Seerumi GDF{0}} tase eristab täpselt primaarse mitokondriaalse müopaatiaga patsiente, mis väljenduvad treeningutalumatuses ja väsimuses, kroonilise väsimussündroomiga patsientidest

Abstraktne: Primaarsed mitokondriaalsed müopaatiad (PMM) on kliiniliselt ja geneetiliselt väga heterogeenne rühm, mis võib mõnel juhul avalduda eranditult väsimuse ja kehalise koormuse talumatusena, kusjuures läbivaatuse tunnused on minimaalsed või puuduvad üldse. Nendel juhtudel võib sümptomeid segi ajada palju sagedamini esineva kroonilise väsimuse sündroomiga (CFS). Sellegipoolest tuleb CFS-i lõplikuks diagnoosimiseks välistada muud võimalused, kusjuures PMM on üks peamisi diferentsiaaldiagnoose. Sel põhjusel läbivad paljud CFS-iga patsiendid selle võimaluse välistamiseks ulatuslikud uuringud, sealhulgas ulatuslikud geneetilised testid ja lihaste biopsiad. Selles uuringus hinnati kasvu diferentseerumisfaktori -15 (GDF-15) diagnostilist jõudlust kui potentsiaalset biomarkerit, et eristada, millisel kroonilise väsimusega patsiendil on mitokondriaalne häire. Uurisime 34 täiskasvanud patsienti, kellel esinesid väsimuse ja füüsilise koormuse talumatuse sümptomid ning kellel oli lõplik diagnoos PMM (7), CFS (22) või muud mittemitokondriaalsed häired (5). Tulemused näitavad, et GDF{6}} suudab täpselt eristada PMM-i ja CFS-iga patsiente (AUC=0.95) ning PMM-i ja muudest mittemitokondriaalsetest häiretest (AUC=0) tingitud väsimust põdevaid patsiente. .94). Seetõttu on GDF{12}} paljutõotav biomarker, mille abil saab valida, millised väsimusega patsiendid peaksid mitokondriaalse haiguse välistamiseks läbima täiendavad uuringud.

Cistanche võib toimida väsimuse ja vastupidavuse suurendajana ning eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et Cistanche tubulosa keetmine võib tõhusalt kaitsta kaaluga ujumishiirte kahjustatud maksa hepatotsüüte ja endoteelirakke, reguleerida NOS3 ekspressiooni ja soodustada maksa glükogeeni tootmist. sünteesi, avaldades seega väsimusevastast toimet. Fenüületanoidglükosiidide rikas Cistanche tubulosa ekstrakt võib märkimisväärselt vähendada seerumi kreatiinkinaasi, laktaadi dehüdrogenaasi ja laktaadi taset ning tõsta hemoglobiini (HB) ja glükoosi taset ICR hiirtel ning see võib mängida väsimusevastast rolli, vähendades lihaskahjustusi. ja piimhappega rikastamise edasilükkamine energia salvestamiseks hiirtel. Ühendi Cistanche Tubulosa tabletid pikendasid märkimisväärselt raskust kandvat ujumisaega, suurendasid maksa glükogeenivaru ja vähendasid seerumi uurea taset pärast treeningut hiirtel, näidates selle väsimusevastast toimet. Cistanchise keetmine võib parandada hiirte vastupidavust ja kiirendada väsimuse kaotamist, samuti võib seerumi kreatiinkinaasi taseme tõusu pärast koormust vähendada ja hoida hiirte skeletilihaste ultrastruktuuri pärast treeningut normaalsena, mis näitab, et sellel on mõju. füüsilise jõu suurendamiseks ja väsimuse vastu võitlemiseks. Cistanchis pikendas ka märkimisväärselt nitritiga mürgitatud hiirte elulemusaega ja suurendas tolerantsust hüpoksia ja väsimuse vastu.

Klõpsake valikul Alati väsinud

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Märksõnad: mitokondriaalne müopaatia; kroonilise väsimuse sündroom; GDF-15; diferentsiaaldiagnostika

1. Sissejuhatus

Mitokondriaalsed haigused võivad avaldada mitmesuguseid sümptomeid ja mõjutada erinevaid organsüsteeme, sealhulgas kesk- ja perifeerset närvisüsteemi. Mõnel juhul piirduvad sümptomid skeletilihastega (st primaarsed mitokondriaalsed müopaatiad, PMM) ja võivad hõlmata ptoosi, oftalmopareesi, progresseeruvat nõrkust või rabdomüolüüsi episoode, nagu on varem öeldud rahvusvahelises konsensuse määratluses [1]. Siiski võib mõnel patsiendil olla peaaegu normaalne neuroloogiline läbivaatus, kuid neil on sellised sümptomid nagu treeningu talumatus, müalgia ja lihaste väsimus, mida sageli kirjeldatakse kui "väsimuse" või "energiapuuduse" tunnet [2,3]. Seda esitlust võib sümptomite kattumise tõttu segi ajada kroonilise väsimussündroomi (CFS) all. CFS on keeruline ja kurnav seisund, mida iseloomustab püsiv väsimus, mida puhkus ei paranda ja millega kaasnevad mitmed muud sümptomid. CFS-i täpne põhjus pole teada ja arvatakse, et see on geneetiliste, keskkonna- ja psühholoogiliste tegurite kombinatsioon. CFS-i sümptomiteks on tugev väsimus, lihasnõrkus, halb uni, peavalud, liigesevalu ning mälu- ja keskendumisraskused. Praegu puudub spetsiifiline test või biomarker CFS-i diagnoosimiseks [4, 5]. Tavaliselt diagnoositakse seda sümptomite olemasolu ja muude võimalike põhjuste välistamise põhjal. Sellega seoses on mitokondriaalne haigus üks peamisi diferentsiaaldiagnoose. Seetõttu läbivad paljud patsiendid selle võimaluse välistamiseks põhjalikud diagnostilised testid. Klassikaliste laboratoorsete uuringute, nagu kreatiinkinaasi (CK) või laktaadi tasemed, madal tundlikkus ja spetsiifilisus PMM-i tuvastamiseks muudab kliinilise stsenaariumi veelgi keerulisemaks [6]. Lisaks võib isegi mitokondriaalsete müopaatiate geneetiline testimine jääda raskeks, kui seda tehakse selliste kudedega nagu veri ja uriin, mis viib lõpuks invasiivsemate uuringuteni, sealhulgas lihaste biopsiani, et saada morfoloogilisi ja/või geneetilisi tõendeid selle diagnoosi kinnitamiseks või välistamiseks [7].

Ülimalt tähtis on tundlike ja spetsiifiliste biomarkerite järele, mis aitavad diagnoosida mitokondriaalseid häireid patsientidel, kes kogevad väsimust ja kehalise koormuse talumatust. Selliste biomarkerite kättesaadavus aitaks tuvastada patsiente, kes saaksid kasu täpsematest või invasiivsematest uuringutest. Seoses sellega on fibroblastide kasvufaktorit 21 (FGF-21) ja kasvu diferentseerumisfaktorit 15 (GDF-15) põhjalikult uuritud ning ulatuslikud uuringud toetavad nende potentsiaalset kasulikkust diagnostiliste biomarkeritena [6,8]. Hiljutiste aruannete kohaselt ületab GDF-15 FGF-21 diagnostilise tundlikkuse, diagnostilise tõenäosuse suhte (OR) ja vastuvõtja töökarakteristiku (ROC) kõverate põhjal, ilma et mõlema kombineerimine ROC kõvera analüüsi jaoks oleks kasulik. [6]. Lisaks viitab GDF-15 mitokondriaalsele haigusele sõltumata fenotüübist, samas kui FGF-21 näib paremini tuvastavat lihaste ilmingutega patsiente [6].

Selle uuringu eesmärk oli hinnata GDF{0}} diagnostilist toimet patsientidel, kellel on mitokondriaalne haigus, mis väljendub ainult väsimuse ja füüsilise koormuse talumatusena, ning eristada neid kroonilise väsimussündroomiga patsientidest.

2. Materjalid ja meetodid

2.1. Patsiendid

Saime andmed 34 täiskasvanud patsiendilt, kellel esinesid väsimuse ja kehalise talumatuse sümptomid, keda raviti Madridi Universitario 12 de Octubre'i neuromuskulaarsete häirete osakonnas, mis on Hispaania haruldaste neuromuskulaarsete haiguste riiklik tugikeskus. Patsiendid olid 7 mitokondriaalse müopaatiaga, 5 mittemitokondriaalse häirega ja 22 CFS-iga. Mitokondriaalse haiguse ja mittemitokondriaalsete häirete diagnoos kinnitati geneetilise testimise teel. Diagnostilised uuringud viidi läbi CFS-iga diagnoositud patsientide rutiinse kliinilise praktika osana, et välistada muud seisundid, sealhulgas lihaste biopsiad kõigil patsientidel ja geneetiline testimine 18 patsiendil (tabel 1).

CFS: kroonilise väsimuse sündroom, F: naine, M: mees, N: normaalne, NA: pole saadaval, Y: aastat, PNP: polüneuropaatia, RNS: korduv närvistimulatsioon, RRF: räsitud-punased kiud, HET: heteroplasmia. Geneetiline test: A: mtDNA ühe või mitme deletsiooni hindamine (Southern blot ja/või pikamaa PCR), B: kogu mtDNA sekveneerimine, C: kõige sagedasemad mtDNA punktmutatsioonid ja POLG analüüs, D: metaboolsete müopaatiatega seotud geenide NGS paneel . E: mtDNA hooldusega seotud tuumageenide NGS-paneel. Geenitranskriptid: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, komplekti tootja võrdlusväärtused vastavalt vanusele (Roche).

2.2. Lihaste biopsia

Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>A (p.Ala467Thr) POLG mutatsioon (13 patsienti) või täielik mtDNA sekveneerimine (2 patsienti).

2.3. Geneetiline analüüs

Veres tehtud geneetilised testid hõlmasid metaboolsete müopaatiate (5 patsienti) spetsiifiliste geenide paneeli järgmise põlvkonna sekveneerimist (NGS) ja mtDNA säilitamise mitokondriaalsete häiretega seotud geenide paneeli (3 patsienti) (tabel S1).

2.4. GDF-15 analüüs

Tsirkuleerivat GDF-i-15 hinnati seerumis kvantitatiivse elektrokemoluminestsents-immunoanalüüsiga kõigil patsientidel (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, Šveits).

Võrdlusväärtused (pg/mL) esitas komplekti tootja vanuse järgi (mediaan, 95. protsentiil): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).

2.5. Muud täiendavad testid

Täiendavad hindamised ja täiendavad uuringud viidi läbi vastavalt standardprotokollidele ning nende tulemused vaadati tagasi, kasutades meditsiinilisi andmeid. Läbiviimisel kogusime teavet CK ja laktaadi taseme, hingamisahela aktiivsuse ja elektrofüsioloogia kohta.

Teadlik nõusolek saadi vastavalt Hospital 12 de Octubre eetikakomitee nõuetele.

2.6. Statistiliste andmete analüüs

Mõõdetavaid ja kategoorilisi muutujaid kirjeldati mediaani, kvartiilidevahelise vahemiku või sagedusjaotusega. Pidevaid muutujaid võrreldi Mann-Whitney U testiga. ROC-kõvera alune pindala hinnati selleks, et hinnata GDF{{0}}-testi eristusvõimet, ja koostati ROC-graafikud. Kõik hinnangud esitati 95% usaldusvahemikuga (CI). Statistiliselt oluliseks peeti p-väärtust < 0,05. Kõik statistilised analüüsid viidi läbi, kasutades GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) ja Stata 16 tarkvara (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA ).

3. Tulemused

Tuvastatud kliinilised tunnused ja 34 patsiendiga tehtud täiendavate uuringute tulemused on kokku võetud tabelis 1. Keskmine vanus (SD) oli kolmes uuritud patsientide rühmas sarnane: 44,4 (9,9) PMM-iga rühmas, 47,1 (8,8) CFS-iga patsientidel ja 44,8 (11,1) muude diagnoosidega patsientidel. Naised moodustasid kummastki rühmast vastavalt 57%, 40% ja 86%. Tõenäoliselt ei mõjutanud nende esitus märkimisväärselt GDF-15 keskmiste kontsentratsioonide võrdlust erinevate uuringurühmade vahel, kuna varem avaldatud tööd on näidanud, et selle tasemetes ei ole olulisi sooga seotud erinevusi [6,9].

Kõigil PMM-i patsientidel oli püsivalt kõrgenenud CK väärtused, samal ajal kui ühelgi CFS-i patsientidel ei olnud. Ainult kahel PMM-iga patsiendil oli veidi kõrgenenud laktaadisisaldus (28%) ja mitte ühelgi CFS-iga patsientide rühmas.

Lihasbiopsiad saadi kõigilt patsientidelt, välja arvatud ühel PMM-i rühmast. Histoloogilised leiud olid kooskõlas mitokondriaalse häirega kõigil kinnitatud PMM-juhtudel, kusjuures räbaldunud punased kiud (RRF) ja tsütokroom C oksüdaasi (COX)-negatiivsed kiud esinesid erineval määral. Hingamisahela kompleksi aktiivsus oli ebanormaalne ainult kahel PMM-i patsiendil (28%). CFS-rühmas ei näidanud lihaste biopsiad histoloogilisi tunnuseid, mis viitaksid mitokondriaalse oksüdatiivse fosforüülimise (OXPHOS) düsfunktsioonile. Need olid täiesti normaalsed kõigil peale kolme patsiendi, kellel esinesid kerged mittediagnostilised mittespetsiifilised muutused. Ainult ühel CFS-iga patsiendil ilmnes hingamisahela aktiivsuse muutus (kerge I kompleksi puudulikkus), ülejäänud täiendavate testide tulemused, sealhulgas ulatuslikud geneetilised testid, olid normaalsed (patsient 22).

Elektrofüsioloogilised uuringud olid kättesaadavad kolmel PMM-iga patsiendil, kolmel mittemitokondriaalse häirega patsiendil ja seitsmeteistkümnel CFS-iga patsiendil. Ebanormaalseid leide täheldati kõigis olemasolevates PMM-i patsientide uuringutes, millest üks teatati müopaatilisest ja kaks teist neurogeensest (seotud polüneuropaatiaga patsiendil 3 ja kroonilise nimmepiirkonna radikulopaatiaga patsiendil 6). Mittemitokondriaalse häirega patsiendid näitasid normaalseid tulemusi kahel juhul. Ühel patsiendil, kellel oli kaasasündinud müasteenilise sündroomi lõplik diagnoos, ilmnes korduva närvistimulatsiooni (RNS) patoloogiline vähenemine, mis oli kooskõlas presünaptilise neuromuskulaarse ülekande defektiga. Mis puutub CFS-i patsientidesse, siis 17 elektrofüsioloogilisest uuringust 5 (29,4%) peeti müopaatiliseks ja ülejäänud olid normaalsed (12).

Seerumi GDF{0}} taseme mediaanväärtus (kvartiilne vahemik) PMM-iga patsientidel oli 1498 pg/ml (916–1856), 618 pg/ml (440–815) CFS-iga patsientidel ja 814 pg/ml. (518-948) ​​mittemitokondriaalsest häirest tingitud väsimusega patsientidel. Leidsime statistiliselt olulised erinevused keskmiste GDF-15 tasemete vahel PMM-i ja CFS-iga statsionaarsete patsientide vahel, samuti PMM-i ja mittemitokondriaalse haigusega patsientide vahel (p=0,0001 ja p {{13). }}.0101). Me ei leidnud statistiliselt olulisi erinevusi (p=0.28), kui võrrelda CFS-iga patsientide keskmisi tasemeid teiste mittemitokondriaalse päritoluga väsimusega häiretega patsientide omadega (joonis 1).

GDF{{0}} diagnostiline võime eristada PMM-iga patsiente CFS-iga patsientidest ROC kõvera analüüsi põhjal näitas kõvera alust pindala (AUC)=0,95 (95% CI) 0,88–1.00) (joonis 2a). GDF-15 kontsentratsioon üle 1214 pg/ml diagnoositi PMM vs. CFS 86% tundlikkusega ja 91% spetsiifilisusega (õigesti klassifitseeritud 89% patsientidest).

Hinnates võimet eristada PMM-ga patsiente ja mittemitokondriaalse häirega patsiente, on AUC=0,942 (95% CI 0.81–1.00) (joonis) 2b). GDF-15 kontsentratsioon üle 1097 pg/ml tuvastas õigesti PMM-iga patsiendid võrreldes muude mittemitokondriaalsete häirete rühmaga, mille tundlikkus on 86% ja spetsiifilisus 100%.

4. Arutelu

GDF{0}} taseme kasulikkust mitokondriaalse haigusega patsientide diagnoosimisel, eriti skeletilihaste haaratuse korral, on laialdaselt tõestatud varasemates aruannetes [8,10–13]. Selle kasutamist ei ole aga veel standardsesse kliinilisse praktikasse üle viidud. Selles uuringus oleme näidanud selle võimet eristada, millistel mittespetsiifiliste sümptomitega patsientidel, nagu väsimus ja füüsilise koormuse talumatus, võib olla OXPHOS-i häire, mis aitab välja valida patsiente, kes peaksid läbima ulatuslikumad uuringud. Testisime ainult GDF-i-15, millel on suurem diagnostiline saagikus [6]. Analüüsi lihtsustamiseks ja tavapärases kliinilises praktikas kasutamise hõlbustamiseks kasutasime kaubanduslikku komplekti, millel oli automatiseeritud meetod ja standardsed kontrollväärtused. Seerumi GDF{7}} tasemed näitasid suurepärast diskrimineerimist

võime eristada PMM-iga patsiente muude väsimuse põhjustega patsientidest (AUC > 0.9). Kuigi võimalik, on PMM-iga patsientidel harva esinev füüsilise koormuse talumatus või väsimus ilma muude mitokondriaalsele patoloogiale viitavate sümptomite või kliiniliste tunnusteta (ptoos, oftalmoparees, lihasnõrkus, kuulmislangus jne); Kui aga CFS-iga patsient puutub kokku eranditult mittespetsiifiliste lihassümptomite ja normaalse neuroloogilise uuringuga, satub mitokondriaalne haigus sageli diferentsiaaldiagnostikasse, mis viib selle välistamiseks ulatusliku töötluseni. CFS-i diagnoos on kliiniline, kuid soovitatav on välistada muud sarnaste sümptomitega seisundid [14]. Selles mõttes ei ole kehtestatud protokollid standardsed, milliseid teste tuleks teha, et välistada muid patoloogiaid, ja patsiente uuritakse heterogeenselt. Mõnel juhul peetakse esmase lihashäire välistamiseks piisavaks tavalist füüsilist läbivaatust, normaalset elektromüograafiat (EMG) ja normaalset CK taset. Sellegipoolest tehakse selle võimaluse välistamiseks muul ajal lihaste biopsia või geneetiline testimine.

Kõrgenenud CK tase on väärtuslik marker primaarse müopaatiaga patsientide eristamiseks CFS-iga patsientidest. Normaalne CK tase ei välista siiski lihashäireid, eriti mitokondriaalsete müopaatiate korral, mis võivad ilmneda normaalse või ainult veidi kõrgenenud CK tasemega. Erandiks on mtDNA ammendumise / mitme deletsiooni sündroomid koos lihaste kaasamisega, nagu TK2 või POLG-ga seotud häired, mille puhul CK võib olla väga kõrge [15]. Vastupidiselt, kergelt muutunud CK tase ei viita alati esmasele lihashaigusele ja võib esineda ka muu päritoluga väsimusega patsientidel (nt uneapnoe-hüpopnoe sündroom [16], toksilised müopaatiad jne) [17].

EMG tulemused võivad samuti olla eksitavad. Müopaatiliseks tunnistatud EMG ei viita alati põhilisele lihashäirele ning seda tuleb alati tõlgendada ettevaatusega ja analüüsida koos täiendavalt läbiviidud uuringute tulemustega. Tõepoolest, paljud meie seeria patsiendid, kellel lõpuks diagnoositi CFS, olid läbinud patoloogiliseks tunnistatud EMG-uuringu ja neil oli diagnoositud tõenäoline müopaatia ainult selle leiu põhjal, mis hiljem pärast täiendavate uuringute läbiviimist osutus valeks.

Mitokondriaalse müopaatia diagnoosiga patsientide lihasbiopsia tulemused näitasid kõigil juhtudel selgeid oksüdatiivse fosforüülimise düsfunktsiooni (OXPHOS) märke, sealhulgas RRF- ja COX-negatiivsete kiudude olemasolu. Vastupidi, kroonilise väsimussündroomi (CFS) patsientide lihasproovides neid muutusi ei leitud. Lihasbiopsia on väga tundlik diagnostiline tööriist mitokondriaalse haiguse ja lihaste sümptomitega patsientidel ning seda on diagnoosi saavutamiseks laialdaselt kasutatud [18,19]. Kuid kuna tegemist on invasiivse protseduuriga, on ülioluline omada biomarkerit, mis suudab täpselt tuvastada patsiendid, kes saavad selle läbimisest kõige rohkem kasu. Meie uuringu tulemused näitavad, et GDF-15 võib peaaegu normaalse neuroloogilise läbivaatuse kontekstis aidata eristada, millistel patsientidel on mitokondriaalne haigus ja sümptomid, mida võib segi ajada CFS-iga patsientide omadega. See muudab GDF{4}} väärtuslikuks diagnostikavahendiks sellistes kliinilistes stsenaariumides, kinnitades varasemaid leide selle kasulikkuse kohta mitokondriaalsete häirete diagnoosimisel.

Tuleb märkida, et kuigi GDF{0}} aitab vältida tarbetuid biopsiaid CFS-iga patsientidel, on paljudel juhtudel biopsia siiski vajalik PMM-i lõplikuks diagnoosimiseks täiskasvanutel. PMM-i aluseks oleva geneetilise muutuse tuvastamine nõuab mõnikord skeletilihastest ekstraheeritud mtDNA analüüsi, et tuvastada suuremahulisi üksikuid deletsioone, somaatilisi variante või madala mutatsioonikoormusega mtDNA variante teistes kudedes, näiteks veres või uroepiteelirakkudes [20]. Muudel juhtudel võimaldab lihaste mtDNA uurimine tuvastada mitut deletsiooni, mis suunavad diagnoosi mtDNA säilimise häireteni, mis sageli esinevad lihassümptomid [15, 21].

5. Kokkuvõtted

GDF{{0}} on kasulik seerumi biomarker, mis aitab eristada kroonilise väsimussündroomi ja mitokondriaalse müopaatiaga patsiente, kellel on peaaegu normaalne neuroloogiline uuring (AUC > 0,9). Selle kasutamine selles kontekstis võib aidata kindlaks teha, millised patsiendid vajavad täiendavat testimist võimaliku mitokondriaalse häire tuvastamiseks, vältides seega tarbetuid teste nendel, kes neist kasu ei saa.

Autori kaastööd:Kontseptualiseerimine, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS- L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM ja CD-G .; metoodika, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM ja CD-G.; tarkvara, LB-G., DL ja CD-G.; valideerimine, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM ja CD-G.; formaalne analüüs, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM ja CD-G.; uurimine, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM ja CD-G .; ressursid LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM ja CD-G.; andmete kureerimine, LB-G., DL, IG-M. ja CD-G.; kirjutamine — algse eelnõu ettevalmistamine, LB-G. ja CD-G.; kirjutamine – läbivaatamine ja toimetamine, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM ja CD-G.; visualiseerimine, LB-G. ja CD-G.; järelevalve, CD-G.; projektihaldus, CD-G.; rahastamise omandamine, CD-G. ja MAM Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:Seda uuringut rahastas Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Madrid, Hispaania) koos Miguel A. Martini grandinumbriga PI18_01374 (kaasrahastas Euroopa Regionaalarengu Fond). viis Euroopa loomiseks").

Institutsioonilise ülevaatenõukogu avaldus:Uuring viidi läbi Helsingi deklaratsiooni ja haigla 12 de Octubre eetikakomitee (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos) nõuetele. Tunnustuskood: 18/487. Kinnitamise kuupäev: 27. november 2018.

Teadliku nõusoleku avaldus:Kõigilt uuringusse kaasatud isikutelt saadi teadlik nõusolek.

Andmete kättesaadavuse avaldus:Käesoleva uuringu käigus analüüsitud andmekogumid on mõistliku taotluse korral kättesaadavad vastavalt autorilt.

Tänuavaldused:Oleme tänulikud Euroopa neuromuskulaarsete haiguste tugivõrgustikule (ERN-NMD), kuhu meie keskus on integreeritud.

Huvide konfliktid:Autorid ei kinnita huvide konflikti. Rahastajal ei olnud uuringu kavandamisel mingit rolli; andmete kogumisel, analüüsimisel või tõlgendamisel; käsikirja kirjutamisel; või tulemuste avaldamise otsuses

Viited

1. Mancuso, M.; McFarland, R.; Klopstock, T.; Hirano, M.; Artuch, R.; Bertini, E.; Bindoff, L.; Carelli, V.; Gorman, G.; Hirano, M.; et al. Rahvusvaheline töötuba: laste ja täiskasvanute primaarsete mitokondriaalsete müopaatiate tulemusnäitajad ja valmisolek kliinilisteks uuringuteks. Konsensuse soovitused. Neuromuskul. Häire. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]

2. Cohen, BH mitokondriaalsed ja metaboolsed müopaatiad. Jätka. Elukestev õpe. Neurol. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]

3. De Barcelos, IP; Emmanuele, V.; Hirano, M. Primaarsete mitokondriaalsete müopaatiate edusammud. Curr. Arvamus. Neurol. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]

4. Deumer, USA; Varesi, A.; Floris, V.; Savioli, G.; Mantovani, E.; López-Carrasco, P.; Rosati, GM; Prasad, S.; Ricevuti, G. Müalgiline entsefalomüeliit/kroonilise väsimussündroom (ME/CFS): ülevaade. J. Clin. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]

5. Yamano, E.; Watanabe, Y.; Kataoka, Y. Müalgilise entsefalomüeliidi/kroonilise väsimussündroomi metaboliididiagnostika biomarkerite ülevaade. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]

6. Davis, RL; Liang, C.; Sue, CM Praeguste seerumi biomarkerite kui mitokondriaalsete haiguste diagnostiliste indikaatorite võrdlus. Neuroloogia 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]

7. Tarnopolsky, MA Metaboolsed müopaatiad. Jätka. Elukestev õpe. Neurol. 2022, 28, 1752. [CrossRef]

8. Poulsen, NS; Madsen, KL; Hornsyld, TM; Eisum, A.-SV; Fornander, F.; Buch, AE; Stemmerik, MG; Ruiz-Ruiz, C.; Krag, TO; Vissing, J. Kasvu- ja diferentseerumisfaktor 15 mitokondriaalse müopaatia biomarkerina. Mitokondrid 2020, 50, 35–41. [CrossRef]

9. Maresca, A.; Del Dotto, V.; Romagnoli, M.; La Morgia, C.; Di Vito, L.; Capristo, M.; Valentino, ML; Carelli, V.; ER-MITO õpperühm. Mitokondriaalsete haiguste biomarkerite laiendamine ja valideerimine. J. Mol. Med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]

10. Ji, X.; Zhao, L.; Ji, K.; Zhao, Y.; Li, W.; Zhang, R.; Hou, Y.; Lu, J.; Yan, C. Kasvu diferentseerumisfaktor 15 on mitokondriaalsete haiguste uudne diagnostiline biomarker. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]

11. Yatsuga, S.; Fujita, Y.; Ishii, A.; Fukumoto, Y.; Arahata, H.; Kakuma, T.; Kojima, T.; Ito, M.; Tanaka, M.; Saiki, R.; et al. Kasvu diferentseerumistegur 15 kui kasulik mitokondriaalsete häirete biomarker. Ann. Neurol. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]

12. Desmedt, S.; Desmedt, V.; De Vos, L.; Delanghe, JR; Speeckaert, R.; Speeckaert, MM kasvu diferentseerumistegur 15: uudne kõrge kliinilise potentsiaaliga biomarker. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]

13. Peñas, A.; Fernández-De la Torre, M.; Laine-Menéndez, S.; Lora, D.; Illescas, M.; García-Bartolomé, A.; Morales-Conejo, M.; Arenas, J.; Martín, MA; Morán, M.; et al. Plasma gelsoliin tugevdab FGF-21 ja GDF-15 diagnostilist väärtust mitokondriaalsete häirete korral. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]

14. Bateman, L.; Bested, AC; Bonilla, HF; Chheda, BV; Chu, L.; Curtin, JM; Dempsey, TT; Dimmock, MINA; Dowell, TG; Felsenstein, D.; et al. Müalgiline entsefalomüeliit / kroonilise väsimuse sündroom: diagnoosimise ja ravi põhialused. Mayo Clin. Proc. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]

15. Domínguez-González, C.; Hernández-Voth, A.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Morís, G.; García-García, J.; Muelas, N.; León Hernández, JC; Rabasa, M.; Lora, D.; et al. Tümidiini kinaas 2 puudulikkusega ravimata täiskasvanute progresseerumise ja prognoosi mõõdikud: vaatlusuuring. Neuromuskul. Häire. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]

16. Lopez-Blanco, R.; Dominguez-Gonzalez, C.; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. Paucisümptomaatiline hüperkaleemia obstruktiivse uneapnoe/hüpopnoe sündroomiga patsientidel. Rev Neurol. 2017, 64, 141–143.

17. Venance, SL lähenemine hüperCKeemiaga patsiendile. Jätka. Elukestev õpe. Neurol. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]

18. Rodríguez-López, C.; García-Cárdaba, LM; Blázquez, A.; Serrano-Lorenzo, P.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; San Millán-Tejado, B.; Muelas, N.; Hernández-Laín, A.; Vílchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, E.; et al. Kliiniline, patoloogiline ja geneetiline spekter 89 mitokondriaalse progresseeruva välise oftalmopleegia juhtumil. J. Med. Genet. 2020, 57, 643–646. [CrossRef]

19. Bermejo-Guerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Serrano-Lorenzo, P.; Blázquez-Encinar, A.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Martínez-Vicente, L.; Galán-Dávila, L.; García-García, J.; Arenas, J.; Muelas, N.; et al. Kliinilised, histoloogilised ja geneetilised tunnused 25 patsiendil, kellel on TWNK mutatsioonidest tingitud autosomaalne domineeriv progresseeruv väline oftalmopleegia (Ad-PEO)/PEO-Plus. J. Clin. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]

20. Panadés-de Oliveira, L.; Montoya, J.; Emperador, S.; Ruiz-Pesini, E.; Jericó, I.; Arenas, J.; Hernández-Lain, A.; Blázquez, A.; Martín, M. Á.; Domínguez-González, C. Uudne mutatsioon mitokondriaalses MT-ND5 geenis MELAS-iga perekonnas. Geneetilise analüüsi asjakohasus sihtkudedele. Mitokondrid 2020, 50, 14–18. [CrossRef]

21. Domínguez-González, C.; Hernández-Laín, A.; Rivas, E.; Hernández-Voth, A.; Sayas Catalán, J.; Fernández-Torrón, R.; FuizaLuces, C.; García García, J.; Morís, G.; Olivé, M.; et al. Hilise algusega tümidiini kinaasi 2 puudulikkus: 18 juhtumi ülevaade. Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]

Lahtiütlus/väljaandja märkus:Kõikides väljaannetes sisalduvad väited, arvamused ja andmed on ainult konkreetse(te) autori(te) ja kaastöölise(te), mitte MDPI ja/või toimetaja(te) avaldused, arvamused ja andmed. MDPI ja/või toimetaja(d) loobuvad vastutusest inimestele või varale tekitatud vigastuste eest, mis tulenevad sisus viidatud ideedest, meetoditest, juhistest või toodetest.

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】