Connexinide roll neurodegeneratiivsetes haigustes (ülevaade)

Abstraktne

Neurodegeneratiivsed haigused on neuroloogilised häired, mida iseloomustab progresseeruv neuronite degeneratsioon, nagu Parkinsoni tõbi, Alzheimeri tõbi, amüotroofne lateraalskleroos ja Huntingtoni tõbi. Nende haiguste põhjustatud neuronite kahjustused võivad olla seotud glia konneksiinide ebanormaalsete muutustega.

Klõpsake Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõve jaoks mõeldud tubulosa ekstrakti saamiseks

Need muutused võivad põhjustada glia võime kaotada oma võimet toetada ja kaitsta neuroneid ning kutsuda esile ioonide ja metaboliitide (nt kaltsiumiioonid, glutamaat ja ATP) taseme ebanormaalset suurenemist neuronite ümber. Need protsessid viivad lõpuks neuronite surmani. Käesolevas ülevaates uuriti konneksiini ebanormaalset ekspressiooni ja selle peamist rolli neurodegeneratiivsetes haigustes.

1. Sissejuhatus

Neurodegeneratiivsed haigused võivad põhjustada valuga seotud sündroome ja seisundeid, sealhulgas luu- ja lihaskonna valu, kroonilist kehavalu (tsentraalne või vistseraalne), fluktuatsiooniga seotud valu, suu-näovalu ja radikulaarset valu ning kujutavad endast rasket meditsiinilist koormust kogu maailmas. Neurodegeneratiivsete haiguste levimus ja esinemissagedus suureneb koos vanusega (1–3).

Seetõttu on neurodegeneratiivse haigusega patsientide abistamiseks ja kannatuste leevendamiseks vaja tõhusat raviplaani. Kesknärvisüsteem koosneb neuronitest ja gliiarakkudest. Gliiarakkude hulka kuuluvad astrotsüüdid, mikroglia ja oligodendrotsüüdid (4). Glia on peetud neuronite tugirakkudeks ja gliiarakke võivad aktiveerida patoloogilised stiimulid, nagu neuronaalsed vigastused või muud kesknärvisüsteemi solvamised.

Nende protsesside käigus vabanevad ioonid ja metaboliidid, nagu Ca2 plus ja glutamaat, mis mõjutavad negatiivselt neuronaalset aktiivsust (5–7). Konneksiin ekspresseerub gliiarakkudes ja neuronites ning selle valgu erinevad tüübid, sealhulgas konneksiin, panneksiin ja inneksiin, eksisteerivad vastavalt närvirakkude fenotüübi olemusele (5, 8, 9).

Konneksiinid võivad moodustada vaheühendusi. Need valgud erinevad selgroogsete ja selgrootute vahel. Selgroogsetel nimetatakse lõheühenduse valku konneksiiniks, selgrootute lõheühenduse valku aga inneksiiniks (10). Connexin on valk, mis koosneb poolkanalitest ja vaheühendustest (9). Sellel on võtmeroll nii inimkeha füsioloogilistes kui patoloogilistes seisundites.

Lisaks avaneb konneksiin vastusena patoloogilistele seisunditele, nagu rakukahjustus (mehaaniline stimulatsioon), pH ja ioonide kontsentratsiooni muutused ning isheemia esilekutsumine (11, 12). Poolkanali avanemine põhjustab väikeste molekulide vabanemise raku sisemusest rakuvälisesse ruumi, kus nad osalevad põletikueelsete ja rakusurma soodustavate liikmete signaaliülekandes (13, 14). Närvirakkude kahjustus ja surm on neurodegeneratiivse haiguse patoloogilised tunnused. Arvestades võimalikku seost konneksiini ja neuronaalsete kahjustuste vahel, keskendus käesolev ülevaade konneksiinide rollile neurodegeneratiivses haiguses.

2. Vaheühenduste ja poolkanalite vahendatud suhtluse rollid

In the human genome, >Mitmegeenilises konneksiini perekonnas on 20 konneksiini liiget (15). Konneksiinid on nimetatud nende molekulmassi järgi kDa-des, näiteks Cx43, Cx30, Cx36, Cx45 ja Cx50. Connexin koosneb neljast spiraalsest transmembraansest domeenist ja kahest ekstratsellulaarsest ahelast (joonis 1), mis on pereliikmete seas väga konserveerunud (9). N- ja C-otsad ning rakusisene silmus asuvad tsütoplasmas (16).

Konneksiinid oligomeriseeritakse konneksoniteks või hemikanaliteks (konneksiini heksameerid). Poolkanalid dokkivad üksteisega, moodustades vaheühenduse kanalid (17–19). Keha vajab sobivaks funktsioneerimiseks rakuühendust. Selle tulemusena on välja töötatud mitu suhtlusmehhanismi. Vaheühendused on kõige otsesem ja kiireim sidekanal rakkude vahel (16,20).

Lõheühenduste kanalite avanemist ja sulgemist reguleerivad erinevad mehhanismid, nagu muutused konneksiini, rakusisese Ca2 pluss taseme ja pH tasemes, samuti fosforüülimise ja defosforüülimise reaktsioonid (10). Lõheühendused vahendavad väikeste molekulide ja ioonide difusiooni rakkude vahel ning mängivad olulist rolli füsioloogilistes protsessides, nagu rakkude proliferatsioon ja areng, signaaliülekanne närvirakkude vahel ja hormonaalne sekretsioon (9, 21).

Gap ristmikud hõlbustavad elektrilist ja metaboolset sidumist külgnevate rakkude vahel ning aitavad kaasa sidepidamisele külgnevate rakkude vahel (21). Elektriline side on ergastava koe, eriti südame, võtmetähtsusega. Voolu ülekanne rakkude vahel toimub vahekanalite kaudu (22). Vaheühendused ei pea retseptoreid ära tundma ja võivad signaale edastada kiiremini kui keemilised sünapsid. See võimaldab aktiveerida mitut neuronit samaaegselt, nii et vaheühendusi on palju ja need võivad aktiveerida mehhanisme, mis nõuavad kiiret reageerimist, näiteks põgenemismehhanisme (20, 23).

Erinevalt vaheühendustest on teave poolkanalite struktuuri ja funktsioonide kohta suhteliselt piiratud. Plasmamembraani poolkanal on üldiselt suletud ja seda saab avada patoloogilistes tingimustes, nagu madal ekstratsellulaarne Ca2 pluss, membraani depolarisatsioon, mehaaniline membraani stress ja metaboolne inhibeerimine (24–26). Lisaks on varasemad uuringud näidanud, et rakusisene ATP vabaneb poolkanalite kaudu (27–29).

Intratsellulaarse ATP vabanemine on seotud paljude füsioloogiliste protsessidega, mis hõlmavad peamist energiaallikat, sünaptilise ülekande moduleerimist, translatsioonijärgseid modifikatsioone ja kofaktori metabolismi (30, 31). Teatud neurodegeneratiivsete haiguste korral võib neuronite surm ja kahjustus olla otseselt seotud konneksiini avanemisega poolkanalites. Näiteks Parkinsoni tõve (PD) korral kutsub -sünukleiin esile konneksiini poolkanalite avanemise (32).

Poolkanali aktiivsuse kõrge tase muudab neuronid tundlikumaks reaktiivse hapniku tootmise põhjustatud kahjustuste suhtes (33). Poolkanali aktiveerimise kahjulikud mõjud on seotud pikaajalise Ca2 pluss sissevooluga, mis viib Ca2 plussist sõltuva hüdrolaasi aktiveerumiseni ja ATP ammendumiseni (34).

3. Konneksiinide roll PD-s

PD on tavaline neuroloogiline degeneratiivne haigus, mida kirjeldas esmakordselt üksikasjalikult Briti arst James Parkinson 1817. aastal (35). 40-aastastel naistel oli PD üldine esinemissagedus aastatel 2001–2014 37,55 juhtu 100, 000 inimese kohta aastas ja 61,21 meestel, kes on vanemad kui 40 aastat vanad. , Euroopas, Põhja-Ameerikas, Austraalias ja Lõuna-Ameerikas (36).

PD kahjustused paiknevad peamiselt substantia nigras ja arenevad dopamiinergiliste neuronite degeneratsiooni tõttu (37, 38). Dopamiin toimib juttkehale ja otse subtalamuse tuumale, globus pallidusele ja ajukoorele. PD on seotud dopamiini sisendi kadumisega nendes piirkondades, mis võib põhjustada nende tuumade ebanormaalset põlemist (39).

Dopamiin reguleerib erinevalt otsese ja kaudse raja spiny projektsioonneuronite erutatavust. Dopamiini 1 (D1) retseptori aktiveerimine otsesel rajal soodustab ergastavate sünapside võimendamist, samas kui D2 retseptori aktiveerimine kaudsel rajal soodustab ergastavate sünapside depressiooni (40).

Seetõttu põhjustab substantia nigra dopamiinergiliste neuronite degeneratsioon sisemise globus palliduse ja substantia nigra reticulata liigset ergutamist, mis seejärel pärsib talamuse aktiivsust ja vähendab talamuse ergastavat projektsiooni ajukoorele, mille tulemuseks on PD (41, 42). ). -sünukleiini väärvoltimisel ja agregatsioonil näib olevat tihe seos enamiku PD juhtudega (43); -sünukleiin võib indutseerida astrotsüütide reaktiivsust ja suurendada astrotsüütide sünaptilist võimet (44).

Lõheühendused vahendavad neuronite aktiivsuse sünkroniseerimist mitmes ajupiirkonnas, sealhulgas amügdalas, hipokampuses ja väikeajus (45, 46). Astrotsüütide vahel on ohtralt vaheühendusi, mida peetakse neuronite tugirakkudeks ja mis võivad reguleerida neuronite aktiivsust, aga ka sünaptilist ülekannet ja plastilisust.

Nendele bioloogilistele protsessidele on ajufüsioloogia uuringutes palju tähelepanu pööratud (47). Neuronaal-astrotsüütilise signaali düsfunktsioon on seotud mitmesuguste neuroloogiliste ja neurodegeneratiivsete haiguste, sealhulgas neuropaatilise valu ja PD (48–50) tekkega. Astrotsüütide ja neuronite vaheliste ühenduste muutmine või lahtiühendamine põhjustab kaaliumiioonide või glutamaadi liigset vabanemist (51).

Nagu eespool mainitud, suurendab -sünukleiin astrotsüütide sünaptilist võimet (44). Kuna retseptori signaalide äratundmine ei ole vajalik, toimub astrotsüütide või neuronite astrotsüütide vaheline elektriline sünaps kiiremini kui keemilised sünapsid (52). Kui sünukleiini tase tõuseb, suureneb elektriliste sünapside juhtivus ja neuronite sünkroonne aktiivsus, mille tulemusena areneb PD (53, 54).

Neuronite surm on PD oluline patoloogiline mehhanism (55). On teatatud, et rotenooni poolt indutseeritud roti PD mudelis on astrotsüütide markeri Cx43 ekspressioonitasemed oluliselt suurenenud basaalganglionide piirkonnas, mis sisaldab dopamiini neuroneid või nende terminaalseid piirkondi (32). -sünukleiin aitab indutseerida astrotsüütide Cx43 poolkanalite avanemist PD hiirte ajukoores, mis aktiveerib ATP ja glutamaadi vabanemist astrotsüütides (56, 57). Cx32 poolkanal on veel üks mikrogliiast vabaneva glutamaadi allikas (58).

Suure koguse glutamaadi vabanemine kutsub esile neuraalse eksitotoksilisuse ja põhjustab neuronite surma (38, 59). Lisaks seondub -sünukleiin Cx32-ga ja suurendab selle translatsioonijärgset modifikatsiooni. See näitab, et -sünukleiin reguleerib dopamiinergiliste neuronite vaheühendust, seondudes Cx32-ga (60). Seetõttu viitab Cx43 ja Cx32 kaasamine glutamaadi vabanemisse, et neil võib olla oluline roll PD-s.

Lisaks on varasemates uuringutes leitud, et sünukleiini oligomeeride seondumine Cx32-ga soodustab valkude omastamist ja ülekannet neuronites ja oligodendrotsüütides (61). Seetõttu võib Cx43 ja Cx32 pidada PD terapeutilise sekkumise uuteks sihtmärkideks. Metüül-4-fenüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiin (MPTP) on tõhus neurotoksiin, mis hävitab mustasaine dopamiinergilised neuronid ja kutsub esile PD (62).

Eelmine uuring näitas, et Cx30 ekspressioonitasemed MPTP-ga ravitud hiirtel on ülesreguleeritud, samas kui Cx30 ekspressiooni väljalülitamine kiirendab MPTP-indutseeritud dopamiinergiliste neuronite kadu (63). Kokku on tuvastatud kahte erinevat tüüpi reaktiivseid astrotsüüte, mida nimetatakse kahjulikuks A1-ks ja kaitsvaks A2-ks (64). Varasemad uuringud on näidanud, et Cx30 puudus vähendab kaitsvat A2 taset MPTP hiiremudelis (63, 65). Seetõttu, tuginedes asjaolule, et kaitsva A2 jaoks on vajalik Cx30, võib Cx30 kaitsta astrotsüüte PD tekke eest.

4. Konneksiinide roll Alzheimeri tõve (AD) korral

Amüloidvalgu (A ) ladestumisel ja aju neuronite kadumisel moodustunud neurootilisi naastud peetakse AD patoloogia tunnusteks. Neurootilised naastud on AD kõige unikaalsemad patoloogilised tunnused (66). Amüloidi hüpotees viitab sellele, et A moodustub ajus, põhjustades patoloogilisi mõjusid, näiteks rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemist, mis põhjustab otseselt või kaudselt neuronite surma (67).

Kuna A on aju vananemise tagajärg, mitte põhjus, viitab mitokondriaalse kaskaadi hüpotees, et A on aju vananemise märk. Arvatakse, et AD väljatöötamise ajal mõjutab mitokondriaalne funktsioon amüloidi prekursorvalgu ekspressiooni ja töötlemist ning A-valgu akumuleerumist (68). Konneksiinid mängivad olulist rolli normaalses mälus, õppimises ja kognitiivses funktsioonis (69, 70).

Konneksiinide rollile AD-s on pööratud suurt tähelepanu. Varasemad uuringud on näidanud, et APP/PS1 hiiremudeli proovides on Cx43 ja Cx30 ekspressioonitasemed astrotsüütides suurenenud A-naastude läheduses (71,72). Konneksiinide osalemine AD arengus on seotud mitokondriaalse düsfunktsiooni ja reaktiivsete hapnikuliikide tootmisega. Kuigi inimese aju moodustab vaid 2 protsenti kehakaalust, on see oksüdatiivse stressi suhtes vastuvõtlikum kui teised elundid (73,74).

Oksüdatiivne stress on oluline mehhanism, mis on seotud AD patogeneesiga. Aju redoks-tasakaalu rikkumine suurendab suures koguses polüküllastumata rasvhappeid ja väikeses koguses glutatiooni (GSH) sisaldavate neuronite vastuvõtlikkust oksüdatiivsele stressile (75,76). GSH osaleb peroksiidide töötlemises ajurakkudes ja kaitses reaktiivsete hapnikuliikide poolt põhjustatud rakukahjustuste eest (77).

GSH sisaldus astrotsüütide reaktiivset proliferatsiooni sisaldavas ajupiirkonnas on suurem kui neuroneid sisaldavas ajupiirkonnas (78). GSH vabanemisel astrotsüütides on spetsiifilised tagajärjed neuronaalse GSH sünteesile ja oksüdatiivsele seisundile ajus. Konkreetsed tagajärjed hõlmavad muu hulgas neuroprotektiivse GSH vähenemist ning neuronite energia- ja redoks-tasakaalu häireid (79).

Neuronite ebapiisava GSH sünteesi korral areneb oksüdatiivne stress ja vanusest sõltuv neuronite degeneratsioon (80). Kuigi neuronaalse GSH sünteesi sisaldus on madalam kui astrotsüütides, suurendab oksüdatiivne stress oluliselt GSH kogust (81). On teatatud, et GSH vabaneb konneksiini poolkanalist (82). Eelmises uuringus leiti ka, et A suurendab poolkanali aktiivsust glias ja neuronites (83).

Seetõttu ei stimuleeri A mitte ainult GSH vabanemist, vaid suurendab ka selle vabanemist koos glutamaadiga, suurendades konneksiini poolkanali aktiivsust. Nagu eelpool mainitud, põhjustab suurte koguste glutamaadi kuhjumine eksitotoksilisust.

5. Konneksiinide roll amüotroofilises lateraalskleroosis (ALS)

ALS on neurodegeneratiivne haigus, mis põhjustab ülemiste ja alumiste neuronite degeneratsiooni. Selle algust iseloomustavad väikesed sümptomid, nagu lihasnõrkus või lihastõmblused, mis lõpuks põhjustab halvatust ja surma (84). ALS-i soodustavad tegurid on endiselt ebaselged. Olemasolevate uuringute põhjal on tuvastatud mitu patoloogilist põhjust, sealhulgas geneetilised mutatsioonid, eksitotoksilisus ja oksüdatiivne stress (85–87).

Enamiku neist protsessidest kaasneb Ca2 ja homöostaasi tasakaalustamatus (88). Lisaks on ALS-i tavalised tunnused valesti volditud valkude kuhjumine ja neuropõletik (89). Neuropõletik võib areneda ALS-i ja ALS-i hiiremudelitega patsientide ajutüves ja seljaajus.

Sellega kaasneb ka suure hulga aktiveeritud astrotsüütide ja mikrogliia kogunemine (90). Astrotsüüdid ja mikrogliia aitavad kaasa neuronite degeneratsioonile ja avaldavad seda mõju gliiarakkude vaheliste vaheühenduste ja poolkanalite kaudu (91). Varem on näidatud, et Cx43 ekspressioonitasemed on suurenenud ALS-i ja hiiremudelitega patsientidel, mis aitab kaasa motoorsete neuronite degeneratsioonile (92).

Cx43 kaudu vabaneb astrotsüütidest suur kogus ATP-d. Seejärel seondub ATP P2X retseptoritega, mis suurendab kaltsiumi signaaliülekannet (93). Enne ATP-ga stimuleerimist väheneb kaltsiumi signaal, kui astrotsüüte inkubeeritakse Cx43 matkiva peptiidiga Gap26 (92). See näitab, et Cx43 vaheühendused ja poolkanalid aitavad kaasa kaltsiumisignaalide edastamisele. Cx43 ebanormaalne ekspressioon põhjustab kaltsiumisignaalide ebanormaalset edastamist.

Muutused intratsellulaarses Ca2 pluss tasemes mängivad olulist rolli raku põhifunktsioonide reguleerimisel, nagu neuronite migratsioon ja diferentseerumine, sünapsi moodustumine ja sünaptiline plastilisus erinevates rakutüüpides, sealhulgas neuronites (94). Neuronites osaleb Ca2 plus ka depolarisatsioonisignaalide edastamises. Ca2 plussi taseme muutused mängivad olulist rolli neuronite degeneratsioonis (95).

Seetõttu on Cx43 vaheühendustel ja poolkanalite vahendatud kaltsiumi signaalimisel ALS-is oluline roll. Lisaks on leitud Cx36 ekspressiooni hilinenud vähenemine seljaaju neuronitel ALS-i korral. Cx36 ekspressioon on hilise ALS-i korral allareguleeritud (kui neuronaalne degeneratsioon on juba toimunud) (96).

Selle hilinenud allareguleerimise põhjuseks võib olla Cx36 ekspresseerivate neuronite esmane ja sekundaarne surm (96, 97). See neuronite osa on üldise neuronikahjustuse komponent. Cx36 vaheühenduse kanali blokaatori manustamine hoiab ära ALS-iga seotud neuronite surma (96). Seetõttu on Cx36 ka ALS-i tulevase ravi oluline sihtmärk.

6. Konneksiinide roll Huntingtoni tõve (HD) korral

1872. aastal kirjutas George Huntington aruande päriliku korea kohta, mida praegu tuntakse HD-na (98). Siiski ei ole korea ainus selle haiguse puhul leitud düskineesia. HD võib põhjustada mitmeid düskineesia tunnuseid, nagu korea ja näo, kere ja jäsemete kiired tahtmatud liigutused (99 100).

Eelmine uuring näitas, et neuronaalsete rakkude surm on HD-ga patsientide ajus kõige enam väljendunud sabatuumas ja basaalganglionide kahvatuses (101). Viimastel aastatel on täheldatud kasvavat teadlikkust gliiarakkude olulisest rollist närvisüsteemis (102). Gliiarakud ja vaheühendused osalevad kaaliumiioonide puhverdamises aktiivsete neuronite ümber ja närvide kaitsmises glutamaadi toksilisuse eest (59).

Normaalsetes tingimustes mõjutab glutamaadi püsiv suurenemine neuronite N-metüül-D-aspartaadi retseptori tüüpi glutamaadi retseptoreid, mille tulemuseks on neuronite eksitotoksilisus (103). Seetõttu võivad astrotsüütide vaheliste ühenduste kõrvalekalded HD-s põhjustada neuronaalsete rakkude surma. Vähesed uuringud on uurinud konneksiinide rolli HD-s.

Kuid üks uuring näitas, et Cx43 ekspressioon on sabatuumas ebanormaalselt suurenenud, samas kui Cx43 tihedus suureneb HD arenguga (101). Muutunud konneksiini vaheühendused põhjustavad astrotsüütide võimetuse säilitada normaalset neuronaalset aktiivsust, mis võib olla HD neuronite surma teguriks (101). Seetõttu võib konneksiine HD patogeneesi ja etioloogia uurimisel pidada oluliseks täienduseks, lähtudes konneksiini lõhe ristmike võtmerollist HD-s.

7. Järeldus

Neurodegeneratiivsed haigused on seotud motoorsete neuronite kahjustuste ja degeneratsiooniga. On näidatud, et konneksiini vaheühenduste ja poolkanalite pärssimine võib kaitsta neuroneid ioonide ja metaboliitide homöostaasi kahjulike mõjude eest. Connexin lõhe ristmike ja poolkanalite rolli mõistmine neurodegeneratiivsetes haigustes võib pakkuda uudset uurimissuunda neurodegeneratiivsete haiguste potentsiaalsete terapeutiliste strateegiate väljatöötamiseks.

Kuidas Cistanche ravib Alzheimeri tõbe ja Parkinsoni tõbe?

Cistanche'i on Hiina meditsiinis traditsiooniliselt kasutatud mitmesuguste neuroloogiliste häirete, sealhulgas Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõve raviks. Praegused uuringud näitavad, et Cistanche võib nendele tingimustele kasu tuua, parandades sünaptilist plastilisust, vähendades oksüdatiivset stressi ja põletikku ning soodustades närvirakkude ellujäämist.

Üks uuring näitas, et Cistanche ekstrakti kasutamine parandas Alzheimeri tõvega hiirte mälu ja õppimisvõimet, suurendades nende hipokampuse sünaptilist plastilisust. Teine uuring näitas, et Cistanche vähendas Parkinsoni tõvega hiirte ajus oksüdatiivset stressi, põletikku ja rakusurma, mis parandas liikumist ja koordinatsiooni.

References

1 Checkoway H, Lundin JI ja Kelada SN: Neurodegeneratiivsed haigused. IARC Sci Publ: 407–419, 2011.

2. Blanchet PJ ja Brefel-Courbon C: krooniline valu ja valu töötlemine Parkinsoni tõve korral. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 87: 200–206, 2018.

3. de Tommaso M, Arendt-Nielsen L, Defrin R, Kunz M, Pickering G ja Valeriani M: Valu hindamine neurodegeneratiivsetes haigustes. Behav Neurol 2016: 2949358, 2016.

4. Nayak D, Roth TL ja McGavern DB: Microglia areng ja funktsioon. Annu Rev Immunol 32: 367–402, 2014.

5. Zuchero JB ja Barres BA: Glia imetajate arengus ja haigustes. Arendus 142: 3805–3809, 2015.

6. Subhramanyam CS, Wang C, Hu Q ja Dheen ST: mikrogliia vahendatud neuropõletik neurodegeneratiivsete haiguste korral. Semin Cell Dev Biol 94: 112–120, 2019.

7. Skaper SD: ioonikanalid mikroglial: neuroprotektsiooni terapeutilised sihtmärgid. CNS Neurol Disord Drug Targets 10: 44–56, 2011. 8. Lööve JE, Yasumura T, Dudek FE ja Nagy JI: konneksiinide rakuspetsiifiline ekspressioon ja tõendid piiratud lõhe ristuva sideme kohta gliiarakkude ja neuronite vahel. J Neurosci 21: 1983-2000, 2001.

9. Beyer EC ja Berthoud VM: Gap junction geeni- ja valguperekonnad: konneksiinid, inneksiinid ja panneksiinid. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 5–8, 2018.

10. Nielsen MS, Axelsen LN, Sorgen PL, Verma V, Delmar M ja Holstein-Rathlou NH: ristmikud. Compr Physiol 2: 1981–2035, 2012.

11. Gomes P, Srinivas SP, Van Driessche W, Vereecke J ja Himpens B: ATP vabaneb konneksiini poolkanalite kaudu sarvkesta endoteelirakkudes. Invest Ophthalmol Vis Sci 46: 1208-1218, 2005.

12. Li H, Liu TF, Lazrak A, Peracchia C, Goldberg GS, Lampe PD ja Johnson RG: kultiveeritud rakkude plasmamembraanide vaheühenduste poolkanalite omadused ja reguleerimine. J Cell Biol. 134: 1019-1030, 1996.

13. Rhett JM, Fann SA ja Yost MJ: Purinergiline signaalimine võõrkeha vastuse varajastes põletikulistes sündmustes: rakuvälise ATP moduleerimine kui konstrueeritud implantaatide ja kudede võimaldav tehnoloogia. Tissue Eng B osa Rev 20: 392–402, 2014.

14. Rhett JM ja Yeh ES: Konneksiini poolkanalite potentsiaal soodustada rinnavähi progresseerumist põletikulise vastuse reguleerimise kaudu. Int J Mol Sci 19: 1043, 2018.

15. Merrifield PA ja Laird DW: konneksiinid skeletilihaste arengus ja haigustes. Semin Cell Dev Biol 50: 67-73, 2016. 16. Hervé JC: membraanikanalid, mis on moodustunud lünkühenduse valkudest. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 1–4, 2018.

17. Martins-Marques T, Ribeiro-Rodrigues T, Batista-Almeida D, Aasen T, Kwak BR ja Girao H: Connexin43 bioloogilised funktsioonid väljaspool rakkudevahelist suhtlust. Trends Cell Biol 29: 835-847, 2019.

18. Laird DW: autosoomsete domineerivate konneksiin-26 ja connexin-43 mutantide, mis on seotud inimeste haigustega, lünga kaotamine. J Biol. Chem. 283: 2997-3001, 2008.

19. Vinken M: Connexin hemichannels: uudsed toksilisuse vahendajad. Arch Toxicol 89: 143–145, 2015. 20. Hervé JC ja Derangeon M: Gap-junction-mediated rakk-rakk-kommunikatsioon. Cell Tissue Res 352: 21–31, 2013.

21. Meda P: Gap ristmiku valgud on endokriinse funktsiooni peamised tegurid. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 124–140, 2018. 22. Harris AL: Elektriühendus ja selle kanalid. J Gen Physiol 150: 1606-1639, 2018.

23. Traub RD, Whittington MA, Gutiérrez R ja Draguhn A: Elektriline side hipokampuse neuronite vahel: Peamiste rakuvaheliidete ja interneuronivaheliste ristmike kontrastsed rollid. Cell Tissue Res 373: 671–691, 2018.

24. Srinivas M, Calderon DP, Kronengold J ja Verselis VK: Connexin poolkanalite reguleerimine monovalentsete katioonidega. J Gen Physiol 127: 67–75, 2006.

25. Contreras JE, Sáez JC, Bukauskas FF ja Bennett MV: Connexin 43 (Cx43) poolkanalite juhtimine ja reguleerimine. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11388-11393, 2003.

26. Quist AP, Rhee SK, Lin H ja Lal R: lünkühenduste poolkanalite füsioloogiline roll. Ekstratsellulaarne kaltsiumist sõltuv isosmootse mahu reguleerimine. J Cell Biol. 148: 1063-1074, 2000.

27. Stout CE, Costantin JL, Naus CC ja Charles AC: rakkudevaheline kaltsiumi signaalimine astrotsüütides ATP vabanemise kaudu konneksiini poolkanalite kaudu. J Biol Chem 277: 10482-10488, 2002.

28. Taruno A: ATP vabastuskanalid. Int J Mol Sci 19: 808, 2018.

29. Xing L, Yang T, Cui S ja Chen G: konneksiini poolkanalid astrotsüütides: roll kesknärvisüsteemi häiretes. Front Mol Neurosci 12: 23, 2019. 30. Khakh BS: P2X retseptorite molekulaarne füsioloogia ja ATP signaalimine sünapsides. Nat Rev Neurosci 2: 165–174, 2001.

31. Rogne P, Andersson D, Grundström C, Sauer-Eriksson E, Linusson A ja Wolf-Watz M: Aktiveeriva konformatsioonilise muutuse tuuma moodustumine katioon-π interaktsiooni teel. Biochemistry 58: 3408-3412, 2019.

32. Kawasaki A, Hayashi T, Nakachi K, Trosko JE, Sugihara K, Kotake Y ja Ohta S: Connexin 43 modulatsioon rotenoonist põhjustatud Parkinsoni tõve mudelis. Neuroscience 160: 61-68, 2009.

33. Sáez JC, Schalper KA, Retamal MA, Orellana JA, Shoji KF ja Bennett MV: rakumembraani permeabiliseerimine konneksiini poolkanalite kaudu elavates ja surevates rakkudes. Exp Cell Res 316: 2377-2389, 2010.

34. Delvaeye T, Vandenabeele P, Bultynck G, Leybaert L ja Krysko DV: Connexini kanalite terapeutiline sihtimine: uued vaated ja väljakutsed. Trends Mol Med 24: 1036-1053, 2018.

35. Parkinson J: essee värisevast halvatusest. 1817. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 14: 223-236, arutelu 222, 2002.

36. Hirsch L, Jette N, Frolkis A, Steeves T ja Pringsheim T: Parkinsoni tõve esinemissagedus: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Neuroepidemiology 46: 292–300, 2016.

37. Jankovic J: Parkinsoni tõbi: kliinilised tunnused ja diagnoos. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79: 368-376, 2008.

38. Maatouk L, Yi C, Carrillo-de Sauvage MA, Companion AC, Hunot S, Ezan P, Hirsch EC, Koulakoff A, Pfrieger FW, Tronche F jt: Glükokortikoidi retseptor astrotsüütides reguleerib keskaju dopamiini neurodegeneratsiooni ühendushemikanali aktiivsuse kaudu . Rakkude surma erinevus 26: 580–596, 2019.

39. DeLong MR ja Wichmann T: Basaalganglionide ahelad kui neuromodulatsiooni sihtmärgid Parkinsoni tõve korral. JAMA Neurol 72: 1354–1360, 2015.

40. Gerfen CR ja Surmeier DJ: Striataalsete projektsioonisüsteemide moduleerimine dopamiini abil. Annu Rev Neurosci 34: 441–466, 2011.

41. Bryois J, Skene NG, Hansen TF, Kogelman LJA, Watson HJ, Liu Z; Psühhiaatrilise genoomika konsortsiumi söömishäirete töörühm; International Headache Genetics Consortium; 23andMe uurimisrühm; Brueggeman L jt: Ajukompleksi tunnuste aluseks olevate rakutüüpide geneetiline tuvastamine annab ülevaate Parkinsoni tõve etioloogiast. Nat Genet 52: 482–493, 2020.

42. Orieux G, Francois C, FégerJ, Yelnik J, Vila M, Ruberg M, Agid Y ja Hirsch EC: Metabolic activity of excitatory parafascicular and pedunculopontine inputs to subtalamic nucleus in a roti model of Parkinson's disease. Neuroscience 97: 79-88, 2000.

43. Hauser RA: Sünukleiin Parkinsoni tõve korral: asja tuumani jõudmine. Lancet Neurol 14: 785–786, 2015.

44. DinizLP, MatiasI, AraujoAPB, GarciaMN, Barros-Aragão FGQ, Alves-Leon SV, de Souza JM, Foguel D, Figueiredo CP, Braga C jt: Sünukleiini oligomeerid suurendavad astrotsüütide poolt indutseeritud sünapsi 1 moodustumist TGF-i kaudu Parkinsoni tõve mudelis. J Neurochem 150: 138–157, 2019.

45. Singh-Bains MK, Waldvogel HJ ja Faull RL: Inimese globus palliduse roll Huntingtoni tõve puhul. Brain Pathol 26: 741–751, 2016.

46. ​​Kim IS, Ganesan P ja Choi DK: Cx43 vahendab resistentsust MPP pluss-indutseeritud apoptoosi vastu SH-SY5Y neuroblastoomirakkudes, moduleerides mitokondriaalset apoptoosi rada. Int J Mol Sci 17: 1819, 2016.

47. Wu A, Green CR, Rupenthal ID ja Moalem-Taylor G: vaheühenduste roll kroonilise valu korral. J Neurosci Res 90: 337–345, 2012.

48. Pérez-Alvarez A ja Araque A: astrotsüütide ja neuronite interaktsioon kolmepoolsetes sünapsides. Curr Drug Targets 14: 1220–1224, 2013.

49. Hertz L, Hansson E ja Rönnbäck L: signaalimine ja geeniekspressioon neuron-glia üksuses ajufunktsiooni ja düsfunktsiooni ajal: Holger Hydén in memoriam. Neurochem Int 39: 227-252, 2001.

50. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, Zhang WW, Wu XB, Berta T, Ji RR ja Gao YJ: CXCL13 juhib CXCR5 kaudu seljaaju astrotsüütide aktivatsiooni ja neuropaatilist valu. J Clin Invest 126: 745–761, 2016.

51. Durkee CA ja Araque A: Astrotsüütide ja neuronite suhtluse mitmekesisus ja spetsiifilisus. Neuroscience 396: 73–78, 2019.

52. Szczupak L: Elektriliste sünapside funktsionaalsed panused sensoorsetes ja motoorsetes võrkudes. Curr Opin Neurobiol 41: 99–105, 2016.

53. Halje P, Brys I, Mariman JJ, da Cunha C, Fuentes R ja Petersson P: Kortikobasaalganglionide võnkumised: mõju Parkinsoni tõvele ja teistele neuroloogilistele ja psühhiaatrilistele seisunditele. J Neurophysiol, 122: 203–231, 2019.

54. Adamchic I, Hauptmann C, Barnikol UB, Pawelczyk N, Popovych O, Barnikol TT, Silchenko A, Volkmann J, Deuschl G, Meissner WG jt: Parkinsoni tõve koordineeritud lähtestamise neuromodulatsioon: kontseptsiooni tõestamise uuring. Mov Disord 29: 1679–1684, 2014.

55. Dauer W ja Przedborski S: Parkinsoni tõbi: mehhanismid ja mudelid. Neuron 39: 889–909, 2003.

56. Díaz EF, Labra VC, Alvear TF, Mellado LA, Inostroza CA, Oyarzún JE, Salgado N, Quintanilla RA ja Orellana JA: Connexin 43 poolkanalid ja panneksiin-1 kanalid aitavad kaasa sünukleiinist põhjustatud astrotsüütide talitlushäiretele ja surmale . Glia 67: 1598–1619, 2019.

57. Sarrouilhe D, Dejean C ja Mesnil M: Connexin43- ja panneksiinipõhised kanalid neuropõletike ja aju neuropaatiate korral. Front Mol Neurosci 10: 320, 2017.

58. Takeuchi H, Jin S, Wang J, Zhang G, Kawanokuchi J, Kuno R, Sonobe Y, Mizuno T ja Suzumura A: kasvaja nekroosifaktor-alfa kutsub esile neurotoksilisuse glutamaadi vabanemise kaudu aktiveeritud mikrogliia poolkanalitest autokriinsel viisil. J Biol Chem 281: 21362-21368, 2006.

59. Lu C, Meng Z, He Y, Xiao D, Cai H, Xu Y, Liu X, Wang X, Mo L, Liang Z jt: Mangaaniga kokkupuutest tingitud lünkühenduste kaasamine astrotsüütide kahjustusse. Brain Res Bull 140: 107–113, 2018.

60. Sung JY, Lee HJ, Jeong EI, Oh Y, Park J, Kang KS ja Chung KC: Alfa-sünukleiini üleekspressioon vähendab lünkadevahelist rakkudevahelist sidet dopamiinergilistes neuroblastoomirakkudes. Neurosci Lett 416: 289–293, 2007.

61. Reyes JF, Sackmann C, Hoffmann A, Svenningsson P, Winkler J, Ingelsson M ja Hallbeck M: sünukleiini oligomeeride seondumine Cx32-ga hõlbustab valkude omastamist ja ülekannet neuronites ja oligodendrotsüütides. Acta Neuropathol 138: 23–47, 2019.

62. Hare DJ, Adlard PA, Doble PA ja Finkelstein DI: 1-metüül-4-fenüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiini neurotoksilisuse metallobioloogia. Metallomics 5: 91–109, 2013.

63. Fujita A, Yamaguchi H, Yamasaki R, Cui Y, Matsuoka Y, Yamada KI ja Kira JI: Connexin 30 puudulikkus nõrgendab A2 astrotsüütide vastuseid ja kutsub esile tõsise neurodegeneratsiooni 1-metüül-4-fenüül-1,2,3-s ,6-tetrahüdropüridiinvesinikkloriid Parkinsoni tõve loommudel. J Neuroinflammation 15: 227, 2018.

64. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, Bennett ML, Münch AE, Chung WS, Peterson TC jt: aktiveeritud mikrogliia indutseerib neurotoksilisi reaktiivseid astrotsüüte. Nature 541: 481–487, 2017.

65. Pannasch U, Freche D, Dallérac G, Ghézali G, Escartin C, Ezan P, Cohen-Salmon M, Benchenane K, Abudara V, Dufour A jt: Connexin 30 määrab sünaptilise tugevuse, kontrollides astrogliaalse sünapsi sissetungi. Nat Neurosci 17: 549–558, 2014.

66. Evin G ja HinceC: BACE1 kui Alzheimeri tõve terapeutiline sihtmärk: põhjendus ja hetkeseis. Narkootikumide vananemine 30: 755–764, 2013.

67. Hardy JA ja Higgins GA: Alzheimeri tõbi: amüloidkaskaadi hüpotees. Science 256: 184–185, 1992.

68. Swerdlow RH, Burns JM ja Khan SM: Alzheimeri tõve mitokondriaalse kaskaadi hüpotees: progress ja perspektiivid. Biochim Biophys Acta 1842: 1219–1231, 2014.

69. Jammal L, Whalley B ja Barkai E: Neurogliaalse ülekande mõju õppimisest tingitud modulatsioon sünaptilisele plastilisusele. J Neurophysiol, 119: 2373-2379, 2018.

70. Walrave L, Vinken M, Albertini G, De Bundel D, Leybaert L ja Smolders IJ: connexin43 poolkanalite pärssimine kahjustab ruumilist lühiajalist mälu, mõjutamata ruumilist töömälu. Front Cell Neurosci 10: 288, 2016.

71. Nagy JI, Li W, Hertzberg EL ja Marotta CA: kõrgenenud connexin43 immunoreaktiivsus Alzheimeri tõve amüloidnaastude kohtades. Brain Res 717: 173–178, 1996.

72. Mei X, Ezan P, Giaume C ja Koulakoff A: Astrogliaalse konneksiini immunoreaktiivsus on amüloidi prekursorvalgu/preseniliini1 hiirte amüloidnaastudel spetsiifiliselt muutunud. Neuroscience 171: 92–105, 2010.

73. Sokoloff L: Funktsionaalse aktivatsiooni energeetika närvikudedes. Neurochem Res 24: 321–329, 1999. 74. Tholey G ja Ledig M: Neuronaalne ja astrotsüütiline plastilisus: metaboolsed aspektid. Ann Med Interne (Pariis) 141 (lisa 1): S13-S18, 1990 (prantsuse keeles).

75. Nunomura A, Castellani RJ, Zhu X, Moreira PI, Perry G ja Smith MA: Oksüdatiivse stressi kaasamine Alzheimeri tõvesse. J Neuropathol Exp Neurol 65: 631-641, 2006.

76. Pocernich CB ja Butterfield DA: Glutatiooni taseme tõstmine Alzheimeri tõve ravistrateegiana. Biochim Biophys Acta 1822: 625–630, 2012.

77. Dringen R: glutatiooni metabolism ja funktsioonid ajus. Prog Neurobiol 62: 649-671, 2000.

78. Ong WY, Hu CY, Hjelle OP, Ottersen OP ja Halliwell B: muutused glutatioonis kainaadiga süstitud rottide hipokampuses: neuronite vähenemine ja glia ülesreguleerimine. Exp Brain Res 132: 510-516, 2000.

79. Bolaños JP: Astrotsüütide bioenergeetika ja redokskohandused neuronaalse aktiivsusega. J Neurochem 139 (lisa 2): S115-S125, 2016.

80. Aoyama K, Suh SW, Hamby AM, Liu J, Chan WY, Chen Y ja Swanson RA: Neuronaalne glutatiooni puudulikkus ja vanusest sõltuv neurodegeneratsioon EAAC1 puudulikkusega hiirel. Nat Neurosci 9: 119–126, 2006.

81. Hohnholt MC ja Dringen R: Lühiajaline kokkupuude vesinikperoksiidiga kutsub esile glutatiooni pideva ekspordi kultiveeritud neuronitest. Free Radic Biol Med 70: 33–44, 2014.

82. Rana S ja Dringen R: Glutatiooni eraldumine kultiveeritud roti astrotsüütidest poolkanali vahendusel. Neurosci Lett 415: 45–48, 2007.

83. Orellana JA, Shoji KF, Abudara V, Ezan P, Amigou E, Sáez PJ, Jiang JX, Naus CC, Sáez JC ja Giaume C: Amüloidist põhjustatud surm neuronites hõlmab gliaal- ja neuronite poolkanaleid. J Neurosci 31: 4962–4977, 2011.

84. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W, Shaw PJ, Simmons Z ja van den Berg LH: amüotroofne lateraalskleroos. Nat Rev Dis Primers 3: 17071, 2017.

85. Riva N, Agosta F, Lunetta C, Filippi M ja Quattrini A: hiljutised edusammud amüotroofse lateraalskleroosi alal. J Neurol 263: 1241–1254, 2016.

86. Ohta Y, Nomura E, Shang J, Feng T, Huang Y, Liu X, Shi X, Nakano Y, Hishikawa N, Sato K jt: Tõhustatud oksüdatiivne stress ja ravi edaravooniga amüotroofse lateraalskleroosi hiirte mudelis. J Neurosci Res 97: 607–619, 2019.

87. Holecek V ja Rokyta R: Amüotroofse lateraalskleroosi võimalik etioloogia ja ravi. Neuro Endocrinol Lett 38: 528-531, 2018.

88. Tedeschi V, Petrozziello T ja Secondo A: Kaltsiumi düsnoomia-staas ja lüsosomaalne Ca2 pluss düsfunktsioon amüotroofse lateraalskleroosi korral. Lahtrid 8: 1216, 2019.

89. Mandrioli J, D'Amico R, Zucchi E, Gessani A, Fini N, Fasano A, CaponnettoC, Chiò A, Dalla Bella, LunettaC jt: ravi rapamütsiiniga amüotroofse lateraalskleroosi korral: II faasi randomiseeritud topeltprotokoll – pime, platseebokontrolliga, mitmekeskuseline kliiniline uuring (RAP-ALS uuring). Medicine (Baltimore) 97: e11119, 2018.

90. McGeer PL ja McGeer EG: põletikulised protsessid amüotroofse lateraalskleroosi korral. Muscle Nerve 26: 459–470, 2002.

91. Spitale FM, Vicario N, Rosa MD, Tibullo D, Vecchio M, Gulino R ja Parenti R: connexin 43 suurenenud ekspressioon seljaaju motoneuronaalse kaotuse hiiremudelis. Vananemine (Albany NY) 12: 12598-12608, 2020.

92. Almad AA, Doreswamy A, Gross SK, Richard JP, Huo Y, Haughey N ja Maragakis NJ: astrotsüütides sisalduv Connexin 43 aitab kaasa motoorsete neuronite toksilisusele amüotroofse lateraalskleroosi korral. Glia 64: 1154–1169, 2016.

93. Hamilton N, Vayro S, Kirchhoff F, Verkhratsky A, Robbins J, Gorecki DC ja Butt AM: ATP- ja glutamaadi-vahendatud kaltsiumi signaaliülekande mehhanismid valgeaine astrotsüütides. Glia 56: 734–749, 2008.

94. Sheng L, Leshchyns'ka I ja Sytnyk V: rakkude adhesioon ja rakusisene kaltsiumi signaalimine neuronites. Kärje kommunaalsignaal 11: 94, 2013.

95. Brini M, Calì T, Ottolini D ja Carafoli E: Neuronaalne kaltsiumi signaalimine: funktsioon ja düsfunktsioon. Cell Mol Life Sci 71: 2787-2814, 2014.

96. Belousov AB, Nishimura H, Denisova JV ja Fontes JD: neuronaalse konneksiini 36 potentsiaalne roll amüotroofse lateraalskleroosi patogeneesis. Neurosci Lett 666: 1–4, 2018.

97. Decrock E, Vinken M, De Vuyst E, Krysko DV, D'Herde K, Vanhaecke T, Vandenabeele P, Rogiers V ja Leybaert L: Connexiniga seotud signaalimine rakusurmas: elada või lasta surra? Cell Death Differ 16: 524–536, 2009.

98. McColgan P ja Tabrizi SJ: Huntingtoni tõbi: kliiniline ülevaade. Eur J Neurol 25: 24–34, 2018.

99. Goetz CG: Parkinsoni tõve ajalugu: varased kliinilised kirjeldused ja neuroloogilised ravimeetodid. Cold Spring Harb Perspect Med 1: a008862, 2011.

100. Wichmann T ja Dostrovsky JO: patoloogiline basaalganglionide aktiivsus liikumishäirete korral. Neuroscience 198: 232–244, 2011.

101. Vis JC, Nicholson LF, Faull RL, Evans WH, Severs NJ ja Green CR: Connexin ekspressioon Huntingtoni haige inimese ajus. Cell Biol Int 22: 837-847, 1998.

102. Allen NJ ja Lyons DA: Glia kui kesknärvisüsteemi moodustamise ja funktsiooni arhitektid. Science 362: 181–185, 2018. 103. Scheefhals N ja MacGillavry HD: Postsünaptiliste glutamaadi retseptorite funktsionaalne korraldus. Mol Cell Neurosci 91: 82–94, 2018.