SARS-CoV-2 monoklonaalsete antikehade suhtes resistentsed variandid immuunpuudulikkusega patsientidel on rahvatervise probleem

COVID{0}} immuunpuudulikkusega peremeesorganismidel on kujunenud keeruliseks terapeutilise juhtimise probleemiks. Immuunpuudulikkusega peremeesorganismid reageerivad SARS-CoV-le-2 nõrgalt ja näitavad infektsioonitulemusi alates raskest haigusest kuni püsiva infektsioonini. Nõrgenenud immuunsüsteem tähendab suuremat viiruskoormust ja suuremaid võimalusi viiruste arenguks. Gupta, Konnova jt. teatanud resistentsete SARS-CoV-2 variantide ilmnemisest immuunpuudulikkusega patsientidel pärast ravi monoklonaalsete antikehadega (mAb). mAb-d on suunatud ainult ühele viiruse Spike-valgu determinandile, mis on mutageense ja muutuva viiruse ravimisel sellise ravi nõrkus. Seega võis oodata mAb-resistentsuse teket, kuid selle dokumenteerimine on oluline, kuna sellel on suur mõju rahvatervisele, kuna sellised resistentsed variandid võivad levida ja pääseda vaktsiinimmuunsusest. Immuunpuudulikkusega patsientide puhul viitavad need leiud vajadusele kombineeritud ravi järele viirusevastaste ravimitega ja polüklonaalsete antikehade preparaatide, näiteks taastuva plasma kasutamisega.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Ravikindlad variandid

Selles väljaandesJCI, Gupta et al. (1) teatage Spike mutatsioone ekspresseerivate SARSCoV-2 variantide süstemaatilisest esilekerkimisest immuunpuudulikkusega patsientidel, keda raviti erinevate anti-Spike monoklonaalsete antikehadega (mAb) erinevatel pandeemialainetel. Antikehadel põhinevad viirusevastased ravimeetodid toimivad suures osas virioone neutraliseerides. Resistentsus neutraliseerimisele võib olla kas põhiline või tekkida pärast ravi. Gupta et al. (1) näitavad, et enamik sellistest mutatsioonidest olid ravispetsiifilised ja andsid spetsiifilise raviresistentsuse. Need leiud on tihedalt paralleelsed ja kinnitavad varasemaid haigusjuhtude aruandeid ja väikeseid juhtumiseeriaid, mis näitavad, et mAb-ravi, nagu sotrovimab (2), saab valida immunosupressiooniga patsientide raviresistentsete variantide jaoks. Kuigi Gupta jt leidude vahetu kliiniline tähtsus. (1) on tuhmunud kõigi Spike-vastaste mAb-ravide tühistamise tõttu resistentsete Omicroni alamliinide ilmnemise tõttu, nende kogemusel on väärtuslik mõju teistele ja tulevastele viirusevastastele mAb-dele. Arvestades seda, mida me teame antikehadel põhinevate ravide ajaloost, mAb-de toimemehhanismist ja SARS-CoV mutatsioonidele kalduvast olemusest, oleks võinud eeldada immuunpuudulikkusega patsientide tekkivat resistentsust mAb-ga. Tõendid selle kohta, et see resistentsus on esinenud märkimisväärse esinemissagedusega, mõjutab tohutult tulevast ravi ja rahvatervise poliitikat vastusena pandeemiale. Kuna paljud viirusnakkused, sealhulgas SARS-CoV{15}}, tekitavad veaohtliku viiruse replikatsiooni tõttu in vivo kvaasiliigilise sülemi, on alati mure, et ravimeetodid valivad põgenemisvariandid. Iga mAb tunneb viiruse pinnaantigeensete determinantide peal ära ühe epitoobi ja immuunpuudulikkusega patsientidel on tavaliselt suurem algtaseme viiruskoormus ja viivitatud viiruse kliirens (nagu autorid näitavad SARSCoV-2 puhul). Selline mõistatus loob ideaalse maastiku ravile tekkiva resistentsuse jaoks (joonis 1). In vitro on suhteliselt lihtne valida antikehade põgenemise variante, inkubeerides spetsiifilisi mAb-sid replitseeruva viirusega, ja see protsess on läbi viidud Chikungunya viiruse (3), respiratoorse süntsütiaalviiruse (RSV) (4) ja SARS-CoV (5) puhul. ). Põgenemisvariandid võivad ilmneda RSV eksperimentaalse infektsiooni mAb-ravi ajal puuvillarottidel (6) või profülaktilise mAb-ga eelneva kokkupuute kaudu inimestel (7). Seega on Gupta et al. (1) ei ole üllatavad, kuid neil on suur tähtsus, arvestades mõju COVID-i -19 immuunpuudulikkusega patsientidele ja pandeemia võimalikele suundadele.

cistanche taime suurendav immuunsüsteem

Probleemid immuunpuudulikkusega patsientidel

COVID{0}} pandeemia neljandasse aastasse jõudes on SARS-CoV-2 nakkusega seotud probleemid immuunpuudulikkusega peremeesorganismidel esile kerkimas kui võib-olla kõige pakilisem terapeutiline probleem ja suurim väljakutse haiguse kontrolli all hoidmisel. viirus. COVID-19 põhjustab immuunpuudulikkusega patsientidel kolme peamist väljakutset: (a) need patsiendid ei allu vaktsineerimisele hästi, mis vähendab raskete haiguste ennetamise võimalusi; b) haigus võib olla tõsine ja infektsioon muutub sageli püsivaks, mis võib takistada kõlblikkust edasiseks raviks põhihaiguste, näiteks vähi korral; ja (c) nagu on teatanud Gupta et al. (1) on immuunpuudulikkusega patsientidel suurem algtaseme viiruskoormus, mis võib hõlbustada mAb-resistentsuse teket. COVID{5}} väljakutse immuunpuudulikkusega patsientidele seab arstidele raske ravivõimaluse, eriti kui nakkus muutub püsivaks. Need isikud võivad vajada mitut ravivooru. Erinevalt immunokompetentsetest patsientidest, kellel on vaktsineerimisele tugev ja tõhus reaktsioon, on neil inimestel nõrk immuunvastus ja järelikult ei ole sellistel ravimeetoditel nagu väikesemolekulilised viirusevastased ravimid samaaegsest immuunsusest kasu. Kõigi monoteraapiate puhul, olgu need siis monokloonseid vastaseid antiaineid või väikese molekuliga viirusevastaseid ravimeid, on siiski oht, et valitakse välja resistentsed viirusvariandid, mis tühistavad nende tõhususe.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

MAb-resistentsete variantide teke immuunpuudulikkusega patsientidel on samuti potentsiaalne oht rahvatervisele, kuna need variandid võivad olla piisavalt sobivad pereliikmetele (8) ja tervishoiutöötajatele edastamiseks. Sellised mAb-resistentsed variandid võivad teoreetiliselt avaldada ka suurenenud resistentsust vaktsiinist põhjustatud immuunsuse suhtes, kuna Spike'i valgu muutused on suured. Tegelikult on olnud muret, et Omicroni variant võis pärineda immuunsupressiooniga patsiendi kroonilisest infektsioonist (9).

Joonis 1. mAb-teraapiad valivad SARS-CoV-2 nakkuse põgenemisvariandid. (A) SARS-CoV-2 nakkusele vastuvõtlike viirustüvedega (sinised ruudud ja rombid) on pärast mAb-ravi mitmeid võimalikke tagajärgi, sealhulgas antikeharesistentsete tüvede (oranžid ringid) tekkimine. (B) Nakatumine mAb-resistentse viirusega (oranžid ringid) võib viirustüvesid (oranžid ruudud ja rombid) veelgi mitmekesistada, tekitades tüved, mis võivad vältida vaktsiiniimmuunsust ja tekitada populatsioonis täiendavaid nakkuslaineid.

Patsientide kasu toomine, minimeerides samal ajal ohte rahvatervisele

Selle kirjutamise ajal on kõik varem kättesaadavad mAb-ravid ebaõnnestunud antikeharesistentsete variantide ilmnemise tõttu. Praegu tehakse jõupingutusi täiendavate terapeutiliste mAb-de väljatöötamiseks, kuid ka need võivad osutuda haavatavaks tekkivate variantide suhtes, välja arvatud juhul, kui resistentsuse teket leevendatakse. Üks võimalus vähendada tõenäosust, et üks variant ekspresseerib mutatsioone, mis võimaldavad vabaneda saadaolevatest mAb-dest, on kasutada mAb kokteile, mis on suunatud viiruse erinevatele epitoopidele. Selle strateegia põhimõtte tõestuseks põgenemismutantide tekke tõhusaks vähendamiseks näidati H5N1 gripiviirusega hiirtel, kes said mAb-de kombinatsioone (10). Siiski on juba tõestatud resistentsete viiruste teket kahest raviviisist koosnevatest kokteilidest (11–14) ja tõenäoliselt tekivad resistentsemad variandid, kui üks kokteilikomponentidest on algtasemel ebaefektiivne (15, 16). Võib-olla võiksid kolmest kokteilist valmistatud kokteilid, nagu näiteks Ebolaviiruse (17) jaoks välja töötatud, olla edukamad, kuid hind on endiselt ilmne probleem.

Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

COVID{0}} ennetamiseks ja raviks kasutatavate monoklonaalsete antikehade kadu on traagiline, arvestades, et need ravimeetodid olid immuunpuudulikkusega patsientidele kasulikud ja nende puudumine jätab arstidele SARS-CoV{2}} nakkustega silmitsi seismisel vähem võimalusi. Tegelikult on paljudel nõrkadel patsientidel Paxlovidi algtaseme vastunäidustused ja nii Paxlovidi kui ka remdesiviri jaoks lubatud lühikesed skeemid ei pruugi olla viiruse eemaldamiseks piisavad. Õnneks on meil alternatiiv, mis on kohe saadaval COVID-19 taastuva plasma (CCP) kujul, mis on näidanud Omicroni-eelsel ajastul (18–20) immuunpuudulikkusega elanikkonna suremust. Oluline on see, et vaktsiinidest kogutud CCP säilitab in vitro efektiivsuse kõigi hiljutiste Omicroni alamliinide vastu (21, 22). Arvestades nakkuste suurt levimust vaktsineeritud populatsioonides, on sellist CCP-d praegu palju. Erinevalt monoklonaalsetest antikehadest on CCP polüklonaalne toode, mis sisaldab erineva spetsiifilisuse ja efektorfunktsiooniga antikehi ning seega on vähem tõenäoline, et see selekteerib antikeharesistentseid variante. Tegelikult on CCP-d kasutatud immuunpuudulikkusega patsientide päästeravis, kellel tekkisid mAb-ravi ajal antikeharesistentsed variandid (23, 24). Üks oluline hoiatus COVID-19 antikehade ravi kaalumisel immuunpuudulikkusega inimestel on see, et see patsientide rühm on heterogeenne ja me peame paremini mõistma, millised patsiendid saavad suurema tõenäosusega kasu (nt seronegatiivsed). COVID-19 pandeemia on näidanud, et antikehade ravi võib olla tõhus, tuletades ühtlasi meelde, et need on keerulisemad kui väikesemolekulilised viirusevastased ravimid. Edaspidi vajame täiendavaid kvaliteetseid uuringuid, et õppida kasutama antikehadel põhinevaid ravimeetodeid optimaalselt nii, et saaksime kasu üksikutele patsientidele, minimeerides samal ajal immuunsust vältivate SARSCoV{19}} variantide ilmnemisest tulenevaid rahvatervise riske.

Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

Viited

1. Gupta A et al. Peremeesorganismi immunoloogilised vastused soodustavad SARS-CoV-2 mutatsioonide teket patsientidel, kes saavad ravi monoklonaalsete antikehadega.J Clin Investeeri. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S et al. Sotrovimabi kiire valik väldib variante SARS-CoV-2 Omicroniga nakatunud immuunpuudulikkusega patsientidel. Clin Infect Dis. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY et al. Chikungunya viirust neutraliseerivad antigeenid ja otsene rakkudest rakkudesse ülekandumine paljastatakse inimese antikehade põgenemise mutandid.PLoS patog. 2011;7(12):e1002390. 4. Zhao X et al. In vitro saadud respiratoorse süntsüütilise viiruse põgenemismutant on puuvillarottide palivisumabi profülaktika suhtes vastupidav.Viroloogia. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B et al. Inimese monoklonaalsete antikehade neutraliseerimise eest põgenemine mõjutab raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse sobivust in vitro ja in vivo.J Infect Dis. 2010;201(6):946–955.

6. Zhao X, Sullender WM. Palivisumabi suhtes resistentsete respiratoorsete süntsütiaalsete viiruste in vivo valik.J Virol. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q et al. Respiratoorse süntsütiaalviiruse prekliiniliste ja kliiniliste variantide analüüs, mis on resistentsed palivisumabi ja/või motavisumabi monoklonaalsete antikehade neutraliseerimisele.J Infect Dis. 2011;203(5):674–682. 

8. Sabin AP, et al. SARS-CoV-2 E484K variandi tekkimine ja edasikandumine bamlanivimabiga ravitud patsiendi leibkonnakontaktide seas.Diagn Microbiol Infect Dis. 2022;103(1):115656. 

9. Kupferschmidt K. Kust tuli "veider" Omicron?Teadus. 2021;374(6572):1179. 

10. Prabakaran M et al. Kimäärseid monoklonaalseid antikehi kasutav kombineeritud ravi kaitseb hiiri surmava H5N1 nakkuse eest ja takistab põgenenud mutantide teket.PLos üks. 2009;4(5):e5672. 

11. Vallas C et al. Resistentsusmutatsioonid SARSCoV-2 omikronilises variandis pärast ravi tiksagevimab-cilgavimabiga.J Nakata. 2022;85(5):e162–e163. 

12. Choi B et al. SARSCoV-2 püsimine ja areng immuunpuudulikkusega peremeesorganismis.N Engl J Med. 2020;383(23):2291–2293. 

13. Clark SA et al. SARS-CoV-2 evolutsioon immuunpuudulikkusega peremeesorganismis näitab ühiseid neutraliseerimise põgenemismehhanisme.Kamber. 2021;184(10):2605–2617. 

14. Ragonnet-Cronin M, et al. SARS-CoV-2 uute raviainete suhtes tekkiva resistentsuse tuvastamine genoomipõhiselt [eeltrükk]. Postitatud bioRxiv 15. juulil 2022. https://doi. org/10.1101/2022.07.14.500063.

15. Focosi D, Tuccori M. Anti-spike monoklonaalsete antikehade määramine resistentsete SARS-CoV-2 variantidega COVID-19 patsientidele Itaalias.Patogeenid. 2022;11(8):823. 

16. Anderson TS, et al. SARSCoV-2-vastaste monoklonaalsete antikehade manustamine pärast USA Toidu- ja Ravimiameti uuesti loa saamist.JAMA Netw avatud. 2022;5(8):e2228997. 

17. Mulangu S et al. Randomiseeritud kontrollitud uuring Ebola viirushaiguse ravimite kohta.N Engl J Med. 2019;381(24):2293–2303. 

18. Thompson MA, et al. Taastuva plasmateraapia seos hematoloogilise vähi ja COVIDiga patsientide ellujäämisega-19. Oncol. 2021;7(8):1167–1175. 

19. Denkinger CM, et al. SARS-CoV-2-vastaseid antikehi sisaldav plasma parandab tulemusi hematoloogilise või soliidse vähi ja raske COVID-19-ga patsientidel: randomiseeritud kliiniline uuring.Nat Vähk.2022;4(1):96–107. 

20. Senefeld JW et al. COVID-19 taastuv plasma immuunpuudulikkusega patsientide raviks: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs.JAMA Netw avatud. 2022;6(1):e2250647. 

21. Sullivan DJ jt. Anti-Omicron neutraliseerivate antikehade tiitrite analüüs erinevates kosutavates plasmaallikates.medRxiv. 2022;13(1):6478. 

22. Sullivan DJ jt. Plasma pärast nii SARS-CoV-2 võimendatud vaktsineerimist kui ka COVID-19 neutraliseerib tõhusalt BQ1.1 ja XBB [eeltrükk]. Postitatud bioRxiv 16. detsembril 2022. https://doi. org/10.1101/2022.11.25.517977.

23. Pommeret F, et al. Bamlanivimab + etesevimab põhjustab B-rakuliste pahaloomuliste kasvajatega COVID-19-patsientidel SARS-CoV-2 immuunsüsteemi põgenemismutatsioone ja sekundaarset kliinilist halvenemist.Ann Oncol. 2021;32(11):1445–1447. 

24. Destras G et al. Bamlanivimab monoteraapiana kahel COVID-iga immuunpuudulikkusega patsiendil-19.Lancet mikroob. 2021;2(9):e424.