Vaadake, kuidas SGLT2i soodustab muutusi kroonilise neeruhaigusega patsientide raviskeemis

Kroonilisest neeruhaigusest (CKD) on saanud peamine rahvatervist ohustav haigus kogu maailmas. Uuringud on näidanud, et kroonilise neeruhaiguse esinemissagedus suureneb aasta-aastalt ning selliste tegurite tõttu nagu kroonilise neeruhaiguse varjatud algus, varajase konsultatsiooni ja ravi madal määr ning paljud tüsistused[1] on see toonud inimestele suure koormuse, perekonnad ja ühiskond.

Klõpsake "Tšingis-khaani cistanche" ja Krooniline neeruhaigus

Viimastel aastatel on kroonilise neeruhaiguse mõistmise järkjärgulise süvenemisega üksteise järel välja tulnud erinevad ravimeetodid ja innovaatilised ravimid ning järk-järgult on läbi viidud ka erinevat tüüpi uuringuid, mis on aidanud kroonilise neeruhaiguse ravil pidevalt uusi edusamme teha ning läbimurdeid ja tõi ka kroonilise neeruhaigusega patsiente. Rohkem lootust ja võimalusi.

Selles kontekstis on meditsiiniringkondadel eriline au kutsuda Hiina Tehnikaakadeemia akadeemikut Liu Zhihongi läbi viima põhjalikke intervjuusid kroonilise neeruhaiguse ravi ideede ja juhtimise ning muude seotud teemade kohta ning jagama ainulaadseid teadmisi ja väärtuslikku kliinilist kogemust.

Akadeemik Liu Zhihong

Hiina Tehnikaakadeemia akadeemik, professor, doktorikraadi juhendaja

Hiina meditsiiniteaduste akadeemia liige

Idateatri üldhaigla riikliku neeruhaiguste kliiniliste uuringute keskuse direktor

Zhejiangi ülikooli meditsiinikooli dekaan

Hiina arstide assotsiatsiooni nõukogu tegevdirektor

Hiina arstide liidu nefroloogia osakonna üheksanda sessiooni esimees

Riikliku programmi "973" peateadur

Riikliku "Täppismeditsiini" teadus- ja arendustegevuse põhiprogrammi peateadur

Rahvusvahelise Nefroloogia Seltsi (ISN) tegevdirektor

Q1 Nagu me kõik teame, on kroonilise neeruhaigusega seotud kõrge haigestumus, madal teadlikkuse määr ja ravimatus, mis koormab ülemaailmset sotsiaalset tervist ja majandust. Samal ajal areneb krooniline neeruhaigus aeglaselt ja on haigus, mida põhjustavad mitmed tegurid ja mitmed põhjused. Mis on teie arvates teie mitmeaastase kliinilise kogemuse põhjal peamised väljakutsed kroonilise neeruhaiguse ravis?

Ülemaailmse terviseprobleemina on krooniline neeruhaigus endiselt halvasti mõistetav, hoolimata selle suurest levimusest ja sellega seotud tüsistuste suurest kliinilisest ja majanduslikust koormusest. Põhjus on selles, et kroonilise neeruhaiguse varased kliinilised ilmingud on enamasti asümptomaatilised [2]. Seetõttu on varajase sekkumise ja prognoosi paranemise jaoks ülioluline patsientide teadlikkuse tõstmine kroonilise neeruhaiguse esinemisest ja arengust.

CKD esitab oma juhtimises tohutuid väljakutseid. Esiteks võivad kroonilise neeruhaiguse varases staadiumis sellised tegurid nagu hüpertensioon ja diabeet põhjustada neerufunktsiooni kahjustusi, mille tulemuseks on glomerulaar-/interstitsiaalne kahjustus, glomerulaarfiltratsiooni halvenemine ning glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR) vähenemine ja proteinuuria suurenemine [3]. Isegi kliiniliste sümptomite puudumisel selles staadiumis võivad mitmed riskifaktorid ja ka immuunsüsteemiga seotud haigused kiirendada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist ja viia lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESKD) tekkeni. Lisaks võivad patsientidel haiguse progresseerumisel tekkida ka sellega seotud tüsistused, nagu neeruaneemia[4] ja hüpertensioon[5], mis suurendab oluliselt kroonilise neeruhaiguse kliinilist koormust. Mitte ainult seda, vaid kroonilise neeruhaiguse juhtimine nõuab palju meditsiinilisi ressursse, mis rõhutab kroonilise neeruhaiguse juhtimise optimeerimise tähtsust.

Lõpetuseks toodi 2022. aasta KDIGO kliinilise praktika juhistes välja, et kroonilise neeruhaigusega patsientide jaoks on äärmiselt oluline aeglustada neeruhaiguse progresseerumist, vältida ESKD teket ja vähendada kardiovaskulaarse surma riski [6]. Praegusest vaatenurgast on selle valdkonna kliiniline diagnostika ja ravimeetodid endiselt suhteliselt piiratud, mistõttu on uuenduslike ravimite vallas tungivalt vaja läbimurdeid.

Q2 Viimastel aastatel on avastatud rohkem võimalusi, mis mängivad võtmerolli kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel, ja ilmnenud on uued paljutõotavad raviviisid. Kuidas te nendesse ravimitesse suhtute?

Kroonilise neeruhaiguse patogenees on keeruline ja nõuab mitut ravi. Lisaks toitumise ja elustiili kohandamisele on uute ravimite sünd pakkunud uusimaid tõendeid kroonilise neeruhaiguse ravi ja pikaajalise kardiorenaalse kaitse kohta ning toonud kaasa ka rohkem võimalusi kroonilise neeruhaigusega patsientidele.

Esiteks on viimastel aastatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel laialdaselt kasutatud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibiitoreid (RAASi), sealhulgas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid (ACEI), angiotensiin II retseptori antagoniste (ARB). RAASi võib ravi ajal põhjustada hüperkaleemiat ning neerufunktsiooni piirangute tõttu on patsientidel sageli raskusi sihtannuse saavutamisega või isegi ravi katkestamisega [7]. Lisaks võivad mittesteroidsed mineralokortikoidi retseptori antagonistid (MRA) kaitsta südant ja neere põletikuvastaste või fibroosivastaste mehhanismide kaudu, mis on tõhus täiendus RAAS-i inhibiitoritele, kuid praegune rakendus on piiratud ainult suhkurtõvega kroonilise neeruhaigusega patsientidega. [8].

Naatrium-glükoosi kotransporter 2 inhibiitorid (SGLT2i) on viimastel aastatel tõusev "täht" neeruhaiguste valdkonnas. Uut tüüpi hüpoglükeemilise ravimina on sellel mitmeid funktsioone, nagu hüpoglükeemiline, kaalulangus, antihüpertensiivne ja neerude kaitse [9]. Vähe sellest, SGLT2i kliinilisi uuringuid on laiendatud ka mittediabeetikutele ja need on üksteise järel edu saavutanud. Hiljuti avaldatud Empagliflozin EMPA-KIDNEY uuringus [10] moodustas mittediabeetiliste neeruhaigustega patsientidest enam kui poole ning Hiinal oli juhtiv roll teaduspopulatsiooni värbamisel ja andmete kogumisel, mis näitab ka, et minu riigis on kõrge neeruhaiguste esinemissagedus. Märkimisväärne staatus ja panus uurimisvaldkonnas.

Q3 3.–6. novembrini 2022 avaldas ASN 2022 suure mõjuga kliiniliste uuringute sektsioon EMPA-KIDNEY uuringu tulemused, mis avaldati samal ajal ajakirjas New England Journal of Medicine. Mida te sellest uuringust arvate?

Praeguste ravijuhiste kohaselt võib proteinuuriaga mittediabeetiliste kroonilise neeruhaigusega patsientide puhul kasutada ACEI/ARB ja/või SGLT2i patsientide prognoosi parandamiseks eraldi või kombinatsioonis [11]. Proteinuuriata kroonilise neeruhaigusega patsientide puhul ei ole varasemaid uuringuid kaasatud. Seetõttu kasutatakse praeguses ravis ACEI/ARB või SGLT2i tavaliselt ainult proteinuuriaga kroonilise neeruhaigusega patsientidel [12,13].

The EMPA-KIDNEY study is a large-scale randomized, double-blind, placebo-controlled trial, which for the first time included CKD patients without proteinuria, accounting for 20% of the overall study population, and nearly half of the study population included normal to microalbuminuria patients. In addition, this study for the first time lowered the inclusion criteria to CKD patients with eGFR>20 ml/min/1,73 ㎡ ja esmaseks tulemusnäitajaks oli neeruhaiguse progresseerumine (lõppstaadiumis neeruhaigus, eGFR langes jätkuvalt kuni<10mL/min/1.73㎡, renal death or a continuous decline in eGFR ≥ 40% after randomization) or a composite endpoint of cardiovascular death.

Tulemused näitasid, et võrreldes platseeborühmaga vähenes neeruhaiguse progresseerumise või kardiovaskulaarse surma risk empagliflosiini rühmas oluliselt 28% võrra (HR 0.72, 95% CI 0). 5}}.82, lk<0.001), and the rate of all-cause hospitalization was higher than that of the placebo group. The dose group significantly decreased by 14% (HR 0.86, 95%CI 0.78-0.95, P=0.003). In addition, for patients with normal or microalbuminuria, empagliflozin can delay the decline rate of eGFR, confirming the renal protective effect in such patients. In terms of safety, the results of this study showed that the overall safety of empagliflozin in the treatment of CKD patients was good, consistent with the safety characteristics shown in previous clinical studies, and no new safety signals were found [10].

Võrreldes varasemate kliiniliste uuringutega on EMPA-KIDNEY valitud patsientide seas kolm olulist läbimurret: esiteks, peaaegu pooled normaalse või mikroalbuminuuriaga (UACR) patsientidest.<300 mg/g) are included. Such patients usually progress slowly in CKD, so it is difficult to Differences in renal events were observed during the follow-up period, but the study found that Empagliflozin could significantly delay the rate of eGFR decline; second, a higher proportion and larger number of non-diabetic CKD patients were included; third, lower eGFR was included level (lower limit of eGFR 20 mL/min·1.73 ㎡]), more patients with stage 4 CKD.

Minu arvates on EMPA-KIDNEY, suurim kliiniline uuring, mis hindab SGLT2i kardiorenaalset kaitset kroonilise neeruhaigusega patsientidel suurima ulatuse ja kõige laiemate kaasamiskriteeriumitega, väga oluline verstapost. See parandab rohkemate kroonilise neeruhaigusega patsientide ravivõimalusi SGLT2i suhtes ja väldib dialüüsile üleminekut, pakkudes tugevamat tõendusmaterjali.

Q4 Kas saaksite selle uuringu avaldamisel rääkida eGFR-i kalde eelseadistatud lõpp-punkti väärtusest?

Sobiva neeru asendamise tulemusnäitaja valimine on neeruhaiguse kliiniliste uuringute kavandamise optimeerimisel väga oluline. Traditsiooniliste neerude tulemusnäitajate hulka kuuluvad tavaliselt ESKD ja albuminuuria, mida tunnustatakse ja kasutatakse laialdaselt. Kuid ESKD nõuab uurimiseesmärkide saavutamiseks tavaliselt aastakümnete pikkust jälgimist või haiguse kiire progresseerumise / kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientide valimist, mille rakendamine on väga piiratud. Albuminuuria teket mõjutavad paljud tegurid. Kroonilise neeruhaiguse ja proteinuuria progresseerumine ei ole täielikult paralleelne ning albumiini suurenemine uriinis ei pruugi põhjustada neerupuudulikkust. Seetõttu on albuminuuria väärtus neerude tulemusnäitaja kliinilistes uuringutes vastuoluline.

Samal ajal peetakse neerufunktsiooni langust ka peamiseks tulemusnäitajaks, näiteks eGFR langus 30%, 40%, 57% jne, kuid sellel indikaatoril on kõrge GFR-i algtasemega inimestel piiratud rakendusväärtus.

Pidades silmas ülaltoodud uuringu tulemusnäitajate puudujääke, toetasid 2018. aastal Riiklik Neerufond (NKF), USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ja Euroopa Ravimiamet (EMA) uuringut, mille eesmärk oli vähendada uriini albumiini. Kreatiniini suhte (UACR) ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) muutusi kasutati lõpp-punktina kroonilise neeruhaiguse varajastes kliinilistes uuringutes.

Leiud viitavad sellele, et uriini albumiini ja kreatiniini suhet (UACR) saab kasutada ka usaldusväärse surrogaat-tulemuspunktina kroonilise neeruhaigusega seotud kliinilistes uuringutes, kuid ainult haiguste puhul, mida iseloomustab kõrgenenud proteinuuria, või selliste sekkumiste hindamiseks, mille esmane toimemehhanism on vähendada proteinuuria meetmeid, seega on praktiline kasutamine piiratud. eGFR-i puhul, kui ravimeetmetel puudub akuutne mõju GFR-ile, saab eGFR-i kallet kasutada tõhusa surrogaat-tulemuspunktina kroonilise neeruhaiguse raviefekti hindamiseks, mis võib vähendada vajadust uuringu jälgimisaja ja valimi suuruse järele. Kuid ravi algstaadiumis võivad akuutsed mõjud mõjutada eGFR-i kallet, mistõttu tuleb igakülgselt arvestada ägeda eGFR-i kalle, kroonilise eGFR-i kalle ja eGFR-i kogukalle, samuti ägeda eGFR-i efekti pöörduvust enne ja pärast ravi [14].

Kokkuvõte

Krooniline neeruhaigus on levinud haigus, mis kahjustab inimeste tervist. Kroonilise neeruhaiguse patogeneesi põhjaliku uurimisega on avastatud üha rohkem võtmeteid, mis pakuvad uusi ideid ja meetodeid kroonilise neeruhaiguse raviks. Nende hulgas on SGLT2i, mida esindab Empagliflozin, edendanud kroonilise neeruhaiguse ravi kontseptsioonide ümberkujundamist EMPA-KIDNEY uuringute ja muude raskete tõendite abil. Samal ajal täidab eGFR-i kalle asendus-lõpp-punktina ka lünga kroonilise neeruhaiguse varajase sekkumise mõju hindamisel ning soodustab neeruhaiguste kliinilise praktika, uuringute ja rahvatervise arengut. Usun, et kroonilise neeruhaiguse uute ravimite väljatöötamise ja uuringute kiirenemisega tulevikus suudame kroonilist neeruhaigust paremini ravida ja hallata, et aidata rohkem patsiente.

lisateabe saamiseks:Ali.ma@wecistanche.com