Cistanche Tubulosa varre veeekstrakti ohutus uue toiduna vastavalt määrusele
Mar 23, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
EFSA NDA paneel (EFSA toitumis-, uuendtoidu ja toiduallergeenide paneel), Dominique Turck, Jacqueline Castenmiller, Stefaan De Henauw, Karen Ildico Hirsch-Ernst, John Kearney, Alexandre Maciuk, Inge Mangelsdorf, Harry J McArdle, Androniki Naska, Carmen Pelaez, Kristina Pentieva, Alfonso Siani, Frank Thies, Sophia Tsabouri, Marco Vinceti, Francesco Cubadda, Thomas Frenzel, Marina Heinonen, Rosangela Marchelli, Monika Neuhauser-Berthold, Morten Poulsen, Miguel Prieto Maradona, Josef Rudolf Schlatter, € Henk van Loveren, Wolfgang Gelbmann ja Helle Katrine Knutsen
Abstraktne
Euroopa Komisjoni taotlusel paluti EFSA toitumis-, uuendtoidu ja toiduallergeenide paneelil (NDA) esitada arvamus veeekstrakti kohta.Cistanchetubulosatüved uuendtoiduna (NF) selle kasutamiseks toidulisandites (FS) ja spetsiaalsetel meditsiinilistel eesmärkidel mõeldud toitudes (FSMP). Sihtpopulatsioon on üldine täiskasvanud elanikkond, välja arvatud rasedad ja imetavad naised. Taotleja teeb ettepaneku kehtestada FS-i puhul maksimaalne päevane tarbimine 2 g ja FSMP-s maksimaalne kasutustase 10%. Ekstrakti iseloomulikud komponendid onfenüületanoidiGlükosiidid(vähemalt 70% NF-ist), eelkõigeechinacoside(25–45% NF-ist). NF on hiinas 2005. aastal volitatud retseptiravimina vaskulaarse dementsuse raviks. Vaekogu märgib, et kolme uuringu integreeritud analüüs, mis hõlmas 1076 vaskulaarse dementsusega patsienti, keda raviti kavandatud NF-iga 1800 mg päevasannuses, teatas, et 12 kõrvaltoimet liigitati NF-iga kokkupuutega "kindlasti", "tõenäoliselt" või "võimalikuks". Kaks neist AE-dest klassifitseeriti rasketeks (ajuverejooks ja epilepsia). Vaekogu leiab, et teatatud kõrvaltoimed tekitavad ohutusprobleeme. Vaekogu märgib ka esitatud toksikoloogiliste uuringute piiranguid, eelkõige EFSA lähenemisviisi mittejärgimist genotoksilisuse testimise strateegia suhtes ning heade laboritavade ja korduvate doosi toksilisuse uuringute vastavate OECD suuniste dokumentide mittejärgimist. Pidades silmas inimuuringute AE-sid, leiab vaekogu, et täiendavad toksikoloogilised uuringud, mis järgivad testimissuuniseid, ei suudaks ületada inimuuringutest tõstatatud probleeme. Vaekogu järeldab, et NFi ohutust ei ole kindlaks tehtud.
Märksõnad:Uudsed toidud,Cistanche tubulosa, fenüületanoidi glükosiidid,echinacoside, toidulisand, toit meditsiinilistel eriotstarbelistel eesmärkidel
1. Sissejuhatus
1.1. Taust ja pädevus, nagu on esitanud Euroopa Komisjon
01. oktoobril 2019 esitas äriühing Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. Euroopa Komisjonile taotluse vastavalt määruse (EL) 2015/22831 artiklile 10, et lubada liidu turuleviimistCistanche(C.)tubulosaekstrakt kui uuendtoit (NF). Taotluses palutakse lubada C. tubulosa ekstrakti kasutamist toidulisandites ja toidus meditsiinilistel eriotstarbel. Taotleja on taotlenud andmekaitset ka määruse (EL) 2015/2283 artikli 26 alusel. Vastavalt määruse (EL) 2015/2283 artikli 10 lõikele 3 palub Euroopa Komisjon Euroopa Toiduohutusametil esitada teaduslik arvamus C. tubulosa ekstrakti kui NF-i kohta. Lisaks palutakse Euroopa Toiduohutusametil lisada oma teadusarvamusse avaldus selle kohta, kas ja kui jah, siis millises ulatuses kasutati arvamuse väljatöötamisel konfidentsiaalseid andmeid, mille kohta taotleja taotleb andmekaitset, kooskõlas määruse (EL) 2015/2283 artikli 26 lõike 2 punkti c nõuetega.
2. Andmed ja metoodikad
2.1. Andmed
Selle NF-i ohutushinnang põhineb taotluses esitatud andmetel.
Määruse (EL) 2015/2283 artiklis 10 osutatud NF-rakenduste haldus- ja teadusnõuded on loetletud komisjoni rakendusmääruses (EL) 2017/24691.
Ühist ja struktureeritud vormi NF-rakenduste esitamiseks kirjeldatakse EFSA suunistes NF-i taotluse koostamise ja esitamise kohta (EFSA NDA paneel, 2016). Nagu käesolevas juhendis märgitud, on taotleja kohustus esitada kõik NF-i ohutusega seotud kättesaadavad (varalised, konfidentsiaalsed ja avaldatud) teaduslikud andmed (sealhulgas mõlemad andmed poolt- kui ka mitte poolt).
See NF-taotlus sisaldab taotlust kaitsta varalisi andmeid vastavalt määruse (EL) 2015/2283 artiklile 26. Taotleja poolt kaitstavad andmed hõlmavad kõiki selle taotluse toksikoloogilisi ja inimuuringuid.
2.2. Metoodikad
Hindamisel järgitakse EFSA suunistes NF-i taotluste kohta (EFSA NDA panel, 2016) sätestatud metoodikat ja EFSA teaduskomitee asjakohastes olemasolevates juhenddokumentides kirjeldatud põhimõtteid. Hindamise õigusnormid on sätestatud määruse (EL) 2015/2283 artiklis 11 ja komisjoni rakendusmääruse (EL) 2017/2469 artiklis 7.
See hinnang puudutab ainult riske, mis võivad olla seotud NF-i tarbimisega kavandatud kasutustingimustes, ega ole hinnang NF-i tõhususele mis tahes väidetava kasu suhtes.
3. Hindamine
3.1. Sissejuhatus
Taotluse objektiks olev NF on Hiinas kasvatatud C. tubulosa varre veeekstrakt. See sisaldab vähemalt 70%fenüületanoidiGlükosiidid. NF on ette nähtud kasutamiseks toidulisandite ja spetsiaalsete meditsiinilistel eesmärkidel mõeldud toiduainete koostisosana. Sihtpopulatsioon on üldine täiskasvanud elanikkond, välja arvatud rasedad ja imetavad naised.
3.2. NF-i identiteet
NF on veeekstrakt, mis on saadud kuivatatud varredCistanchetubulosa(Schenk) Wight.
3.3. Tootmisprotsess
C. tubulosa kasvatamine nõuab kõigepealt peremeestaime Tamarix Chinensis kasvatamist, mis seejärel inokuleeritakse parasiittaimega C. tubulosa. Pärast C. tubulosa koristamist pestakse varred, lõigatakse viiludeks ja kuivatatakse. NF-i tootmisprotsess hõlmab ekstraheerimist veega, kontsentratsiooniga, sademeid etanooliga ja pihustuskuivatusetappe.
3.4. Kompositsiooniandmed
Kahe partii ligikaudsete analüüside kohaselt sisaldab NF umbes 93 g süsivesikuid, millest umbes 1,3 g on kiudained, 1,5 g valku, 1,3 g lipiide, 3,2 g niiskust ja 0,2 g tuhka 100 g kohta. Ekstrakti peamine komponent on rühmfenüületanoidiGlükosiidid(vähemalt 70% NF-ist) ja eelkõigeechinacoside(25–45% NF-ist). Lisaksechinacosidemuufenüületanoidi glükosiididNF-is tuvastatud on 20 -atsetüülacteoside, acteoside, campneoside I, campneoside II, tsistantubuloside A, cistantubulosides B1, B2, cistantubulosides C1, C2, krenatosiid, dekaffeoüülacteoside,echinacoside, isoatsetosiid, Rhodiola pool, syringalide A 30 -a-L-rhamnopyranoside ja tubulosiid A.
Hageja on esitanud seitsme partii tulemused, mis näitasid, etfenüületanoidiGlükosiididjaechinacosidevahemikus vastavalt 73,5–79,8% ning 31,9% ja 38,9%.
Neid seitset partiid on analüüsitud ka lahustijääkide, raskmetallide ja mikrobioloogiliste parameetrite suhtes. Pestitsiidide ja aflatoksiinide puhul tehti täiendavaid katseid nii tooraine kui ka NF-i mõningate partiide suhtes.
3.4.1. Stabiilsus
Taotleja tegi kuue partii puhul 48-kuulise (25 °C/RH 60%) ja kiirendatud 6-kuulise (40 °C/RH 75%) stabiilsustesti. 48 kuu lõpusfenüületanoidiGlükosiididjaechinacosidevahemikus vastavalt 70,1–79,1% ning 30,1% ja 37,1%. 6 kuu lõpus kiirendatud ladustamistingimustes olid vahemikud vastavalt 71,3–75,3% ja 28,0–35,1.
3.5. Spetsifikatsioonid
Taotleja esitatud NF-i kirjeldused on esitatud tabelis 1.
Vaekogu märgib spetsifikatsiooniparameetrit "benseen", mis on genotoksiline ja kantserogeenne.
3.6. NF-i ja/või selle allika kasutamise ajalugu
3.6.1. Allika kasutamise ajalugu
Taotleja sõnul on tehasel Aasias pikk kasutusajalugu, eriti traditsioonilises hiina meditsiinis. Hageja esitas ka teabe selle kohta, et C. tubulosa juurt kasutatakse kanadas ühe "ravimi- ja tervisetootena" (Health Canada, 2019).
3.6.2. NF-i kasutamise ajalugu
Taotleja sõnul on ekstrakt Taiwanis toiduks lubatud maksimaalse päevase annusega 450 mg (Taiwani Toidu- ja Ravimiamet, 2017). 2005. aastal anti hiinas retseptiravimina müügiluba vaskulaarse dementsuse raviks.
3.7. Kavandatud kasutus- ja kasutustasemed ning eeldatav tarbimine
3.7.1. Sihtpopulatsioon
Taotleja pakutud sihtpopulatsioon on üldine täiskasvanud elanikkond, välja arvatud rasedad ja imetavad naised. "Ebapiisavad andmed" nende alampopulatsioonirühmade kohta olid põhjendatud nende väljajätmisega.
3.7.2. Kavandatud kasutus- ja kasutustasemed
Taotleja teeb ettepaneku kasutada NF-i toidulisanditena 2 g/päevas ja meditsiiniliseks eriotstarbeks mõeldud toiduks 100 g/kg toidu puhul 100 g/kg toiduks. FSMP-le ei pakutud NF-i maksimaalset päevast tarbimist.
3.8. Imendumine, jaotumine, ainevahetus ja eritumine (ADME)
Taotleja kirjanduse otsingus tuvastati seitse uuringut, mis avaldati seitsmes artiklis, mis olid seotud ADME ja C. tubulosa varreekstraktidega. Need uuringud sisaldasid teavet in vitro mudelite kohta (Li et al., 2016a, 2017), et uurida metaboliiteechinacoside, tsistanosiid, aktiosiid ja isoaktseosiidechinacoside, ja rotimudelid (Jia et al., 2006; Wang et al., 2009; Cui et al., 2016; Li et al., 2016a,b; Qi et al., 2013), et uurida mõnedefenüületanoidiGlükosiididnäiteksechinacoside, aktiosiid ja isoatseosiid.
3.9. Toitumisalane teave
Võttes arvesse punktis 3.4 (Koostise andmed) esitatud ligikaudseid analüüse, leiab vaekogu, et 2 g NF-i tarbimine päevas ei ole toitumisalaselt ebasoodne.
3.10. Toksikoloogiline teave
Taotleja esitas mitu toksikoloogilist uuringut, taotleja sõnul viidi kõik need läbi NF-iga, kuid seda ei tõenda uuringuaruannetes sisalduv teave.
Genotoksilisust uuriti neljas bakteriaalses pöördmutatsiooni testis (Hunani provintsi haiguste tõrje ja ennetamise keskus, 2005; Biotehnoloogia Arenduskeskus, 2008a; Hubei provintsi haiguste tõrje ja ennetamise keskus, 2010a; Liao jt, 2018), ühes in vitro kromosomaalses aberratsioonitestis (Liao et al., 2018) ja kahes in vivo hiire mikrotuuma testis (Biotehnoloogia Arenduskeskus, 2008b; Hubei provintsi haiguste tõrje ja ennetamise keskus, 2010b).
Loomkatsete kohta esitas taotleja ühe ägeda uuringu hiirtega (Hubei provintsi haiguste tõrje ja ennetamise keskus, 2010b), kaks subakuutset toksilisuse uuringut rottidel (Hunani provintsi haiguste tõrje ja ennetamise keskus, 2005; Liao jt, 2018), üks subkrooniline toksilisuse uuring rottidel (Hubei provintsi haiguste tõrje ja ennetamise keskus, 2010b) ja 6-kuulised uuringud rottidel ja koertel, mille eesmärk oli uurida kroonilist toksilisust ja kantserogeensust (Pekingi ülikooli farmaatsiateaduste kool, 1998a,b.)
Vaekogu märgib, et genotoksilisuse testimise strateegia ei vastanud EFSA suunistele, milles taotletakse genotoksilisusega tegelemiseks astmelist lähenemisviisi esimeses etapis bakteriaalse pöördmutatsioonitesti ja in vitro mikrotuumatestiga (EFSA teaduskomitee, 2011). Vaekogu leiab ka, et ägeda toksilisuse uuringud ei ole NF-ide ohutuse hindamisel asjakohased. Lisaks sellele ei vasta ükski korduvatest doosi toksilisuse uuringutest headele laboritavadele ja vastavatele OECD suuniste dokumentidele. See kehtib ka subkroonilise toksilisuse uuringu kohta, mida hubei provintsi haiguste tõrje ja ennetamise keskuse (2010b) avaldamata aruandes kaheksal leheküljel ebapiisavalt ei kirjeldatud.
3.10.1. Inimandmed
Taotleja on esitanud neli inimuuringut, mis viidi läbi tabelis 2 kokku võetud NF-iga.
Üks artikkel esitati kontrollimatus avatud uuringus, kus 18 mõõduka Alzheimeri tõve all kannatavat patsienti raviti kahe kapsliga 300 mg NF-ist kolm korda päevas (päevane annus kokku 1800 mg) 48 nädala jooksul (Guo et al., 2013). Ohutusega seotud tulemusnäitajad olid elutähtsad tunnused (vererõhk, südame löögisagedus ja kehakaal); hematoloogilised parameetrid (valgete vereliblede koguarv ja diferentsiaalide arv, hemoglobiin, punaste vereliblede arv ja trombotsüütide arv) ning verekeemia, elektrokardiograafia (EKG); ja kõrvaltoimed (AE). 24., 36. ja 48. nädalal teatati, et diastoolne vererõhk on statistiliselt oluline madalam 6–7 mm Hg võrra võrreldes 0. nädalaga. Üks patsient teatas iiveldusest 8 nädala pärast ja ühel patsiendil olid uuringu alguses hallutsinatsioonid ja kordus 12. nädalal. Ühel ja kolmel patsiendil oli alaniini aminotransferaasi (ALT) suurenemine (arvud esitamata) vastavalt 24. ja 48. nädalal. Autorid teatasid, et kõik AE-d on leebed. Vaekogu võtab teadmiseks uuringu kontrollimatu ülesehituse ja leiab, et ei saa teha järeldusi selle kohta, kas teatatud kõrvaltoimed olid raviga põhjuslikult seotud või mitte.
Lisaks esitas taotleja vaskulaarse dementsuse all kannatavate patsientide kolme kliinilise uuringu (II, III ja IV etapp) ohutusandmete põhjaliku analüüsi (Sinphar, 2011). Selles aruandes analüüsiti nendes kolmes uuringus teatatud AE-sid 3-kuulise kestusega. See hõlmas 1076 patsiendi ohutusandmeid, kes said NF-i päevases annuses 1800 mg nendes kolmes uuringus, võrreldes 229 patsiendi (võrdlusrühma) ohutusandmetega, keda raviti 6 mg-ga päevas ergoloid mesülaatidega (kolme ergoti alkaloidi segu) kahes kontrollitud uuringus (st II ja III faasi uuringus).
Nende kolme uuringu käigus koges 46 isikut 49 AE-d. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli NF-rühmas 3,72% (n = 40) ja võrdlusrühmas 3,93% (n = 9). Kaheksast raskeks liigitatud kõrvaltoimest kuus esinesid NF-rühmas, mis on mõlema rühma puhul sarnane esinemiskordaja. NF-rühma kohta teatatud 40 AE-st leidsid uuringu peamised uurijad, et ühte peeti NF-iga "kindlasti seotuks" (mõõduka astme gastriit), kolme AEd peeti NF-iga "tõenäoliselt seotuks" (mõõduka astme kõhukinnisus, epilepsia või raske aste ja kerge unisus) ning kaheksa AEd klassifitseeriti NF-iga "võimalikuks seotuks" (raske raskusastmega ajuverejooks, mao hemorraagiline haavand ja mõõduka tasemega letargia, kaks korda kõhukinnisus, igaüks kord pearinglus, väsimus ja kerge unisus). AE-de esinemise määr, mida peeti kindlasti, tõenäoliselt või võib-olla seotud raviga NF-iga, oli umbes 1,1%. Selle integreeritud analüüsi autorite sõnul tundus C. tubulosa varreekstrakt olevat uuringupopulatsioonile, st vaskulaarse dementsuse all kannatavatele patsientidele, "mõistlikult ohutu". Selles aruandes viidati ka 5-aastasele perioodilise ohutuse ajakohastamise aruandele toote kohta, mis on Hiinas lubatud retseptiravimina vaskulaarse dementsuse raviks, mis näitab, et 844 patsiendi puhul, keda on ravitud alates turustamise heakskiitmisest 2005. aastal, ei ole AE-st teatatud.
4. Arutelu
Vaekogu märgib, et kolme inimuuringu integreeritud analüüs hõlmas 1076 vaskulaarse dementsusega patsienti, keda raviti kavandatud NF-iga päevase annusega 1800 mg. Vaekogu märgib ka, et lähenemisviis inimeste ohutuse hindamisele ja inimuuringute kavandamisele (eriti heakskiidetud ravimi kasutamine võrdlusainena II ja III faasi uuringutes) järgis üldist lähenemisviisi, mida kasutati ravimi kliiniliseks arenguks, mitte uuendtoiduks. Ravimi kasutamine võrdlusalusena platseebokontrolli asemel piirab järeldusi, mida saab sellistest uuringutest teha NF-i ohutuse hindamiseks. Kuigi ravimi ohutuse hindamise eesmärk on toetada konkreetse patsiendirühma riski-kasu hindamist, peaksid randomiseeritud kontrollitud inimuuringud, mis käsitlevad NF-ide ohutust, pigem kasutama platseebokontrolli ja ideaalis kogu elanikkonda.
Erinevalt hageja kaalutlustest vaskulaarse dementsuse all kannatavate patsientide kolme uuringu integreeritud analüüsides ja kes leidsid, et toode on sellistele patsientidele ohutu, hindab vaekogu NF-i ohutust täiskasvanud elanikkonnale, võtmata arvesse võimalikke eeliseid. Vaekogu võtab teadmiseks 12 (1,1%) kõrvaltoime esinemise kolmes uuringus, mis hõlmasid 1076 isikut, mille peamine uuringu uurija hindas NF-iga raviga "kindlasti", "tõenäoliselt" või "võimalikuks". Kaks neist AE-dest klassifitseeriti rasketeks (ajuverejooks ja epilepsia).
Vaekogu leiab, et teatatud kõrvaltoimed tekitavad ohutusprobleeme. Vaekogu märgib ka esitatud toksikoloogiliste uuringute piiranguid, eelkõige efsa suuniste mittejärgimist genotoksilisuse testimise strateegia kohta ning GLP ja vastavate OECD suuniste dokumentide mittejärgimist korduva annuse toksilisuse uuringute kohta. Pidades silmas inimuuringute AE-sid, leiab vaekogu, et täiendavad toksikoloogilised uuringud, mis järgivad testimissuuniseid, ei suudaks ületada inimuuringutest tõstatatud probleeme.
5. Järeldused
Vaekogu järeldab, et NFi ohutust ei ole kindlaks tehtud.
6. Efsa astus samme
1) 29.05.2020 sai EFSA Euroopa Komisjonilt kirja palvega saada teaduslik arvamus veeekstrakti ohutuse kohtaCistanchetubulosavarred, Ref. Ares (2020) 2872765 – 03.06.2020.
2) 29.05.2020 kehtiv rakendus veeekstrakti kohtaCistanchetubulosaEuroopa Komisjon tegi EFSA-le kättesaadavaks äriühingu nime all esitatud varred komisjoni e-esildiste portaali (NF2019/1318) kaudu ning algatati teadusliku hindamise menetlus.
3) NDA vaekogu võttis oma 24. novembri 2020. aasta koosolekul, olles andmeid hinnanud, vastu teadusliku arvamuse veeekstrakti ohutuse kohtaCistanche tubulosamääruse (EL) 2015/2283 kohaselt NF-ina.
Alates: "Veeekstrakti ohutusCistanche tubulosavarred " poolt Dominique Turck, et al
---EFSA Teataja 2021;19(1):6346
Viited
Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L ja Liu X, 2016. Metaboliitide süstemaatiline iseloomustamineechinacosidejaacteosidealbaaniaCistanche tubulosarotiplasmas, sapis, uriinis ja väljaheites, mis põhinevad UPLC-ESI-Q-TOF-MS-il. Biomeditsiinikromatograafia, 30, 1406–1415.
Biotehnoloogia Arenduskeskus, 2008a. AMES TEST STA-1 Ravimaine (C. tubulosa ekstraktid). Biotehnoloogia Arenduskeskus, 2008b. Mikrotuumaanalüüs hiirtel - STA-1 Ravimaine (C. tubulosa ekstraktid).
EFSA NDA paneel (EFSA dieettoodete, toitumise ja allergiate paneel), 2016. Juhised uuendtoidu müügiloa taotluse koostamiseks ja esitamiseks määruse (EL) 2015/2283 raames. EFSA Teataja 2016;14(11):4594, 24 lk https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594
EFSA teaduskomitee, 2011. Teaduslik arvamus toidu- ja söödaohutuse hindamisel kohaldatavate genotoksilisuse testimise strateegiate kohta. EFSA Teataja 2011;9(9):2379, 69 lk https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379
Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH ja Lu J, 2013. Avatud, platseebokontrollita uuring C. tubulosa glükosiidi kapslite (Memoregain(®) kohta mõõduka Alzheimeri tõve raviks. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 28, 363–370.
Tervis Kanada, 2019. Looduslike tervisetoodete koostisosade andmebaas: C. tubulosa 2019. Saadaval veebis: http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id=1983&lang=eng
Hubei provintsi haiguste tõrje ja ennetamise keskus, 2010a. C. tubulosa (väljavõte) Amesi testi aruanne.
Hubei provintsi haiguste tõrje ja ennetamise keskus, 2010b. C. tubulosa ohutuse toksikoloogia eksperimentaalne aruanne.
Hunani provintsi haiguste tõrje ja ennetamise keskus, 2005. C. ekstrakti toksikoloogia ohutuse hindamise katsearuanne.
Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J ja Tu P, 2006. Määramineechinacosideroti seerumis pöördfaasilise suure jõudlusega vedela kromatograafia abil ultraviolettkiirguse avastamisega ning selle rakendamisega farmakokineetikale ja biosaadavusele. Kromatograafia ajakiri. B, Analüütilised tehnoloogiad biomeditsiinis ja bioteadustes, 844, 308–313.
Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P ja Li X, 2016a. Kolme tüüpilise sõelumine ja tuvastaminefenüületanoidiGlükosiididmetaboliidid C.s Herbast inimese soolebakterite abil, kasutades UPLC/Q-TOF-MS. Farmaatsia- ja biomeditsiinilise analüüsi ajakiri, 118, 167–176.
Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y ja Li X, 2016b. C. deserticola ja C. tubulosa veeekstrakti metaboliitide kiire sõelumine ja tuvastamine rottidel UPLC-Q-TOF-MS kombineeritud mustrituvastusanalüüsi abil. Farmaatsia- ja biomeditsiinilise analüüsi ajakiri, 131, 364–372.
Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P ja Li X, 2017. C.s Herba veeekstrakti inimese seedetrakti ainevahetus in vitro: metaboolse profiili selgitamine, mis põhineb terviklikul metaboliidi identifitseerimisel maomahlas, soolemahlas, inimese soolestiku bakterites ja soolestiku mikrosoomides. Põllumajanduse ja toidukeemia Ajakiri, 65, 7447–7456.
Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ ja Chang YW, 2018. C. tubulosa tervisliku toiduaine Memoregain® ohutushinnang: genotoksilisus ja 28-päevane korduv annuse toksilisuse test. Toidu- ja keemiline toksikoloogia, 118, lk 581–588.
Pekingi Ülikooli farmaatsiateaduste instituut, 1998a. STA-1 suukaudne krooniline toksilisus rotis. Pekingi Ülikooli farmaatsiateaduste instituut, 1998b. STA-1 suukaudne kroonilise toksilisuse uuring koertel.
Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L ja Wang Z, 2013. Aktiosiidi ja selle peamiste metaboliitide tuvastamine roti uriinis ülijõudlusega vedela kromatograafia abil koos elektrospray ionisatsiooniga neljakordne lennuaeg tandemmassispektromeetria. Kromatograafia ajakiri. B, Analüütilised tehnoloogiad biomeditsiinis ja bioteadustes, 940, lk 77–85.
Sinphar, 2011. Kolme kliinilise uuringu ohutusandmete integreeritud analüüs. Taiwani Toidu- ja Ravimiamet, 2017. Toiduks saadaolevate toorainete loetelu: C. tubulosa 2017.
Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N ja Liu Y, 2009. Lähenemine tüüpilise fenüületanoidi glükosiidi järjestikuste metaboliitide tuvastamisele,echinacoside, mis põhineb lennumassi spektromeetria analüüsi vedelal kromatograafia-ioonlõksuajal. Talanta, 80, 572–580.
Lühendid
ADME imendumine, jaotumine, ainevahetus ja eritumine
AEs kõrvaltoimed
ALT alaniini aminotransferaas
CFU kolooniaid moodustavad üksused
EKG elektrokardiograafia
FS Toidulisandid
FSMP toit meditsiinilistel erieesmärkidel
GC gaasikromatograafia
GLP hea laboripraktika
HPLC suure jõudlusega vedelkromatograafia
NDA paneel toitumise, uuendtoidu ja toiduallergeenide kohta
NF uuendtoit
OECD Majanduskoostöö ja Arengu Organisatsioon
RH suhteline niiskus
SC teaduskomitee
TID kolm korda päevas
TLC õhukese kihi kromatograafia
USP Ameerika Ühendriikide farmakopöa
