Ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse järgse põletikulise reaktsiooni protsessi ja mehhanismi uurimise edenemineⅡ

3 põletikulise reaktsiooni rakku

Põletikuline reaktsioon pärast ajuisheemiat hõlmab kaasasündinud immuunsüsteemi ja adaptiivse immuunsüsteemi aktiveerimist, mis on selgroogsete immuunsüsteemi kaks peamist haru [14]. Kaasasündinud immuunsüsteem saab kiiresti aktiveeruda, kuid selle spetsiifilisus ei ole tugev ja see on mustrituvastusretseptor, millel on lai valik funktsioone. Adaptiivne immuunsüsteem on väga spetsiifiline ja toimib peamiselt kõrge afiinsusega retseptoritele, nimelt T-raku retseptoritele ja immunoglobuliinidele. Isheemilise põletikulise vastuse rakud on seotud mõlema immuunsüsteemiga.

3.1 Neutrofiilid

Neutrofiilid mängivad kaasasündinud immuunsüsteemis väga olulist rolli ning on kaasasündinud immuunrakkude peamised sekretoorsed ja fagotsüütilised rakud. Neutrofiilid sisaldavad erinevat tüüpi rakugraanuleid ja sekretoorseid vesiikuleid. Peamiste põletikueelsete molekulide, sealhulgas indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi, NADPH oksüdaas, müeloperoksüdaas, MMP-8, MMP-9, trüpsiin ja katepsiinid, esmane ladustamine graanulites ja vesiikulites. Pärast ajuisheemiat kinnituvad neutrofiilid ajuveresoonte endoteelirakkudele isheemilises kohas ja migreeruvad koesse, käivitades seeläbi ägeda põletikulise vastuse [15]. Neutrofiilid infiltreeruvad isheemilisse ajukoesse 30 minuti kuni mitme tunni jooksul pärast fokaalset ajuisheemiat ning infiltratsiooni tipp saabub 3.–7. päeval, seejärel väheneb kiiresti ja kaob [16].

Klõpsake orgaanilisel Cistanche'il ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse jaoks

Tserebraalisheemia loommudelites võib neutrofiilide adhesiooni ja funktsiooni pärssimine vähendada infarkti suurust ja parandada neuroloogilist funktsiooni hilisemas staadiumis. Proteiini kinaas C mängib äärmiselt olulist rolli neutrofiilide adhesiooni, degranulatsiooni ja superoksiidi tekke protsessis. Pärast mööduvat ajuisheemiat vähenes proteiinkinaas C-st välja löödud rottide infarktipiirkond kontrollrühmaga võrreldes [17].

3.2 Microglia

Mikrogliiad pärinevad peamiselt hematopoeetilisest süsteemist ja on kesknärvisüsteemi kaasasündinud immuunrakud [18]. Microglia võib toota TNF-i, IL-1, reaktiivseid hapniku liike (reaktiivsed hapniku liigid, ROS) ja muid põletikumediaatoreid. TNF ja IL-1 võivad soodustada valgete vereliblede migratsiooni ja infiltratsiooni läbi veresoone seina, süvendada põletikulist reaktsiooni ja hematoentsefaalbarjääri hävimist. Lisaks võivad mikrogliia sekreteerida ka IL-10, transformeerivat kasvufaktorit (TGF-) ja kasvufaktoreid, mis aitavad kaasa põletikuliste reaktsioonide lahenemisele ja kudede paranemisele. Mikrogliiarakkudel on proliferatsiooni tipp 2-3 päeva jooksul pärast fokaalset ajuisheemiat ja see võib püsida mitu nädalat [5, 19].

3.3 Makrofaagid

Makrofaagid on piiratud vaskulaarse basaalmembraani ja ajupinna (gliaalmembraani) vahele. Erinevalt mikrogliiast värbavad vereloome prekursorrakud makrofaage pidevalt. Makrofaagid võib jagada kahte rühma: M1--tüüpi makrofaagid toodavad põletikueelseid tsütokiine (IL-1, IL-12, IL-23 ja TNF), kemokiine, ROS-i ja NO, soodustades seeläbi Th1-tüüpi immuunvastust. Seevastu M2 makrofaagid tootsid põletikuvastaseid tsütokiine (IL-10 ja TGF-), IL-1 retseptori antagoniste ja arginaasi [20]. Pärast ajuisheemiat soodustavad perivaskulaarsete makrofaagide toodetud tsütokiinid põletikuliste rakkude infiltratsiooni ja vastavaid reaktsioone[21] ning rohkem makrofaage imbub kahjustatud ajukoesse kui 3-7 päeva pärast isheemiat[22].

3.4 Nuumrakud

Aju nuumrakud paiknevad peamiselt talamuses, jaotunud ümber veresoonte ning samuti tihedas kontaktis närvikiududega. Nuumrakkude graanulid sisaldavad palju aineid, nagu vasoaktiivsed ained (histamiin), tsütokiinid (TNF), antikoagulandid (hepariin), maatriksi metalloproteinaasid (MMP-2, MMP-9) jne [23]. Histamiin nuumrakkudes moodustab 50 protsenti kogu ajust ja histamiin osaleb ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse varases staadiumis hematoentsefaalbarjääri hävitamises ja ajuturse tekkes. Lisaks võivad nuumrakud indutseerida ka leukotsüütide kemotaksist oma põletikuliste vahendajate toimel, vallandades seeläbi põletikulise vastuse.

3,5 monotsüüdid

Veres olevad monotsüüdid on kudede makrofaagide eelkäijad. Inimestel ja hiirtel on nende pinnamarkerite ja funktsioonide põhjal tuvastatud vähemalt 2 erinevat tüüpi monotsüüte. "Põletikuvastased monotsüüdid" toodavad põletikuvastast tsütokiini IL-10, samas kui "põletikuvastased monotsüüdid" toodavad TNF-i. Pärast ajuisheemiat värvatakse monotsüüdid kiiresti vigastuskohta, mis viib makrofaagide ja dendriitrakkude agregatsiooni ja infiltratsioonini [24].

3.6 Dendriitrakud

Dendriitrakud on kõige võimsamad professionaalsed antigeeni esitlevad rakud kehas. Normaalses ajukoes võivad dendriitrakud ilmuda ajukelmesse, koroidpõimikusse ja tserebrospinaalvedelikku antigeeni stimulatsiooni all. Pärast ajuisheemiat pärinevad dendriitrakud peamiselt mikrogliiast ja ekspresseerivad peamisi histo-ühilduvuskompleksi II (suure histo-ühilduvuskompleksi, MHC) molekule [24]. Katsed on näidanud, et ajuisheemia varases staadiumis võib dendriitrakkude arv tõusta enam kui 20 korda normaalsest vahemikust [25].

3.7 Lümfotsüüdid ja nende alamrühmad

Lümfotsüüdid on olulised põletikulised rakud kaasasündinud ja adaptiivsetes immuunvastustes pärast ajuisheemiat. Antigeeni stimuleerimisel võivad B-lümfotsüüdid diferentseeruda plasmarakkudeks, sünteesida ja sekreteerida immunoglobuliine ning teostada peamiselt organismi humoraalset immuunsust [14]. T-lümfotsüüdid aktiveeritakse antigeenide poolt, et diferentseeruda ja prolifereeruda, toota efektorrakke ja rakendada nende rakulise immuunsuse funktsioone. T-rakkude pinnal ekspresseeritud CD4 või CD8 glükoproteiini tõttu on nende funktsioonid ja rollid erinevad. CD4 pluss T-rakkudel kui abistaja-T-rakkudel (Th) ei ole tsütotoksilist funktsiooni, vaid nad toimivad immuunvastuse koordineerimisel ja reguleerimisel "assistentidena" [26]. Rakud jagunevad erinevatesse alarühmadesse vastavalt nende toodetud tsütokiinidele.

Th1-tüüpi efektorrakud sekreteerivad peamiselt põletikueelseid tegureid, nagu IFN-, TNF ja IL-12, et avaldada tsütotoksilist reaktsiooni isheemilises ajukoes. Th2 rakud eritavad peamiselt põletikuvastaseid tegureid, nagu IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 ja IL-13, soodustavad humoraalset immuunsust ja võitleb otseselt väljaspool keha asuvate patogeenide vastu ja kaitseb isheemilist ajukoe [26]. Uuringud on näidanud, et transkriptsioonifaktori GATA-3 toimel võib IL-4 soodustada Th2-rakkude diferentseerumist [26]. Reguleerivad T-rakud (regulatiivsed T-rakud, Treg) on ​​organismis loomulikult olemas või neid toodavad teised Th-rakkude alatüübid TGF- toimel. Treg-rakkude ülesvoolu transkriptsioonifaktor on FoxP3 ja Treg-rakud võivad sekreteerida IL-10 ja TGF-i, kutsudes seeläbi esile immuunsupressiooni [26]. Seetõttu mängivad Treg-rakud võtmerolli immuunsüsteemi homöostaasi säilitamisel, inhibeerides põletikuliste reaktsioonide liigset esinemist, ja mängivad teatud kaitsvat rolli aju isheemilistes põletikulistes reaktsioonides.

4 Põletikulise reaktsiooni ja kudede paranemise vähendamine

Postisheemia põletikuline reaktsioon on isemajandav protsess, mis lõpuks lahendab ja laiendab vigastatud aju struktuurse ja funktsionaalse ümberkorraldamise ulatust. Üha rohkem tõendeid näitavad, et põletikulise vastuse taandareng ei vähenda passiivselt põletikulise vastuse signaali ekspressiooni, vaid inhibeerib põletikulist vastust põletikuliste vahendajate reguleerimise kaudu[27-28]. Põletikulise vastuse tõhusa inhibeerimise teed hõlmavad peamiselt apoptootiliste rakkude eemaldamist, tõhusat põletikuvastast keskkonda ja kasvufaktoreid, mis soodustavad kudede rekonstrueerimist ja paranemist [27-28].

4.1 Apoptootiliste rakkude kliirens

Apoptootiliste rakkude kliirens mängib olulist rolli ajukahjustuse parandamisel pärast isheemiat. Mikrogliia ja makrofaagid on fagotsüütide peamised komponendid. Nende fagotsüütide põhiülesanne on apoptootiliste rakkude ja nekrootiliste kudede eemaldamine pärast insulti [29] ning see protsess nõuab "lokaliseerimise" ja "fagotsütoosi" signaalide vabastamist. "Asukohasignaal" viitab puriinide vabanemisele vigastatud rakkude ja kemokiinide, nagu uridiintrifosfaat (UTP) ja adenosiintrifosfaat (ATP) poolt, mis meelitavad puriini P2Y2 retseptorite kaudu vigastuskohta mikrogliia ja makrofaage [30- 31] . Need fagotsüütilised rakud suhtlevad surevate või surevate rakkudega, vabastades "fagotsüütilised signaalid".

"Fagotsütoosi signaal", sealhulgas uridiini fosforülaas (UDP) ja fosfatidüülseriin (PtdSer), UDP seondub puriini P2Y6 retseptoritega, et aktiveerida mikrogliia, ja avaldab fagotsütoosi apoptootiliste rakkude eemaldamiseks. PtdSer on üldlevinud fosfolipiidide klass, mis tavaliselt paiknevad rakumembraani sisemises kihis ja kantakse pärast apoptoosi rakumembraani välimisse kihti. PsdSer suudab apoptootilisi rakke puhastada pärast nende kombineerimist seotud valkudega. Pärast isheemilist insulti toodetud kesknärvisüsteemi immunoglobuliini antikehad soodustavad veelgi nende apoptootiliste rakkude fagotsütoosi, seondudes fagotsüütide Fc retseptoritega.

4.2 Põletikulised tegurid, nagu TGF ja IL-10

TGF ja IL{0}} on pleiotroopsed immunomoduleerivad tsütokiinid, mis mängivad olulist rolli kudede parandamisel ja põletikuvastases toimes. Fagorakud, mis fagotsüteerivad ja puhastavad apoptootilisi rakke, võivad soodustada tsütokiinide tootmist [28]. Pärast isheemiat toimub TGF-i ülesreguleerimine peamiselt mikrogliiades ja makrofaagides. Lisaks närvide kaitsmisele mõjutab see ka immuunrakke. Kuigi on näidatud, et sellel on põletikuvastane toime, on TGF-il ka põletikuvastane toime, pärssides Th1 ja Th2 immuunvastuseid ning soodustades Treg-rakkude teket [32].

Samamoodi on Tregi rakkude toodetud immunoregulatoorsel tsütokiinil IL-10 neuroprotektiivne ja põletikuvastane toime [33]. Seetõttu võivad pärast isheemiat tekkinud TGF ja IL-10 soodustada kudede paranemist, soodustada põletikulise reaktsiooni taandumist ja kaitsta ellujäänud rakke isheemilises piirkonnas [34]. Lisaks on hiljutised uuringud näidanud, et teatud põletikulised tegurid, nagu lipoksiinid, resolviinid ja protektiinid, aitavad kaasa põletikuliste reaktsioonide lahenemisele ja kudede paranemisele. Arahhidoonhape ja oomega{5}} rasvhapete metaboliidid mängivad olulist rolli põletikuliste reaktsioonide lahendamisel teistes elundites [27-28]. Kuid nende põletikuliste tegurite roll aju immuunsüsteemile pärast insulti vajab veel tõestamist.

4.3 Kasvutegurid

Kasvufaktorite suurenemine pärast isheemiat aitab luua keskkonda, mis soodustab närvide võrsumist, närvisüsteemi arengut, angiogeneesi, gliiarakkude regeneratsiooni ja maatriksi ümberkorraldamist [35]. Põletikulised rakud, neuronid ja astrotsüüdid võivad kõik toota suures koguses kasvufaktoreid [36-37]. Vaskulaarse endoteeli kasvufaktorit (VEGF), mis on angiogeneesi peamine kasvufaktor pärast ajuisheemiat, toodavad reaktiivsed astrotsüüdid [38]. Astrotsüütide aktiveerimine võib nõuda neutrofiilide toodetud maatriksi metalloproteinaase. On näha, et põletikuliste rakkude ja angiogeneesi vahel on seos. Varajane isheemiline või liigne VEGF-i ekspressioon võib aga isheemilist kahjustust süvendada [39].

5 Outlook

Kokkuvõttes võib näha, et immuunsüsteemi põletikulised rakud mängivad ajuisheemia erinevates etappides olulist rolli. Kuigi kesknärvisüsteemi ja immuunsüsteemi vaheline seos pole praeguse uurimisseisu põhjal veel päris selge, on immuunsüsteemi aktiveerimine tõepoolest kahe teraga mõõk, millel on isheemilise ajukahjustuse puhul nii eeliseid kui ka puudusi.

Põletikuline reaktsioon pärast isheemiat võib soodustada ajuturse tekkimist ja suruda isheemia ümber normaalset ajukoe, süvendades seeläbi neuroloogilise funktsiooni puudujääki. Insuldijärgse taastumisperioodi jooksul mängivad immuunrakud ja põletikulised reaktsioonid aga taas olulist rolli kudede parandamisel. Selles etapis oleme täielikult mõistnud põletikuvastase ravi vajalikkust ja eeliseid varajase isheemilise insuldi korral. Kuigi põletikuvastane ravi ägedas faasis võib vähendada koekahjustusi, võib see mõjutada ka ajukoe paranemismehhanismi, ohustades sellega selle pikaajalist taastumist.

Kuna katseid, mis uuriksid põletikuvastase ravi mõju isheemilise ajukahjustuse taastumisperioodile, on vähe, puuduvad selged andmed, mis tõestaksid põletikuvastase ravi sekkumise isheemijärgset paranemisprotsessi. See annab aluse immuunvastuse edasiseks mõistmiseks, jätkates isheemilise ajukahjustuse sihipäraste ravimeetodite uurimist, põletikuliste reaktsioonide kahjulike mõjude valikulist pärssimist ning ajuisheemia järgsete põletikuliste reaktsioonide neurotoksilisuse ja neuroprotektiivsete mõjude tasakaalustamist. oli giidina.

Insult on kõrge suremuse ja kõrge invaliidsusega haigus kogu maailmas. Kuigi immuunsüsteem ei ole insuldi ravi traditsiooniline uurimissuund, pakub see selle tihedat seost kesknärvisüsteemiga siiski uut teed insuldi ravistrateegiate tulevasteks uuringuteks. Näiteks on arstid õppinud, et statiinid võivad vähendada põletikuvastast rolli mängivate makrofaagide arvu aterosklerootilistes naastudes, kuid me peame looma täpsema kliinilise strateegia tee, et mõistlikult suunata statiinide kasutamist insuldi ägedas faasis.

Cistanche on parim ravimtaim isheemia-reperfusioonikahjustuse korral

Cistanche sisaldab erinevaid toimeaineid, nagu ehhinakosiid ja akteosiid, millel on tõestatud tugevad antioksüdandid ja põletikuvastased omadused. Kui tekib ajuisheemia (verevoolu puudumine ajus), võib see põhjustada kahjulike vabade radikaalide kogunemist ja põletikku, mille tagajärjeks on rakukahjustus ja surm. Kui verevool reperfusiooni ajal taastub, võib see põhjustada ajukoe täiendavat kahjustust põletikulise reaktsiooni kaudu, mida nimetatakse reperfusioonikahjustuseks. Cistanche aktiivsed koostisosad võivad aidata leevendada neid kahjulikke mõjusid, neutraliseerides vabu radikaale ja vähendades põletikku, kaitstes seega ajukude kahjustuste eest ja parandades taastumistulemusi.

Zhang Ping, Ren Changhong, Ji Xunming, Zhu Yuhong

Fondi projekt: Hiina riiklik loodusteaduste fond (81060102); Capital Health Development Research Project (esimene number 2011-1001-03)

Autori kuuluvus: Neuroloogia osakond, Kunmingi Meditsiiniülikooli teine ​​sidushaigla (Zhang Di, Zhu Yuhong), Kunming 650101, Hiina; Hüpoksiainstituut, Xuanwu haigla, pealinna meditsiiniülikool (Ren Changhong, Ji Xunming)

Viide

［14］ Iadecola C, Anrather J. Insuldi immunoloogia: mehhanismidest translatsioonini ［J］． Nat Med, 2011, 17 ( 7 ) 796-808．

［15］ Yilmaz G, Granger DN. Leukotsüütide värbamine ja isheemiline ajukahjustus［J］． Neuromolecular Med, 2010, 12( 2): 193-204．

［16］ Supanc V, Biloglav Z, Kes VB jt. Rakkude adhesioonimolekulide roll ägeda isheemilise insuldi korral ［J］． Ann Saudi Med, 2011, 31( 4): 365-370．

［17］ Huttemann M, Lee I, Grossman LI jt. Imetajate tsütokroom c ja tsütokroom c oksüdaasi fosforüülimine rakusaatuse reguleerimisel: hingamine, apoptoos ja inimese haigused ［J］． Adv Exp Med Biol, 2012, 748: 237-264．

［18］ Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M jt. Saatuse kaardistamise analüüs näitab, et täiskasvanud mikroglia on pärit primitiivsetest mac-rofaagidest［J］． Science, 2010, 330( 6005): 841-845．

［19］ Neumann J, Saueraweig S, Ronicke R jt. Mikrogliia rakud kaitsevad neuroneid sissetungivate neutrofiilide granulotsüütide otsese neelamisega: uus kesknärvisüsteemi immuunsüsteemi privi lege［J］． J Neurosci, 2008, 28(23): 5965-5975．

［20］ Mantovani A, Sica A, Locati M. Makrofaagide polarisatsioon saab täisealiseks［J］． Immunity, 2005, 23( 4): 344-346．

［21］ Denes A, Vidyasagar R, Feng J jt. Prolifereeruv mikrogliia pärast fokaalset ajuisheemiat hiirtel［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2007, 27( 12): 1941-1953．

［22］ Lindsberg PJ, Strbian D, Karjalainen-Lindsberg ML. Nuumrakud kui varajased reageerijad ägedate hematoentsefaalbarjääri muutuste reguleerimisel pärast ajuisheemiat ja huumorraagiat［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2010, 30 ( 4 ): 689-702．

［23］ Rao KN, Brown MA. Nuumrakud: mitmetahulised immuunrakud, millel on mitmesugused rollid tervises ja haigustes［J］． Ann NY Acad Sci, 2008, 1143: 83-104．

［24］ Felger JC, Abe T, Kaunzner UW jt. Aju dendriitrakud isheemilise insuldi korral: aja kulg, aktivatsiooni olek ja päritolu［J］． Brain Behav Immun, 2010, 24( 5): 724-737．

［25］ Kokovay E, Li L, Cunningham LA. Peritsüütide angiogeenne värbamine luuüdist pärast insulti［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2006, 26( 4): 545-555．

［26］ Wan YY. Abistaja-T-rakkude multitegumtöötlus［J］． Immunology, 2010, 130( 2): 166-171．

［27］ Spite M, Serhan CN. Uued lipiidide vahendajad soodustavad ägeda põletiku lahenemist: aspiriini ja statiinide mõju ［J］． Circ Res, 2010, 107( 10): 1170-1184．

［28］ Nathan C, Ding A. Mittelahenev põletik［J］． Cell, 2010, 140( 6): 871-882．

［29］ Denes A, Vidyasagar R, Feng J jt. Prolifereeruv mikrogliia pärast fokaalset ajuisheemiat hiirtel［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2007, 27( 12): 1941-1953．

［30］ Räppar A, Bechmann I, Pivneva T jt. CXCR3-sõltuv mikrogliia värbamine on oluline dendriidi kadu pärast ajukahjustust ［J］． J Neurosci, 2004, 24 (39): 8500-8509．

［31］ Davalos D, Grutzendler J, Yang G jt. ATP vahendab kiiret mikrogliia reaktsiooni lokaalsele ajukahjustusele in vivo［J］． Nat Neurosci, 2005, 8( 6): 752-758．

［32］ Taylor A, Verhagen J, Blaser K jt. Interleukiini-10 immuunsupressiooni mehhanismid ja kasvufaktor-beeta transformatsioon: T-regulatoorsete rakkude roll［J］． Immunology, 2006, 117( 4): 433-442．

［33］ Liesz A, Suri-Payer E, Veltkamp C jt. Reguleerivad T-rakud on peamised tserebroprotektiivsed immunomodulaatorid ägeda eksperimentaalse insuldi korral ［J］． Nat Med, 2009, 15( 2): 192-199．

［34］ Kamel H, Iadecola C. Aju-immuunsed vastasmõjud ja isheemiline insult: kliinilised tagajärjed［J］． Arch Neurol, 2012, 69 ( 5): 576-581．

［35］ Carmichael ST. Aju parandamise piiride muutmine raviks: hakata reegleid mitte rikkuma［J］． Neurobiol Dis, 2010, 37( 2): 237-242．

［36］ Hayakawa K, Qiu J, Lo EH. HMGB1 signaaliülekande kahefaasiline toime põletiku ja insuldijärgse taastumise korral［J］． Ann NY Acad Sci, 2010, 1207: 50-57．

［37］ Li S, Overman JJ, Katsman D jt. Vanusega seotud võrsete transkriptoom tagab aksonite idanemise molekulaarse kontrolli pärast insulti［J］． Nat Neurosci, 2010, 13 (12): 1496-1504．

［38］ Zhang ZG, Zhang L, Tsang W et al. VEGF ja angiopoetiini ekspressiooni korrelatsioon hematoentsefaalbarjääri ja angiogeneesi katkemisega pärast fokaalset ajuisheemiat［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2002, 22( 4): 373-392．

［39］ Manoonkitiwongsa PS, Schultz RL, McCreery DB jt. Isheemilise aju neuroprotektsioon veresoonte endoteeli kasvufaktori poolt sõltub kriitiliselt õigest annusest ja angiogenees võib seda kahjustada (J］). J Cereb Blood Flow Metab, 2004, 24( 6): 693-702．