju tööd on veel teha, sealhulgas põhjuslike variantide tuvastamine igas lookuses ja nende toimemehhanismid rasvumise mõjutamiseks. Pange tähele, et need analüüsid ei võtnud arvesse X- või Y-kromosoomide lookusi, jättes lünga meie teadmistesse selle kohta, kuidas X ja Y geneetilised variatsioonid võivad vaadelda.seksrasvumise erinevused. Järgmistes jaotistes kirjeldatakse uuringuid väljaspool GWAS-i, mis on teavitanud X- ja Y-kromosoomide rollist rasvumise ja ainevahetushaiguste korral.
cistanche tubolosa ekstrakt
3. SOOLISED ERINEVUSED RASVKOE LAIENEMISES
On oletatud, et tuhara reieluu depoodes (ja teistes nahaalustes depoodes) olevad adipotsüüdid tagavad parema metaboolse tervise, kuna neil on võime laieneda, et talletada rohkem rasva, värbades uusi adipotsüüte [16, 29, 30]. Varem on arvatud, et isastel hiirtel on dieedist tingitud rasvamassi suurenemine suurem (nii vistseraalses kui ka nahaaluses ladudes) kui emastel ja see on osaliselt tingitudsekshormoonid [31e33]. Hiljutine uuring näitab aga, et C57BL/6J hiirtel onseksdieedist põhjustatud kaalutõusu erinevused sõltuvad tugevalt hiirte vanusest, kui neid toidetakse rasvarikka dieediga. Noortel hiirtel (vanuses 6 nädalat) põhjustas 3-kuuline suure rasvasisaldusega dieediga toitmine isastel suuremat kaalutõusu kui emastel. Täiskasvanud hiirtel (vanuses 31 nädalat) oli suundumus aga vastupidine ja emased võtsid rasvarikka dieedi tõttu oluliselt suurema kehakaalu [34].
Üks potentsiaalne panustajaseksErinevused rasvkoe laienemises on adipotsüütide prekursorrakkude (pluripotentsed tüvirakud, mis võivad diferentseeruda adipotsüütideks, kondrotsüütideks või osteoblastideks) arv hiire sugunäärmetes või nahaalustes rasvaladudes. Madala rasvasisaldusega chow dieedil on emastel C57BL/6J hiirtel sugunäärmetes (vistseraalsetes) ja kubemes (subkutaansetes) rasvapatjades rohkem adipotsüütide prekursorrakke kui isastel [35e 37]. Kui toideti kõrge rasvasisaldusega dieeti (45 protsenti kaloreid rasvana), ilmnes emastel hiirtel sugunäärmete rasvas suurenenud adipotsüütide eellasrakkude ja küpsete adipotsüütide arv, kuid isastel hiirtel ei suurenenud sugunäärmete rasvapadjas küpsed rasvarakud [36]. Teised uuringud, milles kasutati prolifereeruvate adipotsüütide eellasrakkude saatuse jälgimiseks impulsi märgistamist või liini jälgimist, järeldasid, et meeste sugunäärmete rasvkoe hüperplaasia on vastuseks rasvarikkale dieedile, samas kui naistel esineb adipotsüütide hüperplaasia nii sugunäärmetes kui ka nahaalustes rasvaladudes. 38,39]. Theseks-spetsiifilised mustrid pöörati ümber munasarjade eemaldamise teel emastel hiirtel või östrogeeni manustamisega isastel hiirtel, mis viitab sugunäärmete hormoonide rollile [37]. Need uuringud on osutunud väärtuslikeks, kuid mõlema soo rasvaladudes on vaja täiendavaid uuringuid adipotsüütide värbamise ja käibe kohta, et selgitada lahknevusi uuringute vahel, milles on kasutatud erinevaid metoodikaid, ja esitada täiendavaid üksikasju.
4. GONADAALNE JA KROMOSOOMNE MÕJU RASVUSELE
Sugunäärmehormoonidel on suur mõju rasva ladestumisele ja sellega seotud haigustele, mida tõendavad menopausieelsete ja menopausijärgsete naiste võrdlused. Pärast menopausi ning östrogeeni ja teiste sugunäärmete hormoonide taseme langust kogevad naised tavaliselt kõhuõõnde suurenenud rasvavarusid ning südame-veresoonkonna haiguste, hüperlipideemia, insuliiniresistentsuse ja hüpertensiooni esinemist [14,40e43]. Östrogeenitaseme lühiajaline langus (4 nädalat) ei põhjustanud aga rasvade ladestumist, kuigi see mõjutas söögijärgset ringleva triglütseriidide taset [44]. Seevastu lühiajaline (4 nädalat) testosterooni taseme allasurumine meestel tõi kaasa toidust saadud rasvhapete suurenenud ladestumise tuhara reieluu rasvadepoos [45]. Sugunäärmete hormoonide mõju rasvadepoo arengule ja ainevahetusele mõjutavad tõenäoliselt paljud muutujad, sealhulgas hormoonide tase ning östrogeeni ja androgeeni retseptorite tase [46].
Lisaks sugunäärmete hormoonide väljakujunenud rollidele toetavad kogunevad tõendid selle võtmerolli.sekskromosoomid rasvumise sooliste erinevuste määramisel. XX kromosoomide olemasolu naistel ja XY kromosoomide olemasolu meestel määrab vastavalt munasarjade või munandite arengu [47]. Täpsemalt, Y-kromosoomis olev SRY (sugu määrav piirkond Y) geen kodeerib transkriptsioonifaktorit, mis käivitab munandite arengu XY embrüodes ja sellele järgneva munandihormoonide väljatöötamise. SRY geeni puudumine embrüos (XX kromosoomide või SRY geeni deletsiooni tõttu) põhjustab munasarjade arengut ja munasarjahormoonide tootmist.Sekserinevused keha koostises ilmnevad enne kokkupuudet sugunäärmete hormoonidega. Näiteks inimese ja hiire embrüonaalse arengu ajal on isaslootetel suurem suurus kui emasloomadel isegi enne sugunäärmete diferentseerumist [48,49]. Lastel on sünnihetkel kehakaalus jätkuvalt soolisi erinevusi, kusjuures meessoost imikud kaaluvad tavaliselt rohkem kui emased imikud, osaliselt suurema kehapikkuse ja suurema peaümbermõõdu tõttu [50]. Meeste ja naiste erinevused pikkuses, kaalus, lahja massis ja kogu keha rasvamassis püsivad lapsepõlves, enne puberteeti [51].
Üks lähenemine mõjude uurimiselesekskromosoomikomplemendi eesmärk on hinnata Klinefelteri sündroomi (XXY) või Turneri sündroomiga (XO) põdevate inimeste rasvumist ja sellega seotud tunnuseid. Klinefelteri sündroom on kõige levinumsekskromosoomihäire, mis esineb ligikaudu 1-l sünnist 660-st ja on meeste viljatuse ja hüpogonadismi sagedane põhjus [52]. Nendel meestel on tavaliselt eunuhhoidne keha habitus, väikesed munandid, hüpogonadotroopne hüpogonadism ja viljatus [53]. On näidatud, et Klinefelteriga inimestel on peaaegu viis korda suurem metaboolse sündroomi esinemissagedus [54], mida määratletakse kui vähemalt kolme järgnevat esinemist: kõhupiirkonna rasvumine, kõrgenenud tühja kõhu glükoosisisaldus, kõrgenenud triglütseriidide tase, vähenenud kõrge. tihedus lipoproteiinide tase ja hüpertensioon [55]. XXY meestel on ka suurenenud risk insuliiniresistentsuse ja II tüüpi diabeedi tekkeks [56,57]. On võimalik, et suurenenud risk metaboolse sündroomi ja insuliiniresistentsuse tekkeks XXY isikutel on sekundaarne suurenenud kõhupiirkonna rasvumisest, mis omakorda võib tuleneda hüpogonadismist ja madalast testosterooni tasemest XXY meestel [54,56,58]. Oluline on see, et puberteedieelsete XXY poiste (keskmine vanus < 11)="" uuringud="" tuvastasid="" suurenenud="" keharasva="" massi="" ja/või="" vööümbermõõdu="" suurenemist="" enne="" sugunäärmete="" hormoonide="" taseme="" muutust="" puberteedieas="" [59,="" 60].="" see="" viitab="" sellele,="" et="" xxy="" sugukromosoomi="" komplement="" ise="" võib="" mõjutada="" rasvumist="" ja="" sellega="" seotud="" metaboolseid="">
Turneri sündroom (TS) on kõige levinum naistel esinev sugukromosoomianomaalia, mille esinemissagedus on 1 2500–3000 elussünni kohta (8). TS-i naisi iseloomustab lühike kasv, vööline kael ja seksuaalne infantiilsus koos sugunäärmete düsgeneesiga [61,62]. TS naistel on ka kaasasündinud südamerikked, mis võivad soodustada metaboolsetest teguritest sõltumatult arenevat südamehaigust [63]. Seoses metaboolse haigusega on XO naistel sugunäärmete hormoonide tase dramaatiliselt vähenenud [64]. Kuna östrogeenid ja progestiinid pakuvad normaalsetel premenopausis naistel kaitset kõhuõõne rasvumise ja insuliiniresistentsuse eest ning soodustavad rasva ladestumist tuhara reieluu rasvapatjadesse [40], võib nende hormoonide madal tase varjata XO kromosoomi komplemendi otsest mõju ainevahetusele. Kooskõlas sugunäärmete hormoonide madala tasemega suureneb TS naistel II tüüpi diabeedi risk neli korda ja üldine suremus kolm korda [65]. On pakutud välja, et loote varase programmeerimise potentsiaalne roll aitab kaasa metaboolsete kõrvalekallete tekkele TS-i naistel, mis on kooskõlas madala sünnikaalu ja täiskasvanuea suure kehakaaluga [66]. Muud andmed näitavad sugukromosoomide arvu rolli, nagu allpool kirjeldatud.
Ebanormaalsete sugunäärmete hormoonide tasemete segav mõju XO-ga naistel muudab raskeks järelduste tegemise sugukromosoomi komplemendi mõju kohta metaboolsele homöostaasile neil inimestel. Eksperimentaalsest vaatenurgast oleks väärtuslik võrrelda ühe X-kromosoomi mõju TS-i naistel kahe X-kromosoomiga isikutega sarnaselt madalate sugunäärmete hormoonide taustal. Viimane seisund on ligikaudu XX naisel, kellel on esmane munasarjade puudulikkus (POI) ja sellele vastav madal sugunäärmete hormoonide tase. TS ja POI-ga (vanuse ja kehamassi järgi sobitatud) naiste lipiidiprofiilide võrdlus kaks nädalat pärast östrogeeniasendusravi katkestamist näitas, et TS naistel oli aterogeensem lipiidide profiil [67]. Kuna nii TS-i kui ka POI-ga naistel oli sugunäärmete hormoonide panus võrreldes tavaliste naistega vähenenud ning need sobisid elustiili ja kehakoostise järgi, on uurijad oletanud, et mõned metaboolsed toimed TS-i naistel võivad olla tingitud muutunud X-kromosoomi annusest [57,67]. Siiski on oluline mõista, et TS-i ja POI-naiste võrdlust segab tõsiasi, et TS-i isikutel on kogu elu jooksul ebanormaalne areng ja munasarjade hormoonide sekretsioon, samas kui POI-naised on arengu ajal normaalsed ja mõjutavad neid alles hilisemas elus. .
Täiendavad inimestel esinevad sugukromosoomianomaaliad hõlmavad Swyeri sündroomi ja kolmik-X sündroomi. Swyeri sündroom, tuntud ka kui XY sugunäärmete düsgenees, on haruldane seksuaalse arengu häire, mille puhul 46, XY isikul on sugunäärmekoe areng halvenenud [68]. Need isikud esinevad väliselt emasloomadena, kuid neil ei teki funktsioneerivaid munasarju ja nad ei läbi puberteeti, kui neid ei ravita hormoonraviga. Selle seisundi põhjuseks võivad olla SRY geenimutatsioonid (arvatakse, et need on 10–20 protsendil juhtudest aluseks) või muude geenide mutatsioonid [68]. Kolmik-X sündroomi (47, XXX) iseloomustab fenotüüpide, nagu pikk kasv, kognitiivsed ja käitumishäired ning hambaraviprobleemid, varieeruv esitus [69]. Praegu ei ole Swyeri või XXX sündroomide piisavate valimisuuruste uuringutest teatatud, et analüüsida nende seisundite mõju rasvumisele või sellega seotud metaboolsetele tunnustele. Tuleb märkida, et XO, XX ja XXX rakkudes vaigistab X-kromosoomi inaktiveerimine enamiku geene kõigis, välja arvatud ühes X-kromosoomis. Ebanormaalsuste esinemine nii Turneri (XO) kui ka XXX sündroomi puhul toetab seega seisukohta, et X-kromosoomi annustamine on oluline, hoolimata kõigi X-kromosoomide inaktiveerimise protsessist peale ühe. Võimalikud põhjused, miks täpselt kaks X-kromosoomi on oluline arutatakse 5. ja 8. jagudes.
cistanche tubolosa ekstrakti kasulikkus: neeruhaiguste ravi
5. XX KROMOSOOMI DOOSUSE ROLL rasvumise soolistes erinevustes
XXY meeste ja naiste metaboolsete muutuste lõplikke uuringuid on takistanud sobivate kontrollrühmade puudumine, millel oleks sarnane sugunäärmete hormoonide tase, piiratud statistiline võimsus väikeste kohortide tõttu ning üksikisikute vaheline heterogeensus rasvumist mõjutavate geneetiliste ja keskkonnategurite osas. . Hiiremudelite kasutamine võimaldab ületada mõned neist piirangutest ja hinnata nende suhtelist panustsekskromosoomid ja sugunäärmete hormoonid soolistele erinevustele.
Traditsiooniline lähenemisviis, mida kasutatakse hiiremudelites põhjuse tuvastamiseksseksErinevused on hinnata sugunäärmete hormoonide toimet pärast puberteeti [70]. Täiskasvanud emastel ja isastel hiirtel eemaldatakse gonadektoomia ja hinnatakse, kas algne sooline erinevus on kõrvaldatud. Kui jah, asendatakse hormoonid implanteeritud pumba või igapäevase süstiga ja jälgitakse hiiri, et teha kindlaks, kas algne sooline erinevus on taastunud. Järeluuringud võivad hõlmata mõju vahendava hormooni retseptori tuvastamist, mida saab teha hormoonretseptori funktsiooni keemilise või geneetilise pärssimise kaudu. Sooliste erinevuste puhul, mis ilmnevad enne puberteeti või mida gonadektoomia ei muuda, võib uurida pre- või postnataalselt esinevate testosterooni tõusude rolli. Sugunäärmehormoonidega manipuleerivate uuringute sisukaks teostamiseks ja tõlgendamiseks tuleb arvestada paljude teguritega ja need on mujal läbi vaadatud [70]. Kui sugunäärmete hormoonide erinevused ei suuda soolist erinevust täielikult seletada, tuleks kaaluda sugukromosoomide komplemendi võimalikku mõju.
Hiiremudel, mis on spetsiaalselt loodud sugunäärmete hormoonide mõju analüüsimiseks, samutisekskromosoomid, on nelja tuuma genotüübi (FCG) hiir. Mudel hõlmab munandite arengut soodustava Sry geeni ümberpaigutamist Y-kromosoomist autosoomi, nii et sugunäärmete sugu saab sugukromosoomi komplemendist sõltumatult eralduda [70,71]. Sry geeni asukoht autosoomil ei muuda sünnieelset ega täiskasvanu androgeeni taset [72]. FGC hiirtega läbiviidud uuringud hõlmavad nelja genotüübi võrdlemist, mis ajavad omavahel kromosomaalseid ja sugunäärmete komponente, et tekitada XX hiirt kas munasarjade või munanditega ja XY hiiri kas munasarjade või munanditega (viidud vastavalt XX F, XX seisuga M, XY F ja XY M). Nende nelja genotüübi kahekaupa võrdlemine võimaldab tuvastada mõjusid, mis on tingitud kas sugunäärmete tüübist või tüübist.sekskromosoomitüüp (joonis 1). Tsirkuleerivate sugunäärmete hormoonide panuse kõrvaldamiseks uuritakse FCG hiiri sageli pärast gonadektoomiat täiskasvanuna.
Kasutades FCG mudelit, efektidseksKromosoomide komplement on tuvastatud mitmetel metaboolsetel tunnustel, sealhulgas rasvumine, plasma lipiidide profiil, toidu tarbimine ja hüpertensioon [73e77]. C57BL/6 FCG hiirtel, kellele tehti täiskasvanueas gonadektoomia, et eemaldada sugunäärmete hormoonide akuutne mõju, võtsid XX versus XY kromosoomiga hiired (olenemata algselt esinevatest isas- või emassugunäärmetest) kaalus kiiremini toidu või rasvarikka dieediga ja kogusid suuremat keha. rasv, eriti kubeme nahaaluses rasvadepoos (joonis 2) [73]. XX-hiirte suurenenud kaalutõusu võrreldes XY-hiirtega soodustas vähemalt osaliselt XX-hiirte suurenenud toidutarbimine, eriti ööpäevase tsükli valgusfaasis [74]. Ööloomadena tarbivad hiired pimedas faasis ligikaudu 70 protsenti oma kaloritest ning valgusfaasis puhkavad ja näksivad (30 protsenti kogu kaloritest). XX hiirte suurenenud toidutarbimine valgusfaasis oli tingitud ennetavast söömisest, mis algas umbes 1, 5 tundi enne nende XY kolleege [74]. Lisaks rasvkoe suurenenud kogunemisele tekkisid XX hiirtel, keda toideti 16 nädala jooksul rasvarikka dieediga, rasvumisega seotud seisundid, nagu rasvmaks, kõrgenenud vere üldkolesterooli tase ja kõrgenenud insuliinitase [73]. On tõenäoline, et need metaboolsed häired on sekundaarsed suurenenud rasva kogunemisest XX hiirtel, keda toideti kõrge rasvasisaldusega dieediga, kuna neid ei esine XX hiirtel, kellele toideti chow dieeti.
FCG hiirtelt saadud andmed näitasid selgelt XX mõju võrreldes XY kromosoomidega rasvumisele ja rasvumisega seotud haigestumustele. Kuid need uuringud üksi ei teinud vahet X-kromosoomi annuse mõju (kaks versus üks X) või Y-kromosoomi olemasolu või puudumise mõju. Täiendavate sugukromosoomi genotüüpidega hiiremudelite analüüs võimaldas tuvastada vastava sugukromosoomiefekti. Kasutades ebatavalist Y-kromosoomi koos järjestuste dubleerimisega pseudoautosomaalses piirkonnas (tuntud kui XY* mudel, [71]), hinnati XX, XY, XO ja XXY kromosoomidega hiirte kehakaalu ja rasvumist. Tulemused näitasid, et kahe X-kromosoomi olemasolu (XX ja XXY hiired) tõi kaasa suurema kehakaalu/rasva kui ühe X-kromosoomi (XY ja XO); Y-kromosoomi olemasolu ei mõjutanud (joonis 2) [73].
cistanche vars
6. SEKSKROMOSOOMI MÕJU LIPIIDIDE TASEMELE
Peale rasvumise,sekskromosoomikomplement hiirtel ja inimestel mõjutab plasma lipiidide taset. Plasma üldkolesterooli taseme ja spetsiifiliste lipoproteiini alamklasside kõrgenenud tasemetel on hästi teada epidemioloogilised seosed südame-veresoonkonna haigustega. Üldiselt on madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) tõus ja kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) taseme langus seotud suurenenud südame-veresoonkonna haiguste riskiga [78]. Praegused tulemused näitavad, et lipiidide profiili spetsiifilisi komponente mõjutavad sõltumatult X-kromosoomi annus, Y-kromosoomi olemasolu ja sugunäärmete hormoonid; täheldatud soolised erinevused on tõenäoliselt kõigi nende panuste liit. Näiteks näib, et sugunäärmete hormoonid reguleerivad lipoproteiinide metabolismi, kuna menopausieelsetel naistel on tavaliselt kõrgem HDL-i tase ja madalam LDL-tase kui meestel ning menopausijärgselt muutuvad lipoproteiiniprofiilid meestega sarnasemaks (vaadatud viites [18]). . Tõendid Y-kromosoomi mõjude kohta pärinevad demonstratsioonist, et Y-kromosoomi geneetilised variatsioonid on seotud lipoproteiini profiilidega meestel [79, 80] ja hiirtel [81]. Lisaks näitasid FCG hiiremudeliga tehtud uuringud X-kromosoomi annuste mõju HDL-kolesterooli tasemele, samas kui sugunäärmete hormoonidel oli mõju triglütseriidide ja rasvhapete tasemele [18,77].
7. SOOLISED ERINEVUSED PÕLETIKUS JA IMMUNOMEETABOLISMIS
Rasvumine on põletikuline haigus ja hiirtel on näidatud, et isas- ja emasloomad erinevad toitumisest põhjustatud rasvumise korral esineva põletikulise reaktsiooni poolest [82]. Suure rasvasisaldusega dieediga hiirtel esile kutsutud põletikulise reaktsiooni soolised erinevused hõlmavad rasvkoe suurenenud infiltratsiooni M1 (CD11cþ) makrofaagidega isastel, kuid M2 (CD11ce) makrofaagidega emastel ja põletikuliste tsütokiinide suurenenud taset [isastel. 83]. Luuüdi siirdamise uuringud näitasid, et soost sõltuv põletikuline reaktsioon on seotud rakusisese seksuaalse dimorfismiga vereloome tüvirakkude populatsioonide koostises või aktivatsioonis [83].
Autoimmuunhaigused on ühed kõige tugevamadsekson kõigi haiguste suhtes erapoolik ja 80 protsenti autoimmuunpatsientidest on naised [84]. Rasvumine on autopõletikuliste ja autoimmuunhaiguste, sealhulgas süsteemse erütematoosluupuse, I tüüpi diabeedi, reumatoidartriidi ja psoriaasi riskitegur [85]. Tõenäolised mehaanilised seosed rasvumise ja autoimmuunse düsfunktsiooni vahel hõlmavad soost sõltuvaid muutusi adipotsüütide poolt toodetud adipokiinide tasemes (nt leptiin, resistiin, adiponektiin, visfatiin) ja põletikuliste tsütokiinide tootmist (nt kasvaja nekroosifaktor-a, interleukiin{{) 7}}). Nii sugunäärmete hormoonid kui ka X-kromosoomi annus on seotud naiste eelarvamusega autoimmuunhaiguste korral [86]. Kooskõlas sugunäärmete hormoonide mõjuga ilmneb autoimmuunhaiguste sooline eelarvamus pärast puberteeti. Östrogeenid ja androgeenid avaldavad selget mõju tsütokiinide tootmisele ja T-rakkude diferentseerumisele. Testosteroon pärsib nii adaptiivset kui ka kaasasündinud immuunvastust, samas kui östrogeen võib soodustada põletikulisi reaktsioone [87,88]. Mitte-rasvunud diabeetilise hiire I tüüpi diabeedi korral on tuvastatud varase eluea soolestiku mikroobide koostise ja sugunäärmete hormoonide taseme vaheline koostoime [89]. Selles mudelis tõstsid soolestiku kommensaalsed bakterid meestel seerumi testosterooni taset, mis kaitses I tüüpi diabeedi eest. Soolestiku mikroobipopulatsioonide ülekandumine täiskasvanud meestelt ebaküpsetele naistele tõi kaasa testosterooni taseme tõusu, pankrease saarekeste põletiku vähenemise ja kaitse I tüüpi diabeedi eest. Need toimed sõltusid androgeeniretseptori aktiivsusest.
Lisaks sugunäärmete hormoonide mõjule autoimmuunsusele,sekskromosoomi komplement mängib tõenäoliselt rolli. Kasutades FCG hiiremudelit eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi (hulgiskleroosiga seotud) ja spontaanse luupuse uurimiseks, oli haigus XX-s raskem kui emaste sugunäärmetega XY hiirtel [90e92]. DNA metüülimise uuringud näitasid, et X-kromosoomi geenide ema ja isa jäljendamine võib kaasa aidatasekserinevused eksperimentaalses immuunentsefaliidis [93]. Y-kromosoomi geeni annustamine on samuti seotud autoimmuunhaigusega. Näiteks on Y-kromosoomi mitme koopiaga geenide koopiaarvu loomulik geneetiline varieeruvus seotud vastuvõtlikkusega hiirtel eksperimentaalsele allergilisele entsefalomüeliidile ja eksperimentaalsele müokardiidile [94]. Konsoomiliste Y-kromosoomi hiiretüvede uurimine (millel on ühe sisearetatud hiiretüve Y-kromosoom teise inbredtüve taustal) näitas seost kahe spetsiifilise Y-kromosoomi geeni koopiate arvu ja geeniekspressiooni vahel immuunrakkudes [94]. Y-kromosoomi järjestuste roll geeniekspressiooni trans-toimiva regulaatorina võib kaasa aidata autoimmuunhaiguse seksuaalsele dimorfismile. Selliste leidude tõlgendamine on aga keeruline. Ühest küljest võivad need viidata sellele, et Y-kromosoom võib osaliselt olla vastutav täheldatud sooliste erinevuste andmise eest autoimmuunhaiguse vastuvõtlikkuses. Teisest küljest on väidetud, et Y-kromosoomi geeniekspressioon toimib X-kromosoomi mõjude "tasakaalustajana". Selles vaates muudab Y-kromosoomi geenide ekspressioon mehed rohkem naiste sarnaseks, nii et Y-kromosoomi geenide annus võib kallutada tasakaalu ja mõjutada autoimmuunhaiguste ja muude tunnuste soolisi erinevusi [95].
8. VÕIMALIKUD MEHHANISMID SEKSKROMOSOOMIDE MÕJUDEKS AINEVAHETUSELE
Selle mõju aluseks võivad olla mitmed mehhanismidsekskromosoomi komplement rasvumisele, lipiidide metabolismile, autoimmuunsusele ja teistele tunnustele. XX- või XY-kromosoomide olemasolu mõjutab tugevalt arenguteed ja loob sugunäärmete hormoonide taseme eluaegse erinevuse sugude vahel. Nii sugunäärmete hormoonid kui ka sugukromosoomid mõjutavad geeniekspressiooni, mis on tõenäoliselt meeste ja naiste vahel täheldatud fenotüübiliste erinevuste aluseks. Varased uuringud isaste ja emaste hiirte geeniekspressiooni kohta kahe sisearetatud tüve geneetilisest ristamisest näitasid isaste ja emaste geeniekspressiooni erinevusi rasvkoes, maksas ja skeletilihastes (tuhanded geenid) ning ajus (sadu geene) [96]. See uuring andis ka tõendeid geenide alamhulkade globaalse reguleerimise kohta, mida ekspresseeriti erinevaltsugupooled. Järgnev uuring sama hiirte ristpopulatsiooniga näitas korrelatsioone keharasva ja lipiidide taseme ning soo-spetsiifiliste geeniekspressiooni moodulite vahel rasvkoes ja maksas; Näidati, et paljusid mooduleid reguleerivad sugunäärmete hormoonid [97]. Täiendavad uuringud on näidanud sugunäärmete hormoonide mõju subkutaanse ja vistseraalse rasvkoe depoode transkriptsiooniprofiilidele [31,36].
Hiiremudelid on näidanud ka sugukromosoomide mõju geeniekspressioonile. Tuleb märkida, et sugukromosoomid mõjutavad sadade autosomaalsete geenide ekspressiooni ja mõnda neist mõjudest moduleerib munandit määrava geeni Sry [98e100] olemasolu. MikroRNA-d (miRNA-d), mis moduleerivad geeniekspressiooni taset, interakteerudes spetsiifiliste mRNA liikidega, et suurendada nende lagunemist või häirida translatsiooni, on samuti mõjutatud soost. Kasutades FCG hiiremudelit sugunäärmete ja kromosomaalse soo mõju analüüsimiseks, näitas üldine miRNA ekspressiooniprofiil meestel kõrgema ekspressiooni suunas võrreldes naiste sugunäärmete rasvkoega [101]. See eelarvamus normaliseeriti pärast gonadektoomiat, mis näitab tsirkuleerivate sugunäärmete hormoonide rolli miRNA taseme moduleerimisel. Hiirtel, kellele toideti kõrge rasvasisaldusega dieeti, oli miRNA tase kõrgem XX ja XY kromosoomi komplemendiga hiirtel. Seega on sugunäärmete hormoonide ja sugukromosoomide liitmõju miRNA ekspressioonile ja arvatavasti ka nende miRNA-de poolt reguleeritud mRNA-dele.
A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 kudet sadadelt meestelt ja naistelt [103]. Enamikul geenidel, mille ekspressioonitasemetes leiti soolisi erinevusi, ilmnesid need erinevused ühes või mõnes koes [102]. Seevastu 16 X-kromosoomi geenil olid soolised erinevused vähemalt kuues koes, mis viitab laialdasele mõjule. Nii meestel kui naistel leitud kudedest esines kõige sooliselt diferentseeritud geeniekspressioon rinnakoes, mis on kooskõlas rinnakoe seksuaalselt dimorfse füsioloogia ja struktuuriga [102].
On lihtne ette kujutada, kuidas sugunäärmete hormoonid võivad mõjutada geeniekspressiooni kogu genoomis, kuid vähem intuitiivne on mõista, kuidas erinevused sugukromosoomide komplemendis võivad muuta geenide ekspressiooni autosoomidel. Kahe X-kromosoomi olemasolu rakus annab ainulaadseid omadusi, mida XY-rakus ei esine. XX-rakkudes vaigistatakse üks X-kromosoom transkriptsiooniliselt iduliinist väljaspool asuvates rakkudes, et vähendada enamiku X-kromosoomi geenide ekspressiooni, nii et XX- ja XY-rakkude tasemed on võrreldavad. Kuid mõned X-kromosoomi geenid "põgenevad" inaktiveerimisest ja jäävad XX-rakkude mõlemas X-kromosoomis transkriptsiooniliselt aktiivseks. Oluline on see, et geenid, mis pääsevad X inaktiveerimisest, on inimeste ja hiire vahel suures osas konserveerunud [104e108].
X-inaktiveerimise põgenemisgeenidel on naiste kudedes suurem ekspressioon võrreldes meestega, sealhulgas metaboolsetes kudedes, nagu rasvkude ja maks. Tüüpilise X-kromosoomi põgenikgeeni (KDM6A) ekspressiooniprofiil meestel ja naistel on näidatud joonisel 3. Vastaval hiiregeenil (Kdm6a) on XX võrreldes XY FGC hiirtega kõrgem ekspressioonitase, mis näitab, et selle mõju määrab sugu kromosoomi komplement, mitte sugunäärmete hormoonid (joonis 3). Arvatakse, et 3–6 protsenti hiire X-kromosoomi geenidest pääsevad inaktiveerimisest ja need samad geenid ja teised (ligikaudu 15 protsenti X-kromosoomi geenidest) pääsevad inimestel inaktiveerimisest [104e108]. Mõnel X põgeneja geenil on partnergeenid, mis jäid Y-kromosoomile, ja inaktiveerimisest põgenemine võib aidata normaliseerida nende geenide ekspressiooni XX ja XY rakkude vahel. Siiski pääseb inaktiveerimisest palju rohkem X-kromosoomi geene kui Y-kromosoomi partnereid [107]. X põgeneja geenid kodeerivad valke, mis võivad geeniekspressiooni laialdaselt mõjutada, sealhulgas histooni modifitseerivaid ensüüme, translatsiooni initsiatsioonivalke ja RNA helikaase. XX ja XY lahtrite vahel on erinevusi ka päritoluvanema jäljendi tõttu. Genoomne jäljendamine on pärilik DNA või histooni metüülimine kromosoomide teatud piirkondades, mis viib transkriptsiooni vaigistamiseni. Jäljed luuakse ema või isa iduliinis ja edastatakse järglastele nii, et järglastes avaldub ainult ühe vanema alleel. XX-rakud saavad X-kromosoomi nii isalt kui ka emalt, samas kui XY-rakud saavad X-kromosoomi ainult emalt. Seega läbivad ainult XX-rakud isa X-kromosoomi jäljendi, mis võib põhjustada erinevusi XX-i geeniekspressioonis võrreldes XY-rakkudega. Nende mehhanismide põhjalikumaks aruteluks viitab lugeja suurepärasetele hiljutistele ülevaadetele [47,71].
9. TULEVIKUPERSPEKTIIV
Teeme ettepaneku, et me ei mõista täielikult ainevahetuse paljusid aspekte enne, kui mõistame ainevahetuse soolisi erinevusi. See hõlmab erinevusi naiste ja meeste vahel rasvumise riskis ja arengus ning sellega seotud haigestumuste ilmingutes. Nende erinevuste tuvastamine võib paljastada, kuidas üks sugupool on kaitstud konkreetsete haigustulemuste eest, võrreldes teisega, ning soovitada mõlema soo jaoks uusi ennetus- ja ravivõimalusi. Kõige täielikuma arusaamise annavad uurimismeetodid, mis võtavad arvesse sugupoolt kallutavate mõjude komponente, sealhulgas sugunäärmete tüübist ja sugukromosoomi komplemendist tingitud erinevusi. Unikaalsete sugukromosoomikombinatsioonidega hiiremudelite ja looduslikult esinevate sugukromosoomide variatsioonidega inimeste uurimine on juba hakanud vihjama sugukromosoomide olulisele mõjule rasvumisele, lipiidide metabolismile ja põletikule. Täiendav mõistmine nõuab XX või XY kromosoomi komplementide olemasolust tulenevate molekulaarsete erinevuste täielikumat selgitamist. Praegune soo tunnustamine olulise bioloogilise muutujana, mida uurimistöös arvesse võtta [109e111], annab tõenäoliselt uue (ja teretulnud) motivatsiooni valdkonna edasi lükkamiseks.
VIITED
[1]Voskuhl, R., 2011. Soolised erinevused autoimmuunhaiguste korral. Sooliste erinevuste bioloogia 2(1):1.
[2]Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Immuunvastuste soolised erinevused. Nature Reviews Immunology 16(10):626e638.
[3]Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Seksuaalne dimorfism kaasasündinud immuunsuses. Allergia ja immunoloogia kliinilised ülevaated.
[4]Aswat, KA, 2017. Soolised erinevused osteoporoosis. Journal of Clinical Medicine Research 9 (5): 382e387.
[5]Laws, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. Soolised erinevused Alzheimeri tõves. Current Opinion in Psychiatry 31(2):133e139.
[6]Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Suguerinevuste dešifreerimine immuunsüsteemis ja depressioon. Piirid neuroendokrinoloogias.
[7]Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Soolised erinevused autismispektri häiretes. Current Opinion in Neurology 26(2):146e153.
[8]Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García-Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Parkinsoni tõve soolised erinevused: kliiniliste sümptomite tunnused, ravi tulemus, suguhormoonid ja geneetika. Piirid neuroendokrinoloogias.
[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. Miks soolised erinevused skisofreenia korral? Journal of Translational Neuroscience 1 (1): 37e42.
[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. Soolised ja soolised erinevused tervises. EMBO Reports 13(7):596e603.
[11]Dobyns, W., 2. 006. X-seotud tunnuste pärimise muster ei ole domineeriv ega retsessiivne, vaid lihtsalt X-seotud. Acta Paediatrica 95(0):11e15.
[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. MeCP2 mutatsioonid: edusammud Retti sündroomi mõistmisel ja ravimisel. Genoomimeditsiin 9 (1):17.
[13]Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. Östrogeenide roll energiatasakaalu ja glükoosi homöostaasi kontrollimisel. Endokriinsüsteemi ülevaated 34(3):309e338.
[14]Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. Soolised erinevused inimese rasvkoes ja pirni kuju bioloogia. Sooliste erinevuste bioloogia 3 (1):13.
[15]Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Ülakeha ja alakeha rasvkoe bioloogia seos kogu keha fenotüüpidega. Nature Reviews Endokrinoloogia 11(2): 90e100.
[16]Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. Rakumehhanismid, mis põhjustavad soolisi erinevusi rasvkoe bioloogias ja kehakujus inimestel ja hiiremudelitel. Advances in Experimental Medicine and Biology 1043:29e51.
[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Vabade rasvhapete kättesaadavuse suurenemise mõju rasvkoe rasvhapete ladustamisele meestel. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99(12): E2635eE2642.
[18]Link, JC, Reue, K., 2017. Rasvumise ja lipiidide metabolismi sooliste erinevuste geneetiline alus. Toitumise aastaülevaade 37(1):225e245.
[19]Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Seksuaalsed dimorfismid geneetilistes lookustes, mis on seotud keharasva jaotumisega. Bioscience Reports 37(1).
[20] Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. Inimkeha rasva koguse ja jaotumise pärand. International Journal of Obesity 12(3):205e215.
