Schlafenid võivad viirused magama panna 2. osa

5. SLFN5 kui kaasasündinud immuunsignaali modulaator

Kuigi I tüüpi IFN-id mängivad olulist rolli peremeesorganismi kaitses patogeense infektsiooni vastu, tuleb nende tootmist korralikult reguleerida, et vältida ebatavaliselt kahjulikke immuunvastuseid. Seega on negatiivsed regulaatorid rakkude jaoks IFN-i signaalimisest taastumiseks hädavajalikud, kuna IFN-i tootmise düsregulatsioon põhjustab autoimmuunhäireid. Mõned ISG-d võivad reguleerida teid, mis mõjutavad nende ekspressiooni kas positiivselt või negatiivselt.

Näiteks on ISG56 seotud adaptervalguga STING ja see häirib STING-i interaktsiooni allavoolu molekulidega VISA/MAVS või TBK1, inhibeerides viiruse poolt indutseeritud IRF3 aktivatsiooni, IFN ekspressiooni ja raku viirusevastaseid vastuseid. Teine negatiivne regulaator on ISG15 dekonjugeeriv proteaasi ubikvitiini-spetsiifiline peptidaas 18 (USP18). USP18 pärsib JAK-STAT signaaliülekannet, interakteerudes IFNAR2-ga proteaasist sõltumatul viisil [64].

Lahtiühendav proteaas (uPA) on oluline proteaas, mis võib lagundada rakuvälise maatriksi valke ja osaleda füsioloogilistes ja patoloogilistes protsessides, nagu rakkude migratsioon, kasvaja metastaasid ja angiogenees. Teisest küljest on immuunsus inimkeha oluline kaitsemehhanism patogeenide ja kasvajarakkude vastu. Niisiis, milline on seos uPA ja immuunsuse vahel?

Mitmed uuringud on näidanud, et uPA võib immuunsüsteemi talitlust mõjutada mitme mehhanismi kaudu. Esiteks võib uPA ja selle retseptori uPAR ekspressioon reguleerida immuunrakkude migratsiooni ja infiltratsiooni, mõjutades seeläbi põletiku ja immuunvastuse teket. Teiseks võib uPA aktiveerida teisi proteaase immuunrakkude pinnal, nagu MMP-d, katepsiinid jne, osaledes seeläbi bioloogilistes protsessides, nagu signaaliülekanne, proliferatsioon ja diferentseerumine. Kõige tähtsam on see, et uPA võib mõjutada ka kasvaja immuunseire protsessi, muutes inimese immuunsüsteemi võimetuks vähirakke ära tundma ega rünnata, soodustades seeläbi kasvaja kasvu ja metastaase.

Üldiselt on uPA rolli kasvaja kasvus ja patoloogias põhjalikult uuritud, samas kui selle mõju immuunsüsteemile tuleb veel uurida. Tulevased uuringud võivad alata uPA aspektidest immuunrakkude infiltratsioonis, immuunregulatsioonis ja kasvaja immuunsüsteemi põgenemises, uurida uPA ja immuunsüsteemi vahelisi seoseid ning pakkuda uusi ideid ja sihte kasvajaravi ja immunoteraapia arendamiseks. Sellest vaatenurgast peame pöörama tähelepanu oma immuunsuse paranemisele. Cistanche võib oluliselt parandada immuunsust. Lihapasta on rikas mitmesuguste antioksüdantsete ainete poolest, nagu C-vitamiin, C-vitamiin, karotenoidid jne. Need koostisosad võivad eemaldada vabu radikaale ja vähendada oksüdatiivset stressi. Stimuleerida ja parandada immuunsüsteemi vastupanuvõimet.

Click cistanche tubulosa eelised

On teatatud, et inimese SLFN5 on IFN-indutseeritud geeni transkriptsiooni negatiivne regulaator [65]. Leiti, et STAT1 esineb kompleksina, mis seob SLFN5 valku I tüüpi IFN-sõltuval viisil ja seondub ISRE elemendiga ISG-de promootoris. SLFN5 näib toimivat STAT1-indutseeritud geenitranskriptsiooni repressorina otsese valgu interaktsiooni kaudu. Kooskõlas sellega näidati, et SLFN5 on rikastatud I tüüpi IFN-indutseeritavate ISG-de promootoritega, kus STAT1 seondub.

Mikrokiibi katsed näitasid, et SLFN5 knockout-rakud ekspresseerisid rohkem ISG-sid kui metsiktüüpi rakud, mis viitab SLFN5 potentsiaalsele rollile STAT1-vahendatud I tüüpi IFN-indutseeritud ISG-de transkriptsioonilise aktiveerimise reguleerimisel [65]. Samamoodi tõusis inimese eesnaha fibroblastides ja HeLa rakkudes SLFN5 ammendumise tõttu ISG15, hästi tuntud viirusevastase valgu baastase; Lisaks täheldati ISG15 valgu ekspressiooni kiiret indutseerimist DNA viiruste, näiteks inimese tsütomegaloviiruse (HCMV) poolt [20]. Seega näib SLFN5 olevat IFN-geeni transkriptsiooni transkriptsiooniline repressor, samuti IFN-stimuleeritud vastusegeen.

ZEB-valgud on tsink-sõrme E homeoboksi siduvad transkriptsioonifaktorid, mis on kõige paremini tuntud oma rolli eest epiteeli-mesenhümaalse ülemineku ja metastaaside soodustamisel mõne vähi, sealhulgas BRCA mutantsete vähirakkude puhul [66, 67]. Neid ekspresseerivad laialdaselt ka immuunrakud ja need reguleerivad olulisi transkriptsioonivõrke, mis on vajalikud immuunrakkude diferentseerumiseks, säilitamiseks ja funktsioneerimiseks [68].

Hiljuti leiti, et inimese SLFN5 võib inhibeerida ZEB1 transkriptsiooni, seondudes otseselt ZEB1 promootoril oleva SLFN5 sidumismotiiviga, säilitades seeläbi epiteelirakkude morfoloogia ja inhibeerides metastaase BRCA mutantsetes vähirakkudes [69, 70]. SLFN5 suurendab PTEN-i, vähendades ZEB1 transkriptsiooni. PTEN/PI3K/AKT/mTOR telje kaudu pärsib PTENi suurenemine kopsu adenokartsinoomi kasvu ja soodustab apoptoosi [47].

Kuigi SLFN5 interaktsiooni ZEB1 promootoriga immuunrakkudes ei ole kinnitatud, viitavad need aruanded SLFN5 rollidele immuunrakkude multifunktsionaalse modulaatorina. Huvitaval kombel inhibeerib SLFN12 ZEB1; kuid erinevalt SLFN5-st eeldatakse, et see mõjutab transkriptsioonijärgset regulatsiooni oma tsütoplasmaatilise lokaliseerimise tõttu ilma tuuma lokaliseerimise signaalijärjestuseta. SLFN12 üleekspressioon kiirendas ZEB1 proteasoomi lagunemist ja aeglustas ZEB1 translatsiooni kolmekordselt negatiivsetes rinnavähirakkudes [9].

6. SLFN5, kahe teraga mõõk IFN-teraapias

Mõnda pahaloomulist kasvajat saab ravida IFN-raviga koos keemiaravi ja kiiritusraviga. Selle terapeutilise lähenemisviisiga saab ravida hematoloogilisi pahaloomulisi kasvajaid ja lümfoome [71]. Rekombinantset IFN 2b manustatakse patsientidele, kellel on melanoomi kordumine [72]. B- ja C-hepatiiti ravitakse IFN-i ja teiste viirusevastaste ravimitega, tavaliselt kombineerituna [73,74]. Viimastel aastakümnetel on laialdaselt tunnustatud I tüüpi IFN-ide vähivastast toimet, eriti nende osalust kasvajate ja immuunsüsteemi vaheliste interaktsioonide vahendamises.

Hiire pahaloomulise melanoomi ja neerurakulise kartsinoomi korral soodustab IFN Slfn1, Slfn2, Slfn3, Slfn5 ja Slfn8 ekspressiooni. Slfn2, Slfn4 või Slfn5 kadumine suurendas rakkude proliferatsiooni ja ankurduskohast sõltumatut pahaloomulist kasvu, vähendades samal ajal IFN-i antiproliferatiivset toimet, mis tähendab Schlafenide olulist rolli tuumorigeneesis ja neoplastiliste rakkude kasvu kontrollis [75].

Kogu inimese Schlafen mRNA ekspressioon indutseeriti normaalsetes melanotsüütides IFN-raviga, samas kui ainult SLFN5 indutseeriti pahaloomulistes melanoomirakkudes ja neerurakk-kartsinoomi rakkudes [8, 40]. Kui melanoomirakke stimuleeritakse IFN-iga, suureneb SLFN5 ekspressioon märkimisväärselt, vähendades vähirakkude proliferatsiooni. Seevastu SLFN5 ammendumine suurendas melanoomide võimet moodustada kolooniaid isegi IFN-i juuresolekul [40].

See viitab SLFN5 potentsiaalsele rollile IFN vähivastases toimes. Kuid SLFN5 vähendab potentsiaalselt ka IFN vähivastast toimet glioomivähirakkudes, represseerides transkriptsiooniliselt STAT1--vahendatud IFN vastuseid, erinevalt selle kasulikust rollist melanoomi ja neerurakulise kartsinoomi korral [65]. SLFN5 vähenemine suurendab rakkude tundlikkust IFN-i poolt indutseeritud antiproliferatiivsete vastuste suhtes glioblastoomirakkudes, mis tähendab, et SLFN5 toimib glioomivähirakkudes IFN vastuse negatiivse regulaatorina [65].

Seega võib SLFN5 tulevane terapeutiline sihtimine pahaloomuliste kasvajate korral nõuda teiste seotud tegurite täpset analüüsi ja SLFN5 selektiivseks sihtimiseks võib olla vajalik konkreetse kasvaja terapeutilise sihtimise kavandamine.

7. Viirusliku Schlafeni funktsioonid

Tervete v-Slfn ORF-ide olemasolu mõnes OPV-s viitab sellele, et seda võib kriitilise funktsiooni jaoks säilitada. Kuigi v-Slfn funktsiooni kohta on vähe uuritud, on teatatud suhteliselt üksikasjalikest in vitro ja in vivo uuringutest CMLV v-Slfn kohta. Selle geeni ekspressioon kinnitati 2 tundi pärast CMLV nakatumist ja seda ekspresseeriti infektsiooni varases staadiumis, sõltumata viiruse DNA replikatsioonist [35].

Erinevalt hiire Slfn1-st ei mõjuta CMLV v-Slfn ekspressioon hiire fibroblastide proliferatsiooni. Arvatakse, et see on tingitud sarnasuse puudumisest hiire Slfn1 ja v-Slfn esimese 27 aminohappe vahel, mis on hiire Slfn{5}}vahendatud fibroblastirakkude kasvu pärssimiseks hädavajalik piirkond. Kui CMLV v-Slfn valku ekspresseeriti VACV-s, millel puudus puutumata v-Slfn, ei mõjutanud see rekombinantse viiruse replikatsiooni ega naastude morfoloogiat [35].

Lisaks ei mõjutanud hiirte intradermaalne nakatumine selle rekombinantse VACV-ga nahakahjustuse suurust [35]. Intranasaalse infektsiooniga hiirtel põhjustas v-Slfn aga kontrollrühmadega võrreldes vähem kaalulangust ja kiiremat taastumist. Kolm päeva pärast in vivo nakatumist oli viiruse tiiter sama, mis kontrollrühmal, kuid seitsme päeva pärast täheldati v-Slfn-vahendatud nõrgenemist.

See viitab sellele, et v-Slfn ekspressioon ei takista viiruse replikatsiooni, vaid pigem kiirendab viiruse kliirensit immuunsüsteemi poolt. See on kooskõlas tähelepanekuga, et v-Slfn-i kandva rekombinantse viiruse levik põrnasse hilines ja see eemaldati sellest elundist kiiremini. Lisaks täheldati v-Slfn ekspressiooni juuresolekul lümfotsüütide ulatuslikumat värbamist nakatunud kopsukoesse, kuigi need rakud olid vähem aktiveeritud. Väga virulentsed viirused võivad oma peremeesorganismi kiiresti üle ujutada, piirates viiruse levikut. Mõte, et v-Slfn võib vähendada poksviiruste virulentsust, võimaldades viirusel peremeespopulatsioonis sobivalt levida, on veenev [35].

Hiljuti avastati rõugeviiruste v-Slfn uudne omadus (joonis 1). Tsükliline GMP-AMP süntaas (cGAS) tuvastab viirusnakkuse ajal tsütosoolse DNA ja kutsub esile viirusevastase oleku. cGAS aktiveerib interferooni geenide stimulaatori (STING), sünteesides teise sõnumitooja, tsüklilise GMP-AMP (cGAMP) [76–78]. Viiruse cGAMP nukleaasi nimega Poxin (rõugeviiruse immuunnukleaas) avastamisega anti poksviiruste immunomoduleeriv potentsiaal uue vaatenurga [6].

Hiljutised uuringud on näidanud, et Poxin, mis on v-Slfn-ide domeen, võib lagundada cGAMP-i ja on vajalik cGAS-STINGi aktiveerimise vältimiseks [79–81]. Avastati, et poksiin on VACV geeni B2R produkt. See geen on entomopoksviiruste ja bakuloviiruste puhul tuntud ka kui p26 [80]. Enamik ortopoksviiruseid sisaldab v-Slfn valku, mis koosneb kahest erineva päritoluga domeenist. Aminohappejärjestuse analüüsi kohaselt liidetakse bakuloviiruse p26 järjestust meenutav domeen v-Slfn domeeni N-otsaga, mis sarnaneb hiire lühivormiga Schlafen [35]; see p26-sarnane domeen on Poxin, cGAMP nukleaas. VACV, milles esmakordselt teatati poksiini aktiivsusest, ei säilita puutumatut v-Slfn-i. Poxin'i kadumine põhjustas VACV replikatsiooni märkimisväärse vähenemise in vivo [80].

Enese tähtsust, mis hõlmab poxin-domeeni, uuriti põhjalikult hiirerõugeid põhjustava ektromeelia viiruse (ECTV) puhul. Poxin domeen, kuid mitte Slfn-sarnane domeen, oli piisav cGAS-STING signaaliülekande pärssimiseks cGAMP nukleaasi aktiivsusega viisil, mis on võrreldav täispika Poxin-Schlafen-taolise domeeni liitmisega. See viitab sellele, et ECTV Poxin domeen säilitab v-Slfn täieliku potentsiaali, et vältida DNA tundlikkuse aktiveerimist cGASSTING telje kaudu [79].

Mitmes hiire nakatumise mudelis nõrgenes ECTV replikatsioon, millel puudus v-Slfn, oluliselt ja hiirtel ilmnes tugev IFN-vastus [79]. V-Slfn Poxin-Schlafen-laadne domeenifusioon on ortopoksviiruste, nagu ECTV, CMLV ja arenev zoonootiline ahvirõugeviirus, väga konserveerunud, mis viitab cGAMP nukleaasi aktiivsuse tähtsusele.

Slfn-sarnase domeeni roll Poxin'i aktiveerimisel on ebaselge. Poksiin säilitas oma cGAMP nukleaasi aktiivsuse Slfn-sarnase domeeni puudumisel. Sellegipoolest on endiselt vaja uurida, miks Slfn-i sarnane domeen on paljudes OPV-des konserveeritud. Arvestades ülalnimetatud tähelepanekut, et kimäärsete viiruste virulentsust vähendati CMLV Slfn-sarnase domeeni lisamisega VACV-le, on usutav hüpotees, et viiruse virulentsuse reguleerimine võib aidata kaasa soodsate tingimuste loomisele viiruse paljunemiseks looduses.

8. Schlafens kui viirusevastased piiravad tegurid

Viirusevastased restriktsioonifaktorid on peremeesraku valgud, mis toimivad esimese kaitseliinina, takistades viiruse replikatsiooni ja levikut. Piiravad tegurid tunnevad ära patogeenid ja segavad viiruse nakkustsükli konkreetseid etappe. Viiruste varajases staadiumis piiravate restriktsioonifaktorite ainulaadsed omadused hõlmavad konstitutiivset ekspressiooni, isemajandavat aktiivsust ja kohest tegutsemist [82]. Vastuseks IFN-idele suurendatakse aeg-ajalt piiravaid tegureid. Kuigi paljud rakutüübid ekspresseerivad konstitutiivselt restriktsioonifaktoreid madalal tasemel, mida rakud nõuavad patogeeni invasiooni puudumisel, nõuab patogeeni tõhus tõrje sageli vastuseks infektsioonile restriktsioonifaktorite esilekutsumist [83]. Kuna Schlafens kuulub ISG-de rühma, mille ekspressioon on kõrgenenud vastusena viirusinfektsioonile või stimulatsioonile erinevate patogeeniga seotud molekulaarsete mustritega (PAMP) [36–39], on oletatud, et neil võib olla viirusevastane toime.

Koos Schlafensi raku bioloogiliste funktsioonide avastamisega viimase kümnendi jooksul on avastatud ka koostoimeid viirustega. Selles jaotises kirjeldame Schlafensi teadaolevaid viirusevastaseid funktsioone, vaadeldes neid kronoloogilises järjekorras, milles neist teatati (joonis 2). Immuunsuse vältimise mehhanismid, mille abil viirused antagoniseerivad paljusid restriktsioonifaktoreid, on välja selgitatud. Lisaks on kooskõlas teemaga, et viirused võivad immuunsüsteemi vältimise mehhanismide osana antagoniseerida restriktsioonifaktoreid, on hiljuti teatatud mõned viirusestrateegiate näited Schlafensi viirusevastase toime neutraliseerimiseks.

On teatatud, et erinevatesse rühmadesse kuuluvatel Schlafenidel on paljude viirustega nakatumise ajal erinev roll. On tõendeid selle kohta, et I rühma hiire Slfn2 talitlushäire soodustab rakke viirusnakkuse tekkeks omandatud immuunsuse osas [55]. II rühm SLFN12 on viirusevastase faktori kandidaat vesikulaarse stomatiidi viiruse ja erinevate retroviiruste vastu, sealhulgas HIV-1, hobuste infektsioosse aneemia viirus (EIAV), inimese endogeenne retroviirus K-tüüpi (HERK-V), hiire leukeemia viirus (MLV), ja primaatide vahuviirus (PFV) [84,85]. Siiski puuduvad uuringud nende Schlafensi lühikeste või vahepealsete vormide koostoime kohta viirustega ja enamik uuringuid on seni keskendunud III rühma Schlafenide viirusevastasele funktsioonile. Seetõttu on ülioluline uurida, kas Schlafensi C-otsa laiendatud domeen mängib nende sisemises restriktsioonifaktori funktsioonis olulist rolli.

8.1. SLFN11 rollid viirusnakkuse ajal

Inimese SLFN11-st teatati esmakordselt 2012. aastal kui inimese immuunpuudulikkuse viiruse 1 (HIV-1) tugevast inhibiitorist, mis häirib viiruse valgu tootmist [18]. Selle avastasid Li jt. et SLFN11 seob ülekande-RNA-sid (tRNA-sid) ja pärsib koodonikasutusest sõltuvalt selektiivselt valgu tootmist [18]. Edasised uuringud näitasid, et hobuste SLFN11 inhibeerib EIAV moodustumist sarnase mehhanismiga, mida kasutab inimese SLFN11 [23]. HIV replikatsioonitsükli süstemaatiline uurimine näitas, et SLFN11 ei mõjuta pöördtranskriptsiooni, integratsiooni ega viiruse RNA teket ja tuumaeksporti ega sega viiruseosakeste teket ega vabanemist. Selle asemel leiti, et see indutseerib viiruse valgu sünteesi selektiivset inhibeerimist.

Kasutades ära konkreetset viiruse koodoni nihet A/T nukleotiidil, toimib SLFN11 viirusvalgu tootmise hetkel. Kuigi SLFN11 viirusevastane toime oli sarnane teiste aeg-ajalt koodoni kõrvalekaldega viiruste, näiteks gripi, omaga, ei olnud see efektiivne adenoassotsieerunud viiruse või herpes simplex viiruse (HSV) vastu. Need leiud näitasid, et SLFN11 on retroviiruste (nt HIV) jaoks väga tõhus interferooniga indutseeritav restriktsioonifaktor, mis vahendab viirusevastast toimet koodonikasutuse diskrimineerimise kaudu [18]. See intrigeeriv leid võib osaliselt seletada eelnevalt täheldatud viirusvalguspetsiifilise sünteesi IFN-i pärssimist HIV-nakatunud rakkudes [18, 86]. Samuti toob see esile, kuidas immuunsüsteem saab ära kasutada võimalikke erinevusi iseenda ja mitte-ise vahel peremeesrakkude jaoks viiruste sihtimiseks ja kõrvaldamiseks. Tundub, et SLFN11 seondumisel tRNA-dega ei eelistata tRNA tüüpi [18].

On vaja läbi viia biokeemilised katsed, et paljastada, kuidas SLFN11 moduleerib tRNA funktsiooni ja mõjutab viirusspetsiifilist koodonite kasutamist. SLFN11 ekspresseerub tugevalt mitte ainult CD4 pluss T-rakkudes, vaid ka monotsüütides ja moDC-des [37, 87]. CD4 pluss T-rakud on teadaolevalt esmased varjatud HIV-nakkuse reservuaarid ning HIV latentsust saab määrata ka monotsüütides ja makrofaagides [88]. Seega arvatakse, et SLFN11 kõrge ekspressioon nendes rakkudes omab rolli HIV latentse infektsiooni korral ja võib olla HIV-le kaasasündinud immuunvastuse võtmekomponent.

Hiljuti avastati, et hiire Slfn2 seondub tRNA-ga ja pärsib selle lagunemist oksüdatiivse stressi keskkonnas [89]. Kuigi see uuring näitas, et Slfn2 inhibeeris hiire tsütomegaloviiruse (MCMV) infektsiooni, oli tulemus tingitud T-rakkude poolt vahendatud adaptiivsest immuunsusest [89]. Sellegipoolest väärivad need tähelepanekud Slfn2 tRNA modulatsiooni ja hiire retroviiruste vahelise interaktsiooni põhjalikku uurimist, samuti paralleele ja erinevusi inimese SLFN11-ga. Kuna SLFN11 N-terminaalne osa on seotud tRNA sidumisega, võib järjestuses esineda evolutsioonilisi sarnasusi lühikese vormiga Slfn2. Lisaks sillutab avastus, et SLFN13 ja SLFN14 osalevad tRNA modulatsioonis, tee tulevasteks uuringuteks, et teha kindlaks, kas Schlafenidel on tRNA bioloogias ühised funktsioonid [24, 90].

Kuna positiivse meelega üheahelaliste RNA viiruste sissetulev viiruse genoom vajab replikatsiooni võimaldamiseks kohest translatsiooni, on need viirused eriti tundlikud SLFN11 mõju suhtes valgusünteesile. Seda on demonstreeritud perekonnas Flavivirus, sealhulgas Lääne-Niiluse viirus (WNV), dengue viirus (DENV) ja Zika viirus (ZIKV) [21]. Schlafeni valkude toimemehhanismis flaviviiruste ja lentiviiruste vastu on sarnasusi ja erinevusi. SLFN11 N-otsa osa on oluline ja piisav viirusevastaseks aktiivsuseks, kuna see hoiab ära viirusest põhjustatud muutused nakatunud rakkude tRNA repertuaaris. Vastupidiselt WNV-nakkusele, mis mõjutas ainult tRNA-de alamhulka SLFN11-puudulikes rakkudes [21], tõstis HIV-1 tRNA taset üldiselt SLFN11 puudumisel [18].

SLFN11 võime reguleerida tRNA kogumite arvukust võib olla seotud rakkude tundlikkusega DNA-d kahjustavate ainete suhtes. Mitmed uuringud on leidnud, et kõrgema SLFN11 ekspressiooniga vähirakud on DNA-d kahjustavate ainete suhtes haavatavamad [12,33,91,92]. Kõrgemad SLFN11 tasemed võivad piirata konkreetsete tRNA-de arvu, mis mõjutavad DNA parandusvalkude translatsiooni, mida kodeerivad koodonipõhised avatud lugemisraamid, nagu ATM ja ATR [93]. Lisaks pärsib SLFN11 pöördumatult DNA replikatsiooni DNA kahjustuskohtades C-terminaalse helikaasi domeenist sõltuval viisil [34, 94]. On teada, et mitmesugused viirused kasutavad efektiivseks replikatsiooniks ära peremeesrakkude DNA kahjustusreaktsiooniga seotud valke [95].

DNA kahjustusi kontrollivate valkude ATM ja ATR osalust HIV-nakkuses on põhjalikult uuritud. ATM avaldab positiivset mõju HIV hilisele geeniekspressioonile ja viiruse transkriptsioonijärgse regulaatori Rev funktsioonile [96]; samal ajal on viiruse DNA integratsiooniprotsessi lõpuleviimiseks ja transdutseeritud rakkude ellujäämise toetamiseks vajalik ATR kinaasi aktiivsus [97]. ZIKV-nakkuse korral suurendab ATM-i signaalirada viiruse replikatsiooni [98]. Need leiud viitavad sellele, et Schlafensi tuleks täiendavalt uurida peremeesrakkude resistentsuse osas viiruste suhtes, mis kasutavad soodsalt ära DNA kahjustuse vastuseid, et tagada tõhus replikatsioon.

ZIKV on viimastel aastatel tekitanud laialdast muret, kuna see on võimeline esile kutsuma imikutel sünnihäireid ja täiskasvanutel Guillain-Barré sündroomi. ZIKV võib levida sugulisel teel, ellu jääda meeste reproduktiivsüsteemis [99] ja naistel läbida platsentat, et nakatada loote [100]. Teave ZIKV mõju kohta reproduktiivtervisele ja viljakusele on piiratud. Arvestades, et SLFN11 ei ekspresseeru platsentas ega munandites [22], on vaja täiendavaid uuringuid, et teha kindlaks, kas see on seotud ka sünnieelsete ja sugulisel teel levivate infektsioonidega.

SLFN11 geen arenes primaatidel korduva positiivse selektsiooni käigus [22]. Lisaks oli SLFN11 viirusevastane efektiivsus kõrgeim ahviliste liikide puhul, nagu gibonid ja marmosetid, kuid vähem efektiivne inimestel ja bonobo liikidel, mis on evolutsiooniliselt inimesele lähedased, mis näitab, et SLFN11 mõju on muutunud väga liigispetsiifiliseks. aja jooksul [22]. SLFN11 toimib infektsiooni puudumisel ja vähendab valgu tootmist teatud peremeestranskriptidest [18, 93]. See tähendab, et SLFN11 võib üldiselt inhibeerida valkude sünteesi mitte-koodon-optimeeritud transkriptidest, luues sellega eelnevalt viirusevalgu sünteesiks ebasoodsa rakukeskkonna.

Viirused on välja töötanud viise, mis neutraliseerivad peremeesorganismi piirangutegureid. Kuigi demonstreeriti SLFN11 valkude vähenemistrendi HCMV-ga nakatunud rakkudes [101], ei ole SLFN11 viiruse antagoniste paljude aastate jooksul avastatud. Siiski on hiljuti tõestatud SLFN11 viirusevastane toime ja selle viiruse antagonistlik mehhanism HCMV-le [102]. HCMV hilja ekspresseeritud valk RL1 on suunatud proteasoomide lagunemisele SLFN11 ja on selle restriktsioonifaktori viiruse antagonisti esimene avastus. Selles uuringus selgus, et rakuline CRL4 E3 ubikvitiini ligaasi kompleks on lisaks seotud SLFN11 lagunemisega RL1 poolt [102].

Kuigi SLFN11 mõjutab oluliselt HIV, WNV ja ZIKV replikatsiooni, võivad need viirused siiski paljuneda rakkudes, mis ekspresseerivad SLFN11. Võrreldes teiste flaviviiruste või HIV-ga, vähendab SLFN11 ekspressioon DENV replikatsiooni oluliselt [21]. See viitab sellele, et DENV on SLFN11 mõjudele vastuvõtlikum kui teised viirused. Seega võib eeldada, et DENV-l puudub SLFN11 antagonistlik mehhanism, samas kui WNV-l, ZIKV-l ja HIV-l{6}} võivad olla varjatud antagonistlikud mehhanismid.

On teatatud mehhanismist, mille abil SLFN11 fosforüülimine valgu fosfataasi 1 katalüütilise subühiku G (PPP1CC) poolt reguleerib II tüüpi tRNA lõhustamisvõimet [103]. On teada, et rakuvalgu aktiivsust reguleerivad viiruskinaasid [104]. Siiani ei ole leitud tõendeid, mis toetaksid hüpoteesi, et viirused reguleerivad SLFN11 fosforüülimist viiruse poolt kodeeritud kinaaside või kaudselt peremeesraku kinaaside, näiteks PPP1CC kaudu. Täiendavad uuringud on vajalikud selleks, et uurida võimalust, et viirused kasutavad valgu fosforüülimist Schlafensi viirusevastasest toimest kõrvalehoidmiseks, nagu on täheldatud ka teiste peremeesorganismi restriktsioonifaktorite puhul [105–112].

8.2. SLFN13 rollid viirusnakkuse ajal

Kristallograafiline analüüs näitas, et SLFN13 on uus tRNA/rRNA nukleaaside klass [24]. Lisaks teatati ka, et SLFN13-l oli viirusevastane funktsioon HIV ja ZIKV vastu, pärssides valkude sünteesi nukleolüütilise aktiivsuse kaudu, sarnaselt SLFN11-ga. Valgusünteesi blokeeriva SLFN13 poolt tRNA lõhustamise võtmeteguriks on aga tRNA sekundaarne struktuur ja see ei ole korrelatsioonis koodonivastase järjestusega [24], mis näib olevat erinev koodonikasutusel põhinevast mehhanismist. SLFN11.

SLFN13 N-terminaalse domeeni järjestus, mis on vajalik ensüümi funktsioneerimiseks, on teistes Schlafeni valkudes konserveeritud. Spetsiifilised positiivselt laetud aminohappejäägid on aga erinevad. Kinnitati, et teatud pereliikmed, nagu inimese SLFN5 ja hiire Slfn1, ei osale tRNA lõhustamises [24]. Seega on tõenäoline, et positiivselt laetud aminohappejääkide jaotus N-terminaalses domeenis võib määrata tRNA/rRNA lõhustamise võime ja selektsiooni tendentsid, samuti teiste Schlafenide viirusevastased spektrid.

Täheldati, et gripi A (PR8) ja B (Victoria) viirusinfektsioonid kutsusid esile SLFN13 mRNA ekspressiooni inimese kopsu adenokartsinoomi A549 rakkudes [19]. See induktsioon oli tugevam viirusliku NS1-puuduliku mutantinfektsiooni korral, arvatavasti tänu NS1 võimele represseerida RIG-I-vahendatud IFN promootori aktivatsiooni [113]. Lisaks suurendas SLFN13 ammendumine A- ja B-gripiviiruse naastude teket, mis tähendab, et SLFN13 soodustab viirusevastaseid vastuseid nendele viirustele [19]. Siiski pole teada, kas SLFN13 viirusevastane funktsioon gripiviiruse vastu on seotud tRNA / rRNA lõhustamisega. Seetõttu on vaja kindlaks teha, kas Schlafeni nukleolüütiline aktiivsus on Schlafen-vahendatud viirusevastase funktsiooni tavaline mehhanism. SLFN11 viirusevastase toime puudumine negatiivse üheahelalise RNA genoomiga viiruse vastu [21] viitab SLFN13 gripiviirusevastasest funktsioonist sõltumatu mehhanismi olemasolule.

8.3. SLFN14 rollid viirusnakkuse ajal

SLFN14 puhul on teatatud ka viirusevastastest funktsioonidest ja A-gripi infektsioon suurendab ekspressiooni [19]. SLFN14 ammendumine piiras IP-10, peamise ISG, ülesreguleerimist pärast gripi nakatumist. Need tulemused viitavad võimalikule mehhanismile, mille abil SLFN14 tunneb ära viiruse RNA genoomi, võimendab aktiveerivat RIG-I vahendatud signaali ja inhibeerib gripi replikatsiooni [19]. Siiski on vaja kinnitada, kas SLFN14, sama mis helikaaside puhul, nagu DDX1 või RIG-I, tuvastab tõesti viiruse genoomi [114]. SLFN14 lükkab edasi nukleoproteiini NP tuuma translokatsiooni. NP hilinenud tuuma translokatsioon võib kahjustada viiruse replikatsiooni, kahjustades viiruse ribonukleoproteiini tuumatransporti.

Lisaks RNA-viirustele avaldatavale toimele on SLFN14-l näidatud ka viirusevastast toimet DNA viiruste, näiteks tuulerõugete viiruse (VZV) vastu. VZV-nakkus indutseerib SLFN14 ekspressiooni ja inhibeerib viiruse antigeeni tootmist rakkudes, mis üleekspresseerivad SLFN14 [19]. Kuigi eeldatakse, et SLFN14 viirusevastane mehhanism RNA viiruste ja DNA viiruste vastu on erinev, on üksikasjalikuma mehhanismi analüüsi jaoks vaja täiendavaid uuringuid SLFN14 oletatava helikaasi domeeni ja RIG-I-vahendatud IFN signaaliülekande seose kohta. Lisaks, kuna SLFN14 ekspresseerivad rakutüübid on väga piiratud või ekspressioonitase madal [115], tuleb SLFN14 tegelikku funktsiooni viirusega nakatunud rakkudes hinnata.

On leitud, et SLFN14-l on ribosoomiga seotud endonukleaasi aktiivsus ja see võib lagundada tRNA-d, rRNA-d ja mRNA-d [90]. RNA lõhustamisel puudub järjestuse spetsiifilisus ega eelistatud struktuurispetsiifilisus ning see ensümaatiline aktiivsus on rangelt Mg2 pluss ja Mn2 pluss sõltuv ja ATP-st sõltumatu [90]. Kuid ainult SLFN14 C-otsa kärbitud lühikesel versioonil oli ensümaatiline aktiivsus, samas kui täispikal SLFN14-l puudus endonukleaasi aktiivsus ja see ei seondunud ribosoomidega [90]. See funktsioon näib olevat viis raku RNA-de terviklikkuse säilitamiseks. Kuna SLFN14 valku esineb enamikus rakkudes madalal tasemel ja see esineb tuumas, võib kaspaasiga sarnane inaktiivne prekursori olek kaitsta raku RNA-sid mittespetsiifilise endonukleaasi aktiivsuse eest. Viirusnakkused indutseerivad SLFN14 ekspressiooni nagu RNaasi L [116] ja see võib osaleda raku kogu RNA kliirensis, et pärssida viiruse paljunemist. Siiski tuleb siiski näidata, et SLFN14 töödeldakse pärast nakatumist või teatud keskkondades aktiivseks vormiks.

8.4. SLFN5 rollid viirusnakkuse ajal

Inimese rakkudes on SLFN5 koos SLFN11-ga Schlafeni perekonna kõige rikkalikum valk [18]. SLFN5 on Schlafenide perekonna tuumaliige, mida on seostatud immuunrakkude proliferatsiooni ja diferentseerumisega [28,117].

Uuringud näitavad, et gripiviiruse, WNV ja rinoviiruse infektsiooni tõttu suureneb SLFN5 ekspressioon [37 118 119]. Kuid SLFN5 funktsiooni nende viiruste vastu ei ole uuritud ja erinevalt SLFN11-st on eksperimentaalselt kindlaks tehtud, et SLFN5-l puudub viirusevastane toime HIV-nakkuse vastu [18]. Hiljutine SLFN5 uurimine näitas viirusevastast toimet ja mehhanismi kaheahelalise DNA genoomiga viiruse HSV-1 vastu [20]. Selles uuringus eraldati HSV-1 DNA-ga seotud peremeesfaktorid, kasutades proteoomikatehnikat nimega Isolation of Proteins On Nascent DNA (iPOND), mis tuvastab äsja sünteesitud DNA-le akumuleeruvad valgud [120–122]. Metsiktüüpi ja mutantsete viirustega HSV-1-nakkusele rakendatuna näitas see meetod, et SLFN5 laguneb viirusevalgu ICP0 poolt kiirendatud ubikvitinatsiooni tõttu proteasoomides.

HSV{{0}} kohese varajase valgu ICP0 hõlbustab viiruse geenide transkriptsiooni ja viiruse taasaktiveerimist latentsusest. ICP0-l on ubikvitiini E3 ubikvitiini ligaasi domeen, mis antagoniseerib peremeesorganismi kaitsemehhanisme viirusevastaste peremeesfaktorite proteasomaalse lagunemise kaudu [123,124]. On leitud, et HSV-1 DNA on seotud mitme ICP{{10}} lagunemise sihtmärgiga, mis samuti pärsivad viirusgeenide tootmist ja/või viirusevastaste rakusignaalide aktiveerimist [124 ]. Kuigi varasemad uuringud tuvastasid ICP0 substraate restriktsioonifaktoritena, ei ole viiruse geeniekspressiooni pärssimise mehhanism täielikult teada. Selles hiljutises uuringus kinnitati biokeemiliselt, et ICP0 ubikvitineeris ja lagundas proteasoomi kaudu spetsiifiliselt SLFN5 [20].

Leiti, et otsene interaktsioon ICP{{0}} ja SLFN5 vahel toimus SLFN5 laiendatud C-terminaalse domeeni kaudu, piirkonna kaudu, mis SLFN11-s puudub ja mis ei olnud suunatud lagunemisele. SLFN5 C-terminaalne piirkond sisaldab olemuslikult korrastamata piirkonda, mis on sagedane tunnus raku valkudele, mis on seotud viiruslike teguritega, nagu ICP0 [125]. SLFN5 viirusevastast toimet HSV-le{10}} täheldatakse selgemini mutantsete viiruste puhul, millel puudub ICP0 E3 ligaasi aktiivsus, kui metsiktüüpi viiruste puhul. Tähelepanekud, et HSV-1 on sihikule SLFN5 [20] ja HCMV sihikule SLFN11 [102], viitavad sellele, et proteasoomide vahendatud lagunemine võib olla levinum viirusstrateegia, mida kasutatakse Schlafeni piirangu antagoniseerimiseks.

On tehtud ettepanek, et SLFN5 viirusevastane mehhanism seondub viiruse DNA-ga ja inhibeerib RNA polümeraas II laadimist viiruse geeni promootoritele [20]. Lisaks tõestati, et erinevalt teistest Schlafenidest ei mõjutanud see mRNA lagunemist. Kuigi oletatav helikaasi aktiivsus võib olla mehhanism, mille abil SLFN5 represseerib viiruse DNA geeni transkriptsiooni, ei mõjuta SLFN5 Walker A helikaasi motiiv selle viirusevastast funktsiooni [20]. SLFN5 ei näi omavat DNA järjestuse spetsiifilisust. SLFN5 seondumise uurimine promootori ja geenikeha piirkondadega ei näidanud ilmset eelistust; Siiski oli märgatav tendents seonduda rohkem viiruse DNA-ga kui raku DNA-ga [20]. Hiljutine SLFN5 struktuuri uuring näitas kõrget afiinsust kaheahelalise DNA suhtes ja tuvastas nukleiinhapete seondumises osalevad jäägid [31]. Kuigi SLFN5 seob tRNA-d, ei jaga see teiste Schlafenide puhul teatatud endoribonukleaasi aktiivsust [31]. Samuti näidati, et SLFN5 eelistab seonduda vaba DNA-ga nukleosoomiga seotud DNA-le [31]. Võib-olla võib eukromaatilise viiruse DNA-le juurdepääsu lihtsus lüütilise infektsiooni keskkonnas kaasa aidata selektiivsele seondumisele viiruse genoomse DNA-ga [126].

SLFN5 ja viiruse DNA vahelist koostoimet tuvastati nii sissetulevate viirusgenoomide kui ka aktiivselt replitseeruvate viirusgenoomide puhul viiruse replikatsioonisektsioonides [20]. Peremees-PML-valk, tuntud HSV-1 restriktsioonifaktor, aga ka ICP0 substraat, pääseb juurde ka sissetulevale viiruse DNA-le ja pärsib viiruse geeni transkriptsiooni [127–130]. Kuigi on vaja täiendavaid biokeemilisi uuringuid, näib SLFN5 ICP{7}}vahendatud lagunemine olevat vähem efektiivne kui PML-i lagunemine [20]. Vahetult pärast nakatumist ümbritseb suurem osa HSV{10}} DNA-st PML-valguga; ICP0 ekspresseerimisel aga elimineeritakse PML kiiresti ja viiruse DNA jääb taas SLFN5 valguga kinni [20].

See viitab sellele, et PML ja SLFN5 võivad teha koostööd, et luua viiruse geeniekspressiooniks ebasoodne keskkond. Seetõttu võib SLFN5 roll olla teine ​​kaitseliin, mis toetab PML-i viirusevastast funktsiooni (joonis 3). Tähelepanu, et SLFN5 reguleerib immuunvastuseid ja on ka ICP0 sihikule, viitab sellele, et see võib moodustada osa infektsiooni jälgimise "enesevalvavast" immuunsüsteemist. SLFN5 lagunemine ICP0 poolt võib seega vallandada sekundaarsete immuunvastuste aktiveerumise. Seda kaitsehüpoteesi pakuti hiljuti MORC3 jaoks, mis on teine ​​​​ICP sihtmärk0 [131]. SLFN5 ja teiste HSV{12}} nakkuse regulaatorite vaheliste seoste mõistmiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

HSV-1 üherakulise transkriptoomi hiljutine analüüs näitas, et HSV-1 geeniekspressiooniks on vajalik -kateniini värbamine viiruse replikatsioonikambrisse [132]. On teada, et SLFN5 pärsib rakkude migratsiooni ja proliferatsiooni, inhibeerides kateniini ekspressiooni [133,134], mis tähendab, et SLFN5 võib kaudselt mõjutada ka HSV-1 geeniekspressiooni.

Kuigi SLFN5-l puudub viirusevastane toime retroviiruste vastu, on sellel viirusevastane toime HSV-2, HSV-le lähedase alfaherpesvirinae -1 vastu. Huvitaval kombel varieerusid betaherpesvirinae HCMV tulemused sõltuvalt infektsiooni staadiumist [20]. Esimese 24 tunni jooksul pärast nakatumist soodustab SLFN5 ammendumine viiruse vahetu varajaste ja varajaste geenitranskriptide ekspressiooni; see aga pöördub hilises faasis ümber, mille tulemuseks on nende viirusgeenide ekspressiooni vähenemine SLFN5 puudumisel. Selle tulemusena on SLFN5-puudulikes rakkudes HCMV replikatsiooni saagis veidi vähenenud. Üks erinevus HSV-1 ja HCMV vahel on infektsiooni ajaline kulg, kusjuures HSV-1 replikatsioon on palju kiirem kui HCMV.

Kuna SLFN5 pärsib STAT1-vahendatud ISG-de transkriptsiooni [65], võib SLFN5 ammendumine kaasa tuua suurenenud ISG signaaliülekande, mis vähendab HCMV replikatsiooni. Tõepoolest, SLFN5 mahalöömine põhjustas ISG15 ekspressiooni kõrgema taseme, mis suurenes veelgi pärast HCMV nakatumist [20]. Selle tulemusena on SLFN5 otseselt seotud varajase viiruse geeniekspressiooni vähendamisega ja sellel on hilisemates staadiumides selge mõju HSV-le-1. SLFN5 ei mõjutanud teist DNA viirust, adenoviirust, ja viirusnakkus ei põhjustanud SLFN5 valgu lagunemist [20]. Need andmed koos viitavad viirusevastase aktiivsuse spetsiifilisusele Schlafen valgu perekonnas, sarnaselt sellega, mida on täheldatud teiste peremeesrestriktsioonifaktorite perekondade puhul.

9. Järeldused ja tulevikuperspektiivid

Pidev ja põhjalik uurimine Schlafeni perekonna kohta on viimastel aastatel teinud märkimisväärseid edusamme Schlafeni valkude rollide selgitamisel. Praegused uuringud on näidanud, et Schlafen valgud mängivad kriitilist rolli nii immuunvastuse kui ka rakutsükli reguleerimisel. Mõned neist valkudest on seotud tuumori ravitundlikkuse ja ravimiresistentsusega [13–15,135]; seega pakub Schlafen perekonna valkude bioloogiline funktsioon kasvajarakkudes uusi meetodeid ja ideid kasvaja tuvastamiseks ja raviks. Lisaks on Schlafeni valkudel suhteliselt laiaulatuslik pärssiv toime retroviirustele RNA modulatsiooni kaudu, et inhibeerida translatsiooni. Schlafen valgud on interferooni signaalimise kaudu kaudselt seotud ka viirusinfektsiooniga. Viiruse geeniekspressiooni otsese pärssimise mehhanismi avastamine SLFN5 seondumise kaudu viiruse DNA-ga tuumas on toonud esile Schlafenide perekonna viirusevastaste mehhanismide võimaliku mitmekesisuse.

Paljud praegused leiud näitavad, et Schlafenide perekonnal on roll mitmesugustes rakulistes reaktsioonides, sealhulgas immuunrakkude arengus ja sisemises / kaasasündinud immuunsuses. See valguperekond on kahtlemata oluline sihtmärk nii vähiravis kui ka viirusnakkuste mõistmise ja ennetamise uuringutes. Siiski on Schlafeni valkude funktsionaalsed uuringud alles lapsekingades ja palju olulisi küsimusi tuleb lahendada. Kuigi Schlafenide perekonnal on mitu sarnast domeeni, on neil funktsionaalsed erinevused. Need eristused viitavad sellele, et Schlafeni perekonnaliikmed annavad oma viirusevastasele tegevusele spetsiifilisuse, rõhutades struktuuriliste omaduste ja funktsionaalsete mehhanismide uurimise tähtsust.

Õnneks on roti Slfn13 [24] ja inimese SLFN5 [31] struktuurid kindlaks määratud, mis annab ülevaate käimasolevatest Schlafeni perekonna valkude uuringutest. Lisaks tuleb ületada kliiniliseks kasutamiseks tehtavate loomkatsete piirangud. Schlafenide perekond näitas mitme närilise puhul kiiret arengutendentsi ning näriliste ja inimese Schlafeni geenide säilivusaste ei ole kõrge. Näiteks SLFN5 ja SLFN11 on erinevates rakkudes kõige rikkalikumad ja kõige rohkem uuritud, kuid SLFN5 hiirte ja inimeste sarnasus on aminohappejärjestuse identsuse põhjal vaid 59 protsenti ning hiirtel puudub SLFN11 ortoloog. SLFN5 ja SLFN14 on ainsad hiirte ja inimeste vahel jagatud ortoloogid (joonis 1). Seetõttu on vaja välja töötada uus platvorm, näiteks organoidmudelid, mis võivad asendada in vivo uuringuid.

Arvestades Schlafeni perekonna valkude erinevaid funktsioone, eeldatakse, et raku erinevad sidumispartnervalgud mängivad nende regulatsioonis rolli. Ehkki interaktoomi globaalse proteoomilise lähenemisviisi tulemuste kohta pole avaldatud aruannet, on oluline avastada ja uurida sidumispartnerite rolli teguritena, mis eristavad Schlafeni perekonna valkude rakusisese aktiivsuse funktsiooni ja reguleerimist. Schlafeni ekspressioonitaseme ja vähiprognoosi vaheliste seoste uurimist saab rakendada viiruse poolt vahendatud kasvajauuringutes või viirusvektoreid kasutavas ravis. Vaatamata oma nimele pole Schlafeni põld kaugeltki unine. Käimasolevad uuringud annavad olulise ülevaate nii viiruse kui ka kasvaja bioloogiast ning pakuvad välja viise, kuidas nende ainulaadseid tegevusi saaks terapeutilisteks rakendusteks kasutada.

Autori kaastööd:

Kontseptualiseerimine, ETK ja MDW; kirjutamine — esialgse eelnõu ettevalmistamine, ETK; kirjutamine – läbivaatamine ja toimetamine, MDW; visualiseerimine, ETK Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooniga tutvunud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:

Seda tööd toetas haridusministeeriumi rahastatud Korea riikliku uurimisfondi (NRF) baasteaduste uurimisprogramm (2021R1A2C1010313). MDW-d toetati osaliselt riiklike tervishoiuinstituutide (AI115104 ja NS082240) toetustega ja Philadelphia lastehaigla vahenditega.

Tänuavaldused:

Täname Joe Dybast tema kommentaaride eest käsikirja kohta.

Huvide konfliktid:

Autorid ei kinnita huvide konflikti.

Viited

1. Schwarz, DA; Katayama, CD; Hedrick, SM Schlafen, uus kasvu reguleerivate geenide perekond, mis mõjutab tümotsüütide arengut. Immunity 1998, 9, 657–668. [CrossRef]

2. Geserick, P.; Kaiser, F.; Klemm, U.; Kaufmann, SHE; Zerrahn, J. T-rakkude arengu ja aktiveerimise moduleerimine Schlafeni (slfn) geeniperekonna uute liikmete poolt, mis sisaldavad RNA helikaasilaadset motiivi. Int. Immunol. 2004, 16, 1535–1548. [CrossRef] [PubMed]

3. Neumann, B.; Zhao, L.; Murphy, K.; Gonda, TJ Schlafeni valguperekonna subtsellulaarne lokaliseerimine. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 370, 62–66. [CrossRef] [PubMed]

4. Kuang, C.; Yang, T.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Wu, Q. Schlafen 1 inhibeerib endoteeli eellasrakkude proliferatsiooni ja torude moodustumist. PLoS One 2014, 9, e109711. [CrossRef] [PubMed]

5. Brady, G.; Boggan, L.; Bowie, A.; O'Neill, LAJ Schlafen-1 põhjustab rakutsükli peatamise, inhibeerides tsükliin D1 induktsiooni. J. Biol. Chem. 2005, 280, 30723–30734. [CrossRef]

6. Oh, P.-S.; Patel, VB; Sanders, MA; Kanwar, SS; Yu, Y.; Nautiyal, J.; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3 vähendab vähi tüvirakkude markerite ekspressiooni ja autokriinset/jukstakriini signaaliülekannet FOLFOX-resistentsetes käärsoolevähirakkudes. Olen. J. Physiol. Seedetrakt. Maksa füsiool. 2011, 301, G347–G355. [CrossRef]

7. Patel, VB; Yu, Y.; Das, JK; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3: uudne soolestiku diferentseerumise regulaator. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009, 388, 752–756. [CrossRef]

8. Sassano, A.; Mavrommatis, E.; Arslan, AD; Kroczynska, B.; Beauchamp, EM; Khuon, S.; Chew, T.-L.; roheline, KJ; Munshi, HG; Verma, AK; et al. Inimese Schlafen 5 (SLFN5) on neerurakulise kartsinoomi rakkude liikuvuse ja invasiivsuse regulaator. Mol. Kamber. Biol. 2015, 35, 2684–2698. [CrossRef]

9. Al-Marsoummi, S.; Vomhof-DeKrey, E.; Basson, MD Schlafen12 vähendab kolmiknegatiivse rinnavähi agressiivsust ZEB1 transkriptsioonijärgse regulatsiooni kaudu, mis soodustab tüvirakkude diferentseerumist. Kamber. Physiol. Biochem. 2019, 53, 999–1014. [CrossRef]

10. Al-Marsoummi, S.; Pacella, J.; Dockter, K.; Soderberg, M.; Singhal, SK; Vomhof-Dekrey, EE; Basson, MD Schlafen 12 on prognostiliselt soodne ja vähendab C-Myc-i ja proliferatsiooni kopsu adenokartsinoomi korral, kuid mitte kopsu lamerakulise kartsinoomi korral. Vähid 2020, 12, 2738. [CrossRef]

11. Companioni Nápoles, O.; Tsao, AC; Sanz-Anquela, JM; Sala, N.; Bonet, C.; Pardo, ML; Ding, L.; Simo, O.; Saqui-Salces, M.; Blanco, asepresident; et al. SCHLAFEN 5 ekspressioon korreleerub soole metaplaasiaga, mis areneb maovähiks. J. Gastroenterol. 2016, 52, 39–49. [CrossRef] [PubMed]

12. Zoppoli, G.; Regairaz, M.; Leo, E.; Reinhold, WC; Varma, S.; Ballestrero, A.; Doroshow, JH; Pommier, Y. Oletatav DNA/RNA helikaas Schlafen-11 (SLFN11) sensibiliseerib vähirakud DNA-d kahjustavate ainete suhtes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 15030–15035. [CrossRef] [PubMed]

13. Tian, ​​L.; Song, S.; Liu, X.; Wang, Y.; Xu, X.; Hu, Y.; Xu, J. Schlafen-11 sensibiliseerib kolorektaalse kartsinoomi rakud irinotekaani suhtes. Vähivastane. Narkootikumid 2014, 25, 1175–1181. [CrossRef] [PubMed]

14. Nogales, V.; Reinhold, WC; Varma, S.; Martinez-Cardus, A.; Moutinho, C.; Moran, S.; Heyn, H.; Sebio, A.; Barnadas, A.; Pommier, Y.; et al. Inimese vähi oletatava DNA / RNA helikaasi SLFN11 epigeneetiline inaktiveerimine annab resistentsuse plaatinaravimite suhtes. Oncotarget 2015, 7, 3084–3097. [CrossRef] [PubMed]

15. Stewart, CA; Tong, P.; Cardnell, RJ; Sen, T.; Li, L.; Gay, CM; Masrorpour, F.; Fan, Y.; Bara, RO; Feng, Y.; et al. Epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT), ATM-i ja SLFN11 dünaamilised variatsioonid reguleerivad väikerakk-kopsuvähi reaktsiooni PARP-i inhibiitoritele ja tsisplatiinile. Oncotarget 2017, 8, 28575–28587. [CrossRef] [PubMed]

16. Shee, K.; Wells, JD; Jiang, A.; Miller, TW Integreeritud pan-vähi geeniekspressiooni ja ravimitundlikkuse analüüs näitab, et SLFN11 mRNA on tahke kasvaja biomarker, mis ennustab tundlikkust DNA-d kahjustava kemoteraapia suhtes. PLoS One 2019, 14, e0224267. [CrossRef]

17. Winkler, C.; Armeenia, J.; Jones, GN; Tobalina, L.; Müük, MJ; Petreus, T.; Baird, T.; Serra, V.; Wang, AT; Lau, A.; et al. SLFN11 teavitab hooldusstandardit ja uudseid ravimeetodeid paljudes vähimudelites. Br. J. Cancer 2021, 124, 951–962. [CrossRef]

18. Li, M.; Kao, E.; Gao, X.; Sandig, H.; Limmer, K.; Pavon-Eternod, M.; Jones, TE; Landry, S.; Pan, T.; Weitzman, MD; et al. HIV-valgu sünteesi koodonikasutusel põhinev inhibeerimine inimese šlafeeni poolt 11. Nature 2012, 491, 125–128. [CrossRef]

19. Seong, R.-K.; Seo, S.; Kim, J.-A.; Fletcher, SJ; Morgan, NV; Kumar, M.; Choi, Y.-K.; Shin, OS Schlafen 14 (SLFN14) on uudne viirusevastane tegur, mis on seotud viiruse replikatsiooni kontrollimisega. Immunobiology 2017, 222, 979–988. [CrossRef]

20. Kim, ET; Dybas, JM; Kulej, K.; Reyes, ED; Hind, AM; Akhtar, LN; Orr, A.; Garcia, BA; Boutell, C.; Weitzman, MD Võrdlev proteoomika identifitseerib Schlafen 5 (SLFN5) herpes simplex viiruse restriktsioonifaktorina, mis pärsib viiruse transkriptsiooni. Nat. Microbiol. 2021, 6, 234–245. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com