Empagliflosiin kroonilise neeruhaigusega (CKD) täiskasvanutel: praegused tõendid ja koht teraapias

Abstraktne:Krooniline neeruhaigusjuhised ja haigust modifitseeriv ravi on viimase 5 aasta jooksul dramaatiliselt muutunud. SGLT2 inhibiitorite klass on muutunud hüperglükeemiaravi ravimitestsüdame-veresoonkonna ja neeruhaigusedparandavad teraapiad. Mitu katset, mis vaatavad pühendatudkardiovaskulaarsed ja neerude lõpp-punktidon andnud soodsaid tulemusi. See ülevaade on suunatud empagliflosiinile ja põnevale teekonnale, mille see sellel teel on teinud. Empagliflosiini on uuritudhüperglükeemia, südame-veresoonkonnajaneerude raske tulemuse lõpp-punktid. Mõlemaddiabeediga patsiendidja ilma neid on põhjalikult uuritud ja need on näidanud üllatavaid tulemusi. Näidatakse empagliflosiini peamist mõju patsientidele. Eeldatakse, et tulevased uuringud ja juhised täiendavad kasvavaid teadmisi SGLT2 inhibiitorite klassi kohta ning avastavad võimalusi uute haigusseisundite jaoks, et empagliflosiinist kasu saada.

Märksõnad: empagliflosiin, SGLT2,krooniline neeruhaigus, südame-veresoonkonna haigus, diabeet, lõppstaadiumis neeruhaigus

Klõpsake SIIA, ET TEADVdada uut tsüstanšši taimset preparaati CKD RAVIKS

Sissejuhatus

Hüperfiltratsioonon liikumapanev jõud, mis viib nefronid glomeruloskleroosini ja viib lõpuks sellenikrooniline neeruhaigus(CKD) ja lõppstaadiumisneeruhaigus(ESKD). Seetõttu on olnud intuitiivne, et hüperfiltratsiooni vähenemine on kroonilise neeruhaiguse progresseerumise aeglustamise peamine paradigma.

Veidi enam kui 2 aastakümmet tagasi olime esimest korda tunnistajaks olulistele uuringutele, mis hõlmasid ravimiklassi, reniin-angiotensiini-aldosterooni inhibiitoreid (RAASi), mis käsitlesid seda paradigmat ja sillutasid teed sellele, kuidas oleme diabeetilise neeruhaigusega (DKD) patsiente ravinud. vahendina kroonilise neeruhaiguse progresseerumise aeglustamiseks. Sellest ajast alates on see ruum olnud vaikne kuni uudse ravimite klassi, naatrium-glükoosi kaastransporter 2 inhibiitorite (SGLT2i) hiljutise kasutuselevõtuni. USAToidu- ja Ravimiamet(FDA) kiitis esimese SGLT2ii heaks 2013. aasta alguses, millele järgnes aruanne kohustuslike kardiovaskulaarsete tulemuste ohutusuuringute kohta. Üldiselt näitavad seni avaldatud uuringud, et SGLT2i ei suurenda kardiovaskulaarset (CV) riski. Mitmeid neist SGLT{3}i-st on seostatud suurte kardiovaskulaarsete sündmuste (MACE) ja CV-surmade kliiniliselt olulise vähenemisega. Empagliflosiin näitas igasuguste põhjuste suremuse vähenemist ja teised SGLT2i ohutusuuringud teatasid kongestiivse südamepuudulikkuse (CHF) vähenemisest. Nendes uuringutes vähenes muljetavaldav risk neerude kõvade tulemusnäitajate tekkeks (ESKD, dialüüsi vajadus või seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine [DSC] või surm), suhtelise riski vähenemisega 40–24%.1,2 Need. vähenemine koos SGLT2i mõjuga südametegevuse tulemustele on palju suurem kui RAASi puhul. Varasemates CV ohutuse uuringutes olid neerude tulemusnäitajad kas sekundaarsed või ainult uurimuslikud. Pärast seda on avaldatud mitmeid uuringuid, mis käsitlevad konkreetseid neerude tulemusnäitajaid.1,2 See ülevaade toob esile farmakoloogia, ohutuse ja efektiivsuse ning hiljutiste SGLT2i uuringute põhitulemused, eriti empagliflosiini ja viimaste arengute kohta.

Naatrium-glükoosi kotransporteri (SGLT) farmakoloogia

Neeruglomerulid filtreerivad tavaliselt iga päev plasmast ligikaudu 120–180 grammi glükoosi, kuid vähem kui 0,5 grammi eritub uriiniga. On teada, et glükoos filtreeritakse vabalt glomerulites ja seejärel reabsorbeerub proksimaalses keerdtuubulis (PCT). Neerude maksimaalne glükoosi reabsorptsioonivõime (TmG) arvutatakse keskmisel inimesel kiirusel 375 mg/min ja glükoosi filtreeritakse kiirusel 125 mg/min või 180 mg päevas (eeldades normaalset hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (eGFR)). Veelgi enam, glükosuuria ilmneb siis, kui glükeemia ületab 180 mg/dl 1. või 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ja see nähtus areneb seetõttu, et filtreeritud glükoosikoormus ületab TmG, mis põhjustab glükosuuriat.

Neerufüsioloogias ei saa glükoosi läbi PCT seinte uuesti imenduda, mistõttu on vaja PCT-s olevate kaastransporterite abil glükoosi transporti. Naatriumglükoosi kaastransporterid SGLT1 ja SGLT2 on SLC5 geeniperekonna liikmed, mis on naatriumi kaastransporterite alajaotus. SGLT1 ekspresseerub peamiselt peensooles ja vähemal määral neerudes, eriti ajukoores, samas kui SGLT2 esineb neerukoores.3 SGLT2 esineb PCT esimeses ja teises segmendis (S1 ja S2) ning vastutab 90% glükoosi reabsorptsiooni eest. SGLT1 esineb enamasti S3 segmendi luminaalmembraanis.4 Sellel S1 kaastransporteril on suur võimsus/madal afiinsus, samas kui S2 ja S3 puhul on sellel kõrge afiinsusega ja väikese võimsusega glükoosi/galaktoosi kaastransporter. SGLT valgud haakuvad Na/K ATPaasi pumbaga, mis paikneb basolateraalses membraanis, mis viib intratsellulaarse naatriumi kontsentratsiooni languseni, saavutades naatriumi gradiendi, mis tekitab allamäge gradiendi ühe glükoosi molekuli transportimiseks PCT apikaalse membraani ülesmäge glükoosigradienti vastu. . Naatriumi ja glükoosi kaastranspordi suhe rakus on SGLT2 ja SGLT1 puhul vastavalt 1:1 ja 2:1.5 Seejärel kantakse see verre glükoosi transporterite GLUT1 ja GLUT2 abil, mis asuvad raku basolateraalsel membraanil. PCT.

SGLT2i on ravimite klass, mis soodustavad glükoosi eritumist neerude kaudu, kutsudes esile glükosuuria, alandades nii TmG-d kui ka glükoosi reabsorptsiooni läve, ning kuigi need ei ole esmaklassilised ained II tüüpi diabeedi ravis, on need muutunud oluliseks. osa diabeediga patsientide, aga ka südamepuudulikkuse ja kroonilise neeruhaigusega patsientide ravis, nagu allpool kirjeldatud

SGLT2 sekkub 90% filtreeritud glükoosi reabsorptsioonisse, kuid SGLT2i suurendab glükosuuriat ainult ligikaudu 50% filtreeritud glükoosikoormusest. See nähtus ilmneb seetõttu, et SGLT1, mis asub peamiselt S2-s ja S3-s, töötab alla oma maksimaalse transpordivõimsuse, arvestades asjaolu, et SGLT2 neelas juba tagasi 90% filtreeritud glükoosist.4 Seega, kui SGLT2 on inhibeeritud, annab see tulemuseks suur glükoosikoormus SGLT1 transporterile, mis sel hetkel on täis oma reabsorptsioonivõimet, mis võib seletada, miks me näeme uriinis vähem kui 50% filtreeritud glükoosist. Praegu ei ole SGTL2i ravimiklassid heaks kiidetud kasutamiseks I tüüpi suhkurtõvega patsientidel. SGLT2i kokkupuutel kardetakse metaboolset atsidoosi ja võimalikku ketoatsidoosi. Neid patsiente ei ole suuremates uuringutes kaasatud ja andmeid ei saa sellesse rühma ekstrapoleerida.

Empagliflosiini farmakoloogilised omadused

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 korda). Selle biosaadavus on ligikaudu 75% ja imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti. Empagliflosiini Tmax on 1,5 tundi ja see seondub valkudega 86% ja selle poolväärtusaeg (T1/2) on 13 tundi ning see eritub peamiselt roojaga (40%) ja neerude kaudu (55%). .5.

Pärast SGLT2i alustamist on tavaliselt eGFR langus, mis on aja jooksul või pärast ravimi kasutamise lõpetamist pöörduv. Mitmed diabeediga seotud hüperfiltratsiooni mudelid on näidanud, et suurenenud distaalne natriurees makula densasse aktiveerib tubuloglomerulaarset tagasisidet, tõenäoliselt adenosiiniga seotud mehhanismi kaudu, kuid selle üle on vaielnud teised leiud, mis viitavad sellele, et peamine mõju on postglomerulaarne vasodilatatsioon. pigem preglomerulaarne vasokonstriktsioon.6 See võib seletada nende ravimite klasside puhul täheldatud kaasnevat mikroalbuminuuria alandavat toimet. Teised pikaajalised positiivsed mõjud on seletatavad intraglomerulaarrõhu langusega.7

Tervetel inimestel imendub empagliflosiin pärast suukaudset manustamist kiiresti. Uriini albumiini ekspositsiooni suurenemine näib olevat annusega proportsionaalne empagliflosiini annuste vahemikus (0,5–800 mg). Sarnastest leidudest on teatatud annuste 1 kuni 100 mg puhul tervetel Jaapani patsientidel.8 Neid leide võib seletada sellega, et jaapanlastel on üldiselt väiksem kaal. Samuti on täheldatud, et kui empagliflosiini manustatakse koos toiduga, on imendumine veidi aeglustunud, kuigi Cmax oli madalam söömise ajal kui tühja kõhuga manustamisel, näisid need leiud olevat mittekliiniliselt olulised ja ravim võib manustada koos toiduga.

Empagliflosiini plasmakontsentratsioonid on suuremate annuste (nt 100 mg) korral tuvastatavad kuni 72 tunni jooksul. Lisaks soovitab FDA ja vastavalt Rahvusvahelise Ühtlustamiskonverentsi (ICH) juhistele9 kliinilistes uuringutes rakendada strateegiaid ja koguda andmeid ühes piirkonnas, et teha kindlaks, kas teistes piirkondades esineb erinevusi etnilistes tegurites. Näiteks ei ole egiptlaste ja valgete sakslaste farmakokineetilistes parameetrites erinevusi ning nendes populatsioonides ei ole vaja annust kohandada10, kui manustatakse 25 mg empagliflosiini.

Empagliflosiini hüperglükeemia uuringud

2010}s keskel läbisid SGLT2i, sealhulgas empagliflosiini, kliinilised uuringud hüperglükeemilise ravina. Sel ajal jäeti kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsiendid ohutuse ja talutavusega seotud 1. faasi uuringutest välja.11 Oleme valinud olulised uuringud, mis aitasid kindlaks teha empagliflosiini kehtivuse, ohutuse ja efektiivsuse. 2013 EMPA-REG MONO 3. faasi kliinilises uuringus randomiseeriti täiskasvanud, kelle glükosüülitud hemoglobiin (HbA1c) oli 7–10%, kes ei saanud eelnevat ravi platseebot, sitagliptiini või 10 või 25 mg empagliflosiini annustega. Võrreldes platseeboga vähendas empagliflosiin A1c-d 0,74 ja 0,85% võrra sõltuvalt annusest, mis oli statistiliselt oluline erinevus, mis on võrreldav sitagliptiini puhul täheldatud 0,73% erinevusega. Teiseste efektiivsuse tulemusnäitajatena avastasid uurijad, et süstoolne vererõhk langes keskmiselt 3,7 mmHg ja kehakaal langes keskmiselt 2,5 kg (25 mg annustamisrühmas), mis oli märkimisväärne võrreldes sitagliptiini ja platseeboga.12 kaal oli ühtlane 2014. aasta EMPA-REG MET uuringus, kus metformiinile lisati empagliflosiin, ning 25 mg rühmas langes kaal sarnaselt 2,5 kg võrra.13 Selles uuringus alandas süstoolset vererõhku uuriva tulemusena 25 mg annuse rühmas keskmiselt 4,8 mmHg.

Pärast EMPA-REG MONO ja EMPA-REG MET näitasid täiendavad uuringud empagliflosiini efektiivsust metformiini ja sulfonüüluurea (EMPA-REG METSU14) ja pioglitasooni (EMPA-REG PIO15) lisaravina, muutes SGLT2i hästi toimivaks. teise ja kolmanda valiku ravimite valik diabeediga patsientidele. Empagliflosiini lisamine sulfonüüluureale suurendas teatatud hüpoglükeemia juhtude esinemissagedust, kuid hüpoglükeemia esinemissagedus ei suurenenud, kui seda kombineeriti pioglitasooniga. Mõlemad uuringud näitasid süstoolse vererõhu ja kehakaalu langust patsientidel, kes kasutasid empagliflosiini, võrreldes ainult sulfonüüluurea või pioglitasooniga.

Empagliflosiini kui hüperglükeemiaravi edulugu oli EMPA-REG BASAL uuringu 2015 avaldamine.16 Selles uuringus osalesid suboptimaalselt kontrollitud diabeediga (HbA1c > 7%) patsiendid, hoolimata basaalinsuliinist ja mõnel juhul. metformiini või sulfonüüluurea samaaegne kasutamine. Patsientidel, kes osalesid uuringusse 18. nädalal, vähenes HbA1c 25 mg empagliflosiini lisamisel 0,7% võrreldes 0,1% platseeborühmaga. See toime vähenes veidi 78. nädalaks, kuna uurijatel lubati pärast 18. nädalat vajaduse korral baasinsuliini suurendada, kuid siiski täheldati A1c olulist paranemist. Nagu varasemates uuringutes, näitas empagliflosiini lisamine olulist kehakaalu langust kas 10 või 25 mg annuste korral, kuid statistiliselt olulist süstoolse vererõhu langust täheldati ainult 10 mg annuse korral.

Üldiselt osutus empagliflosiin diabeediga patsientide jaoks mõistlikuks ravivõimaluseks kas monoteraapiana, täiendava mitteinsuliinravina või insuliinravi lisana. Ameerika Diabeediassotsiatsiooni soovitusi laiendati 2020. aastal, et täpsustada, et 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel on aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või neeruhaigus, peaks glükoosisisaldust langetava strateegia osana kasutama SGLT2i või GLP-1 agonist. Tuleb siiski märkida, et see soovitus lisati vastusena uuringutele (mida arutatakse hiljem), mis näitasid selles patsientide populatsioonis paranenud kardiovaskulaarset ja neerude riski.

Enamik uuringuid näitas empagliflosiini kasutamisel kuseteede või suguelundite infektsioonide esinemissageduse suurenemist, mis on olnud SGLT2i suur kriitika. Kriitiliselt oluline on märkida, et eGFR-iga patsiendid<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

SGLT2i ja Empagliflosiini neeruuuringud

SGLT2i kasulikkus neerudele on varem avastatud kõigis kardiovaskulaarsetes uuringutes sekundaarsete tulemustena (EPMA REG, CANVAS18) ja seda arutatakse hiljem käesoleva ülevaate kardiovaskulaarses osas. Esimene uuring, mis käsitles neerude tulemusi kui esmast tulemust, oli CREDENCE uuring, milles osales 2{{20}}19,1 CREDENCE randomiseeritud 4401 T2DM-i ja kroonilise neeruhaigusega patsienti (eGFR 30- vähem kui või võrdne 90 ml/min/1,73 m2) ja albuminuuriaga (300–5000 mg/g), kes on olnud reniiniga stabiilsed. angiotensiini süsteemi blokaadi 4 nädalat või kauem, et saada Canagliflozin 100 mg või platseebot. Uuring peatati varakult pärast vaheanalüüsi, mille keskmine jälgimisperiood oli 2,62 aastat. Kanagliflosiin vähendas 30% suhtelist riski esmase liittulemuse (ESKD, seerumi kreatiniinitaseme kahekordistumine või surm neerude või kardiovaskulaarsete põhjuste tõttu). Kanagliflosiini rühmas oli ka 31% väiksem kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti või insuldi risk (HR 0,80; 95% CI, 0,67–0,95; P=0,01) ja südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi (HR 0,61; 95) % CI, 0,47 kuni 0,80; P < 0,001).

Arvestades Canagliflosiini selget neerukasu T2DM-iga albuminurse kroonilise neeruhaigusega patsientidel, avaldati 2020 teine ​​​​neerutulemuste uuring dapagliflosiiniga. DAPA-CKD randomiseeris 4304 kroonilise neeruhaigusega (eGFR 25–75 ml/min/1,73 m2) patsienti, kellel oli diabeet või ilma, albuminuuria (200 kuni 5{{). 49}}00 mg/g), kes on olnud reniini-angiotensiini süsteemi blokaadiga stabiilsed 4 nädalat või kauem, et saada dapagliflosiini 10 mg või platseebot.2 Veel kord, uuring lõpetati efektiivsuse tõttu varem. Dapagliflosiini rühmas vähenes 44% suhteline risk, mis tuleneb hinnangulise GFR-i püsivast langusest vähemalt 50%, ESKD või neeru- või kardiovaskulaarsetest põhjustest põhjustatud surmast (HR 0,56, 95% CI, 0,45 kuni 0,68; P < 0,001). Dapagliflosiini ehk SGLT2i klassi kardiovaskulaarsed eelised olid selgelt nähtavad, kuna suhteline risk vähenes 29% võrra kardiovaskulaarsetest põhjustest põhjustatud surma või südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi korral. Dapagliflosiini toime oli diabeediga või ilma kroonilise neeruhaigusega patsientidel üllatavalt sarnane. Peamised katsed erinevate SGLT2i-ga on näha joonisel 1. Teine reaalmaailma uuring, milles vaadeldi neerude tulemusi SGLT2i kasutamisel, oli CVD-REAL 3.19 See vaatluskatse näitas, et SGLT2i kasutamine oli seotud eGFR vähenemisega (SGLT2i ja SGLT2i kalde erinevus muud glükoosisisaldust alandavad ravimid 1,53 ml/min/1,73 m2 aastas, 95% CI 1,34–1,72, p < 0,0001) ja suuremate neerujuhtumite esinemissagedus väiksem (riskisuhe 0,49, 95% CI 0,35–0,607; p < 0,01) . Samuti olid need leiud ühtsed alarühmades ja erinevates piirkondades kogu maailmas.

Hiljuti avaldati empagliflosiini spetsiifiline neerude tulemuste uuring (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 ml/min/ 1,73 m2) uriini albumiini: kreatiniini suhe on suurem või võrdne 200 mg/g (või valgu: kreatiniini suhe on suurem või võrdne 3 {{30}}0 mg/g). Keskmine vanus oli 63,8 aastat, 54%-l ei olnud DM-i anamneesis ja keskmine eGFR oli 37,5 ml/min/1,73 m2. Keskmiselt 2,0-aastase jälgimisperioodi jooksul esines neeruhaiguse progresseerumine või surm kardiovaskulaarsetest põhjustest 432 patsiendil 3304-st (13,1%) empagliflosiini rühmas ja 558 patsiendil 3305-st (16,9%) platseeborühmas (oht). suhe 0,72; 95% usaldusvahemik [CI], 0,64 kuni 0,82; P < 0,001). Tulemused olid ühtsed ka diabeediga ja ilma diabeedita patsientide seas. Need andmed olid võrreldavad varasemate kanagliflosiini ja dapagliflosiini uuringute raskete tulemustega. Neid andmeid esitleti Ameerika nefroloogiaühingu neerunädala koosolekul 2022. aastal suure kära ja põnevusega.

Joonis 1 SGLT2 inhibiitorite valitud kliinilised uuringud CVD ja kroonilise neeruhaiguse korral. *Oluline CV surma või HHF puhul, kuid mitte MACE puhul. Jefferson Triozzi loal. Saadaval aadressilt: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Lühendid: ASCVD, aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus; T2DM, 2. tüüpi suhkurtõbi; krooniline neeruhaigus, krooniline neeruhaigus; eGFR, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; CV, kardiovaskulaarne; MI, müokardiinfarkt; SCr, seerumi kreatiniin; ESKD, lõppseisundi neeruhaigus; HF, südamepuudulikkus; GDMT, juhistele suunatud meditsiiniline ravi; MACE, suured kõrvaltoimed südamega; HHF, haiglaravi südamepuudulikkuse tõttu.

SGLT2 inhibiitorid on koos RAAS-i blokaatoritega saamas ja peaksid olema esmavaliku ravimid kroonilise neeruhaigusega patsientide raviks, arvestades nende kardiorenaalset kasu. Nende ohutust kinnitavad jätkuvalt suuremad randomiseeritud uuringud. Täpsemalt, amputatsiooni ja luumurdude probleem, mida varem täheldati CANVAS-i uuringus, on nüüd kooskõlas platseeboga DAPA-CKD ja EMPA-KIDNEY uuringus. Mükoossed ja kuseteede infektsioonid on endiselt probleemiks, kuid parem sõeluuring ja jälgimine tegeliku kasutuskogemusega peaks neid probleeme harvemaks tegema.

Tugiteenus:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop