PUNKTID JA SOLIST: SGLT2 inhibiitorite järgmised hinded

Patsiendid, kellel ondiabeet(või prediabeet) on kõrge kardiovaskulaarse (CV) riskiga. Enamik diabeedivastaseid ravimeid kiideti heaks tänu nende võimele vähendada vere glükoosisisaldust, kuid ainult mõned neist on ühemõtteliselt näidanud, et need vähendavad CV riski ja parandavad ellujäämist. Naatrium-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibiitorid on uuem glükoosisisaldust (ja kehakaalu) langetavate ravimite klass, mis pärsivad glükoosi tagasiimendumist veresoonkonna proksimaalsetes tuubulites.neerud, mis põhjustab glükoosi kadu uriiniga. SGLT2 inhibiitoreid uuriti II tüüpi suhkurtõvega (T2DM) patsientidel võrreldes platseeboga mitmes suures CV tulemuste uuringus, nt EMPA-REG Outcome, CANVAS programm ja DECLARE-TIMI 58 uuringud. Need SGLT2 inhibiitorid vähendasid olulisi südame-veresoonkonna kõrvaltoimeid, eriti patsientidel, kellel oli väljakujunenud aterosklerootiline CV haigus.1 Lisaks näitasid nad südamepuudulikkuse ja südamepuudulikkuse progresseerumise tõttu hospitaliseerimiste arvu palju suuremat vähenemist.neerudhaigus. Need ootamatult suured toimed ilmnesid ka patsientidel, kellel ei olnud varem teadaolevat aterosklerootilist CV-haigust või südamepuudulikkust.1 Nende väga soodsate tulemuste põhjal soovitatakse Euroopa Kardioloogide Seltsi (ESC) 2019. aasta diabeedi, diabeedieelsete ja CV-haiguste juhendis kasutada empagliflosiini, kanagliflosiini, või dapagliflosiin (klass IA), et vähendada CV-juhtumeid T2DM-i ja CV-haigusega või kõrge CV-riskiga patsientidel, samas kui endine esmavaliku diabeedivastane ravim metformiin on mõnevõrra nõrgem.

Klõpsake Cistanche'i eeliste ja kõrvaltoimete kohta diabeedi korral

Kaks suurt tulemuslikku uuringut SGLT2 inhibiitorite dapagliflosiini (DAPA-HF) ja empagliflosiiniga (EMPEROR-Reduced) vähendatud väljutusfraktsiooniga (HFrEF) südamepuudulikkusega patsientidel näitasid CV-suremuse ja südamepuudulikkuse hospitaliseerimiste väga olulist vähenemist ning patsientide ravikvaliteedi paranemist. eluiga.3,4 Kõik tulemused paranesid T2DM-iga ja ilma selleta patsientidel samal määral, mis viitab sellele, et kasulikud toimed ei sõltu ravimite diabeedivastastest omadustest.

Hiljutisel Ameerika Südameassotsiatsiooni (AHA) teaduslikel sessioonidel tutvustas D. Bhatt hiljuti kahte uuringut teise SGLT2 inhibiitori sotagliflosiiniga T2DM-iga patsientidel.5,6 Esimeses uuringus SCORED randomiseeriti T2DM-iga patsiendid ja patsiendid.kroonilineneerudhaigus(defineeritud kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus 25–6{5}} ml/min/1,73 m2) ja kõrgenenud CV risk sotagliflosiini või platseebo kasutamisel. Esmane tulemusnäitaja, mis koosneb CV-surmade koguarvust ja nii haiglaravide kui ka südamepuudulikkuse tõttu kiireloomuliste visiitide koguarvust, oli oluliselt vähenenud [riskisuhe (HR) 0,74; 95 protsendi usaldusvahemik (CI) 0,63–0,88; P< 0.001],="" whereas="" for="" cv="" deaths="" only="" a="" nonsignificant="" trend="" was="" observed.6="" the="" second="" trial,="" soloist-whf,="" randomized="" patients="" with="" t2dm="" after="" a="" recent="" hospitalization="" for="" worsening="" heart="" failure.5="" the="" same="" primary="" endpoint="" of="" cv="" deaths,="" and="" total="" hospitalizations="" and="" urgent="" visits="" for="" heart="" failure,="" was="" substantially="" reduced="" in="" the="" sotagliflozin-treated="" patients="" as="" compared="" to="" placebo="" (hr="" 0.67;="" 95%="" ci="" 0.52–0.85,="">< 0.001).="" this="" reduction="" was="" observed="" to="" a="" similar="" extent="" in="" patients="" with="" hfref="" and="" patients="" with="" hfref="" (ejection="" fraction="" >="" 50%).5="" this="" observation="" is="" of="" major="" importance="" as="" to="" date="" there="" is="" no="" evidence-based="" drug="" treatment="" for="" heart="" failure="" with="" preserved="" ejection="" fraction="" (hfpef).="" in="" a="" pooled="" analysis="" combining="" hfpef="" patients="" from="" both="" soloist-whf="" and="" scored,="" sotagliflozin="" treatment="" was="" associated="" with="" a="" substantial="" decrease="" in="" the="" primary="" outcome="" (hr="" 0.63,="" 95%="" ci="" 0.45–0.89,="" p="0.009)" (figure="" 1).="" the="" absolute="" risk="" reduction="" was="" 11.6="" events="" per="" 100="" patient-years="" with="" an="" estimated="" number="" of="" patients="" who="" needed="" to="" treat="" for="" one="" year="" of="" only="" nine="" to="" avoid="" one="" event.="" it="" has="" to="" be="" mentioned="" that="" due="" to="" the="" loss="" of="" the="" sponsor,="" both="" trials="" were="" stopped="" earlier="" than="" planned="" and="" the="" primary="" endpoints="" had="" been="" changed="" during="" the="">

Sellegipoolest on nende suurte randomiseeritud, kontrollitud topeltpimedate uuringute tulemused muljetavaldavad. Erinevalt DAPA-HF-st ja EMPEROR-Reducedist ei hõlmanud SOLOIST-uuringus T2DM-ita patsiente, seega puuduvad tõendid selle kohta, et sotagliflosiin parandaks ka mittediabeetiliste patsientide südamepuudulikkuse tulemusi. Lisaks näib sotagliflosiini kõrvaltoimete profiil olevat vähem soodne kui teiste SGLT2 inhibiitorite oma. Sotagliflosiini kasutamisel teatatud kõhulahtisuse suurenemine võib olla seotud SGLT1 täiendava inhibeerimisega soolestikus, kuna sotagliflosiin on SGLT2 suhtes palju vähem selektiivne kui SGLT1 kui empagliflosiin ja dapagliflosiin.

Kooskõlas teiste südamepuudulikkuse uuringutega on aga põhjalik ja varane kasulik mõju tulemustele, et SGLT2 inhibiitorite ja platseeborühmade vahelised kõverad erinevad juba ühe kuu jooksul kõigis kolmes südamepuudulikkuse uuringus.3–5 See tõstatab küsimuse, millised mehhanismid põhjustavad SGLT2 inhibiitorite kasulikku toimet. Diabeedivastased omadused on vähem olulised, kuna ka mittediabeetilised patsiendid saavad samasugusel määral kasu ja diabeedivastane toime eeldaks selgelt palju pikemat jälgimisaega, et muuta raskete kliiniliste tulemusnäitajate vähenemine.

Mehhanismid, mille abil SGLT2 inhibiitorid avaldavad oma kasulikku CV-efekti, pole kaugeltki selged ja on tekitanud tuliseid arutelusid, kuna SGLT2 ei ekspresseeru müokardis. Kuna kardioprotektiivne kasu ei olnud seotud glükoosisisalduse alandamise, ketoonkehade kasutamise soodustamise ega suurenenud natriureesiga, vaid suurenenud hematokritiga, eeldati, et SGLT2 inhibiitorid võivad esile kutsuda hüpoksia- ja paastulaadse seisundi, mis on seotud erütrotsütoosiga ja erütrotsütoosi paranemisega. kardiomüotsüütide põletik ja stress.7

Võimalike mehhanismide lahtiharutamiseks on kasutatud (diabeetilise) südamepuudulikkuse väikeloomimudeleid 8,9: isheemia/reperfusioonikahjustuse hiiremudelis viivitas empagliflosiin isheemia ajal kontraktuuri tekke aega, inhibeerides isheemia ajal naatrium-vesinikvahetit10. HFpEF-i mudelis parandas dapagliflosiinravi glükoosi käitlemist, kuid ainult veidi parandas HFpEF-i fenotüüpi.11 Arvestades SGLT2 inhibiitorite olulist mõju paljudele olulistele rasketele kardiovaskulaarsetele tagajärgedele, nagu surm, aterosklerootilised CV-juhtumid, südamepuudulikkus janeerudsündmustest, peame veelgi suurendama oma arusaama selle ootamatult suure kliinilise kasu aluseks olevast molekulaarsest ja rakulisest mehhanismist.

Kliinilisest vaatenurgast tuleks HFrEF-iga patsiente varakult ravida "fantastilise nelja" ravimi kombinatsiooniga (angiotensiini retseptori/neprilüsiini inhibiitor, beetablokaator, mineralokortikoidi retseptori antagonist ja SGLT2 inhibiitor), et saada kasu olulisest ja püsivast vähenemisest. Üha rohkem andmeid viitab sellele, et ka HFpEF-iga patsiendid võivad SGLT2 inhibeerimisest kasu saada, kuid kindlate tõendite saamiseks peame ära ootama käimasolevate EMPEROR-Preserved ja DELIVER uuringute tulemusi empagliflosiini ja dapagliflosiiniga. .

Rahastamine

JB-d toetab Deutsche Forschungsgemeinschaft, KFO 311, "Tärelearenenud südame- ja kopsupuudulikkus: mehaaniline mahalaadimine ja parandamine".

Huvide konflikt:

JB maksab honorari loengute ja/või nõustamise eest:

Novartis, BMS, Pfizer, Vifor, Bayer, Servier, Daichi Sankyo, CVRx, MSD, Boehringer Ingelheim, Cardior, AstraZeneca, Abiomed, Abbott, Medtronic; teadusuuringute tugi: Zoll, CVRx, Vifor, Abiomed.

Viited

1 Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, I'm K, Goodrich EL, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RHM, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. SGLT2 inhibiitorid kardiovaskulaarsete ja neerude tulemuste esmaseks ja sekundaarseks ennetamiseks II tüüpi diabeedi korral: kardiovaskulaarsete tulemuste uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Lancet 2019;393:31–39.

2. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Ju¨ni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, O¨ ekraan CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferovi c PM, Sousa Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC teadusdokumentide rühm. 2019. aasta ESC juhised diabeedi, eeldiabeedi ja südame-veresoonkonna haiguste kohta, mis töötati välja koostöös EASD-ga. Eur Heart J 2020;41:255–323.

3. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Belohla´vek J, Bo¨hm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Duka´t A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S , Verma S, Held C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjo¨strand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators.Dapagliflozin südamepuudulikkusega ja vähenenud väljutusfraktsiooniga patsientidel. N Ingl J Med 2019;381:1995–2008.

4. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Bo¨hm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P , Sattar N, Senni M, Seconde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; KEISER vähendas kohtuprotsessi uurijaid. Südame-veresoonkonna ja neerude tulemused empagliflosiiniga südamepuudulikkuse korral. N Ingl J Med 2020;383:1413–1424.

5. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, Lewis JB, Riddle MC, Voors AA, Metra M, Lund LH, Komajda M, Testani JM, Wilcox CS, Ponikowski P, Lopes RD, Verma S, Lapuerta P, Pitt B; SOLOIST-WHF Trial Investigators.Sotagliflozin diabeediga ja hiljuti süveneva südamepuudulikkusega patsientidel. N Ingl J Med 2020;doi:10.1056/NEJMoa2030183.

6. Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, Lewis JB, Riddle MC, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Cherney DZI, Dwyer JP, Scirica BM, Bailey CJ, Dı´az R, Ray KK, Udell JA, Lopes RD, Lapuerta P, Steg PG; HINNITUD Uurijad. Sotagliflosiin diabeediga patsientidel jakroonilineneerudhaigus. N Inglise J Med 2020; doi:10.1056/NEJMoa2030186.

7. Packer M. SGLT2 inhibiitoritega südamepuudulikkuse juhtude vähenemise aluseks olevate mehhanismide kriitiline uurimine: molekulaarse seose tuvastamine nende toimete vahel erütrotsütoosi stimuleerimisel ja raku stressi leevendamisel. Cardiovasc Res 2020;3:cvaa064.

8. Riehle C, Bauersachs J. Hiirtest ja meestest: diabeetilise kardiomüopaatia mudelid ja mehhanismid. Basic Res Cardiol 2019;114:2.

9. Riehle C, Bauersachs J. Südamepuudulikkuse väikeloommudelid. Cardiovasc Res 2019;115: 1838–1849.

10. Uthman L, Nederlof R, Eerbeek O, Baartscheer A, Schumacher C, Buchholtz N, Hollmann MW, Coronel R, Weber NC, Zuurbier CJ. Empagliflosiini poolt põhjustatud isheemilise kontraktuuri alguse hilinemine seostub NHE1 inhibeerimisega ja sõltub isoleeritud hiire südametes insuliinist. Cardiovasc Res 2019;115:1533–1545.

11. Withaar C, Meems LMG, Markousis-Mavrogenis G, Boogerd CJ, Sillje´ HHW, Schouten EM, Dokter MM, Voors AA, Westenbrink BD, Lam CSP, de Boer RA. Liraglutiidi ja dapagliflosiini mõju südamefunktsioonile ja struktuurile säilinud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkuse mitme tabamuse hiiremudelis. Cardiovasc Res 2020; doi:10.1093/cvr/cvaa256.

12. Bauersachs J. Südamepuudulikkuse ravimteraapia – fantastiline nelik. Eur Heart J 2021, trükis.

Biograafia: Johann Bauersachs tegutseb Hannoveri meditsiinikooli (MHH) kardioloogia ja angioloogia osakonna juhatajana. Alates 2010. aastast on Johann Bauersachs MHH kardioloogia ja angioloogia osakonna korraline professor ja direktor. Professor Bauersachs on European Heart Journali asetoimetaja, südame-veresoonkonna uuringute kaastoimetaja, Euroopa Kardioloogide Seltsi (ESC) liige, ESC kongressi programmikomitee liige, ESC kommunikatsioonikomitee liige, südamepuudulikkuse assotsiatsiooni liige ( HFA) ESC, sünnitusjärgse kardiomüopaatia HFA uuringurühma (PPCM) esimees ja ülemaailmse EORP PPCM-i registri kaasesimees. Professor Bauersachs on Saksamaa südamehaiguste ühingu (DGK) juhatuse liige ja DGK kliinilise kardiovaskulaarmeditsiini komitee esimees. Ta on Cardio Pharmaceuticalsi nõuandva kogu liige. Professor Bauersachs on sekkumiskardioloog, kelle erihuvid on ägedad koronaarsündroomid, vasaku vatsakese paranemine ja ümberkujundamine, äge ja krooniline südamepuudulikkus ning intensiivravi.

lisateabe saamiseks:Ali.ma@wecistanche.com