Traditsioonilise hiina meditsiini saponiinide farmakoloogilise mehhanismi uurimine Parkinsoni tõve ravis

AbstraktneParkinsoni tõbi(PD) on mitmest tegurist põhjustatud neurodegeneratiivne haigus, mis vähendab oluliselt inimeste elukvaliteeti ja siiani napib tõhusaid raviravimeid. Kaasaegsed farmakoloogilised uuringud on seda näidanudsaponiinidekstraheeritudHiina taimsed ravimidavaldavad olulist mõjuPD ravija nende mehhanismid hõlmavadmikrogliia liigse aktivatsiooni pärssimine,neurotransmitterite reguleerimine, apoptoosivastane toimejaantioksüdatiivne stress. Nende hulgas võivad mitmesugused tsistanši saponiinid vahendada ja reguleerida mitmesuguseid retseptoreid ja radu ning mängida PD-vastast toimet mitme kanali ja mitme sihtmärgi kaudu, millel on suured uurimisväljavaated. Praegu keskenduvad saponiinide anti-PD mehhanismi uuringud peamiselt loomkatsetele ning endiselt puuduvad tõhusad kliinilised uuringud ja asjakohased farmakokineetilised eksperimentaalsed uuringud ning puuduvad uuringud kõrge efektiivsusega keemiliste komponentide, retseptorite kohta. molekulide ja farmakoloogiliste toimetega seotud signalisatsiooniteed. Süstemaatiliselt kokku võttes on järgmise sammuna alustada uurimistööd eelpool nimetatud aspektidest, et anda ideid ja viiteid jätkuks kliinilisteks uuringuteks ja ravimiarenduseks.

Võtmesõnadtraditsioonilise hiina meditsiini saponiinid; Parkinsoni tõbi; oksüdatiivne stress; apoptoos; arvustus

Click to Cistanche bioflavonoidide tabletid ja tsistanche Parkinsoni tõve jaoks

KÜSI LISATEAVE:

wallence.suen@wecistanche.com

Parkinsoni tõbi(PD) on krooniline progresseeruv neurodegeneratiivne haigus, mida tavaliselt esineb eakatel ja mida iseloomustavad treemor, lihaste jäikus, hüpokineesia ja dementsus [1]. PD mõjutab 6,1 miljonit inimest kogu maailmas ja üle 1 protsendi üle 65-aastastest inimestest kannatab selle haiguse all ning levimus suureneb aasta-aastalt [2]. Asjakohased andmed näitavad, et PD levimus kahekordistub aastaks 2030 [2]. PD peamised diagnostilised näitajad on dopamiinergiliste (DArgic) neuronite halvenemine ja valgu -sünukleiini ( -Syn) kuhjumine tsütoplasmas ning patogenees on seotud apoptoosi, oksüdatiivse stressi, neuroinflammatsiooni ja mitokondriaalse düsfunktsiooniga. , neurotransmitterite sekretsiooni häired ja muud tegurid [3], kasutatakse praeguses PD kliinilises ravis enamasti suukaudseid levodopa preparaate ja teisi dopamiini retseptori agoniste. Sellised ravimid nagu levodopa on kasulikud enamikule varajastele PD patsientidele ja võivad saavutada igapäevase tegevuse parandamise eesmärgi [4]. Asjakohaste jälgimisandmete kohaselt põhjustab levodopa ja teiste preparaatide pikaajaline kasutamine aga palju kõrvaltoimeid [4], sealhulgas motoorseid kõikumisi, düskineesiaid ja neuropsühhiaatrilisi tüsistusi, ning ravimi efektiivsus väheneb järk-järgult.

Seetõttu on pikaajaliste tõhusate PD-ravimite leidmine muutunud esmatähtsaks. Saponiine on pikka aega peetud traditsioonilise hiina meditsiini põhikomponentideks ja neid leidub mitmesugustes Hiina taimsetes ravimites, nagu tsistanš, astragalus, jamss, polügala, anemarrhena jne [5]. Saponiinid on bioloogilise aktiivsusega oluliste looduslike taimsete saaduste klass, mida saab saponiinide struktuuri järgi jagada triterpeensaponiinideks ja steroidsaponiinideks. Olulised tõendid on näidanud, et saponiinidel on märkimisväärne neuroprotektiivne toime kesknärvisüsteemi (KNS) haigustele, nagu PD, insult, Alzheimeri tõbi ja Huntingtoni tõbi. Kaasaegsed botaanika, farmakoloogia ja võrgufarmakoloogia uuringud on näidanud, et traditsioonilises hiina meditsiinis kasutatavad saponiinid võivad pärssida mikrogliiarakkude liigset aktivatsiooni, reguleerida neurotransmittereid, seista vastu apoptoosile, seista vastu oksüdatiivsele stressile ja reguleerida neurotroofiat PD kahjustuste protsessis. tegurid jne [6-7]. Selles artiklis on traditsioonilise hiina meditsiini saponiinide farmakoloogilise mehhanismi uuringud PD ravis kokku võetud järgmiselt.

1 Saponiin mikrogliia ülemäärase aktivatsiooni pärssimiseks

Kesknärvisüsteemi gliiarakud jagunevad peamiselt mikrogliadeks, astrotsüütideks ja oligodendrotsüütideks, mis mängivad rolli põletiku, ainevahetuse, regeneratsiooni ja neuronite müeliniseerumise reguleerimisel. Mikrogliiadel on immuunfunktsioonid ja nad eritavad põletikueelseid tsütokiine, üleaktiveeritud mikrogliia suurendab interleukiini (IL)-1, IL-1, IL-6, tuumori nekroosifaktori (TNF)- ja aktiivsust. hapnikusisaldus (ROS) suurendab mikrogliia fagotsütaarset võimet ja lümfotsüütide infiltratsioonivõimet, põhjustab neuronite põletikulist vastust, indutseerib veelgi DArgiliste neuronite apoptoosi ja viib lõpuks

PD-le[8,6]. Seetõttu on mikrogliia ülemäärase aktivatsiooni pärssimine ja põletikulise vastuse vähendamine PD ravi oluline strateegia. Lipopolüsahhariid (LPS) on üks makrofaagide tõhusaid stimuleerivaid tegureid. LPS indutseerib teemaksulaadse retseptori 4 (TLR4) signaaliülekande, et vallandada põletikuline reaktsioon mikrogliia aktiveerimise kaudu; see võib samuti aktiveerida mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) ja põletikuga seotud transkriptsioonifaktoreid, indutseerida põletikuliste vahendajate, nagu lämmastikoksiid (NO), ROS ja põletikueelsed tsütokiinid, ekspressiooni ja vabanemist [9]. Uuringud on kinnitanud, et fosfatidüülinositool-3 kinaas-valgukinaas B (PI3K/Akt) fosforüülimise vähendamine võib pärssida tuumafaktori (NF)-κB signaaliraja aktivatsiooni ja vähendada ROS teket, leevendades seeläbi põletikulist reaktsiooni. LPS-i poolt indutseeritud BV2 rakkudest; ROS-i teke on pöördvõrdelises korrelatsioonis heemoksügenaasiga-1 (HO-1), mis on perifeerse ja kesknärvisüsteemi oksüdatiivse stressi ja põletikuliste reaktsioonide reguleerimise võtmetegur [10-11].

LEE YY jt[12] leidsid, et ginsenosiid Rg5 ei saa mitte ainult inhibeerida LPS-i indutseeritud NO tootmist ja põletikueelse faktori TNF- sekretsiooni, vaid inhibeerida ka PI3K/Akt ja MAPK-de fosforüülimist, takistades NF-κB aktivatsiooni. signaalirada, vähendada mikrogliiarakkude liigset aktivatsiooni; samal ajal inhibeerib ginsenosiid Rg5 ROS tootmist, reguleerides üles HO-1 ekspressiooni LPS-i poolt stimuleeritud BV2 rakkudes, inhibeerides seeläbi mikrogliiarakkude aktivatsiooni, vähendades põletikulist vastust ja kaitstes DArgic neuroneid. LID W jt [13] leidsid, et ginsenosiid Rb1 võib vähendada põletikuliste vahendajate, nagu TNF- ja IL- sekretsiooni, inhibeerides NF-KB signaaliraja aktivatsiooni ja pärssides LPS-i poolt indutseeritud mikrogliia liigset aktivatsiooni. Bisapenosiidid on steroidsete saponiinide aglükoonid, mida ekstraheeritakse peamiselt diskotaimede ja lambaläätse seemnetest. LEE SL jt [14] leidsid, et topeltsaponiini eeltöötlus võib takistada LPS-i poolt indutseeritud türosiinhüdroksülaasi (TH) positiivsete neuronite neuriitide lühenemist keskaju neuronites ja gliiarakkudes, vähendades seeläbi TNF-i ja indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS) ekspressiooni. inhibeeris LPS-indutseeritud ekstratsellulaarse signaaliga reguleeritud kinaasi (ERK) aktiveerimist ja leevendas põletikulisi reaktsioone. Polygala saponiin on Polygalast ekstraheeritud toimeaine. Yuan Huili jt. [15] viisid läbi loomkatsed ja näitasid, et Polygala saponiin võib märkimisväärselt pärssida LPS-i poolt indutseeritud põletikuliste faktorite tootmist substantia nigra (SN) mikrogliiarakkude poolt ja vähendada DArgiliste neuronite kadu SN-s, parandades seeläbi põletikuliste PD mudelrottide käitumiskahjustusi.

2 Neurotransmitterite reguleerimine

Neurotransmitterid on rakkudevahelise signaaliülekande vahendid, sealhulgas aminohapped, nagu glutamiinhape, aminovõihape (GABA), monoamiinid, nagu dopamiin (DA), 5-hüdroksütrüptamiin ja muud neurotransmitterid. Neurotransmitterite sekretsiooni häired põhjustavad kesknärvisüsteemi häireid, indutseeritud PD ja muid neuroloogilisi haigusi [16]. Uuringud kinnitavad seda

GABA saatjate ekspressiooni suurendamine võib vähendada närvirakkude apoptoosi, vähendada eksitotoksilisust, pärssida immuunpõletikku jne ning mängida neuroprotektiivset rolli [17].

Liu Yan[18] leidis, et ginsenosiid Rb1 võib blokeerida glutamaadi eksitotoksilisuse SN juttkehas ja kortikaalses püramiidsüsteemis, reguleerides glutamaadi transporterit GLT-1 ja parandada 1-metüül-4- benseeni

Metüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiini (MPTP) poolt indutseeritud motoorne defitsiit PD hiirtel takistab DArgiliste neuronite surma, pärsib sünukleiini ekspressiooni ja astroglioosi. LIU Y jt [19] kinnitasid ka, et ginsenosiid Rb1 võib suurendada ja soodustada GABA sisaldust ja ülekannet hiirte prefrontaalses ajukoores, et leevendada MPTP-st põhjustatud hiirte kõnnihäireid ja kognitiivseid häireid. PD tüüpilised tunnused on DArgiliste neuronite kadu SN-s ja DA taseme langus juttkehas. DA sünteesitakse SN-s ja on inhibeeriv neurotransmitter. 1-metüül-4-fenüülpüridiiniumioon (MPP pluss

) DA-transpordi kaudu DArgilistesse neuronirakkudesse ja vähendavad DA sünteesi, pärssides rakusisese türosiini hüdroksülaasi (TH) aktiivsust [20].

TH on kiirust piirav ensüüm DA sünteesis ja DArgiliste neuronite ellujäämise marker. Kui TH on inhibeeritud, väheneb DA tase oluliselt ja PD sümptomid ilmnevad kliiniliselt. WANG JY jt[21] leidsid, et Ameerika ginsenosiid-F11 võib märkimisväärselt tõsta MPP pluss-indutseeritud rakuvälist DA taset PD-rottide juttkehas.

TH ekspressiooni rahustamine SN-s, DArgiliste neuronite degeneratsiooni parandamine SN-s ja DA ammendumise parandamine juttkehas, kaitstes seeläbi PD patsientide neuroloogilist funktsiooni.

3 Anti-apoptoos

Apoptoos on patoloogiline protsess, mille käigus erinevad stimuleerivad tegurid põhjustavad rakusurma programmide aktiveerimise kaudu rakusurma. DA närvirakkude apoptoos keskaju SN-is ja juttkehas on PD patogeneesi üks peamisi põhjuseid. PD patogeneesi ajal muutusid DArgiliste neuronite sise- ja väliskeskkonnas mõned apoptoosiga seotud geenid, nagu tsüsteiini proteaas-3 (kaspaas-3), B-lümfotsüüdi kasvaja-2 valk (Bcl-2) ja Bcl-2 Seotud X-valk (Bax) kutsub esile DArgilise neuroni surma, reguleerides rakusurma signaalirada [22]. Nende hulgas on PD võtmetegurid Bcl-2/Baxi muutus ja kaspaasi ekspressioon.

Neuronrakkude apoptoosi võtmemarker Bcl{0}} on apoptoosivastane valk, mis kaitseb otseselt või kaudselt välise mitokondriaalse membraani terviklikkust, takistades raku c vabanemist ja mitokondrite poolt vahendatud rakukahjustusi ning pro-apoptootilist. valk Bax See soodustab c vabanemist mitokondrirakkudest [23]. Uuringud on näidanud, et MPTP-st põhjustatud

PD hiirtel suureneb Bax valgu ekspressioon ja väheneb Bcl-2 ekspressioon, mis põhjustab Bcl-2/Baxi tasakaalustamatust, Baxi translokatsiooni mitokondritesse, mis põhjustab mitokondriaalse kolloidi suurenemist. osmootne rõhk, millele järgneb turse, välismembraani rebend, raku c vabanemine ja kaspaasi ekspressiooni aktiveerimine, kutsuvad esile neuronaalse apoptoosi [24].

Diosgeniin, steroidne saponiin, nõrgendab MPP pluss-indutseeritud neuronaalset apoptoosi, vähendades aktiveeritud kaspaasi-3 ja Baxi ekspressiooni ning suurendades Bcl-2 ekspressiooni [25]. Ginsenoside Rg1 ei toita mitte ainult närve[26], Chen XC jt.[27] eksperimentaalsed uuringud näitasid, et ginsenosiid Rg1 võib samuti oluliselt vähendada DA-indutseeritud ROS-i teket ja mitokondriaalset c vabanemist PC12-rakkudes ning vähendada iNOS-i taset ja toodetud NO-d, vähendades seeläbi neuronaalset apoptoosi. Teine uuring näitas, et ginsenosiid Rg1 võib vähendada apoptoosi ja kaitsta DArgilisi neuroneid, pärssides kaspaasi -3 aktivatsiooni [28].

Asiatikosiid, Hiina taimsest ravimist Centella asiatica isoleeritud triterpenoidne saponiin, võib märkimisväärselt aeglustada MPTP-st põhjustatud DA taseme langust juttkehas, suurendada Bcl-2/Bax suhet ja pärssida.

See võib peatada DA närvirakkude apoptoosi ja tõhusalt pöörata PD protsessi [29]. Aescin on hobukastani seemnetest saadud triterpenoidne saponiin. Uuringud on kinnitanud, et estsiin võib kaitsta neuroneid, inhibeerides kaspaaside tootmist, säilitades Bax/Bcl-2 tasakaalu, hoides ära mitokondriaalse düsfunktsiooni ja närvirakkude apoptoosi. Rakkude roll [30]. Kaspaasid ei ole normaalsetes tingimustes aktiivsed. Kui kaspaasid aktiveeritakse efektoritena, tekitavad nad kaskaadreaktsiooni ja osalevad apoptoosi protsessis [31]. Saikosaponiin D on Hiina traditsioonilise meditsiini Bupleurum chinensise ekstrakti peamine toimeaine. Katsed on näidanud, et saikosaponiin D võib vähendada MPP pluss-indutseeritud neuronaalset apoptoosi, inhibeerides kaspaasi{5}} aktiivsust [32].

4 Antioksüdatiivne stress

Oksüdatiivne stress ilmneb paljude haiguste (nt kasvajad, dementsus, PD jne) esinemises ja arengus. Põhjus on selles, et suur hulk vabu radikaale ja ROS-i, mida ei eemaldata õigeaegselt, põhjustab rakkude taseme tasakaaluhäireid. oksiidid/antioksüdandid organismis, põhjustades seeläbi kahjustusi koerakkude vahel. Seetõttu on oksüdatiivse stressi leevendamine PD-ravis oluline meede närvirakkude kahjustuste vähendamiseks. Uuringud on näidanud, et antioksüdandid ja nendega seotud regulatsioonirajad, nagu tioredoksiin-1 (Trx-1), katalaas, glutatioonperoksüdaas (GPX), glutatioon-S-transferaas (GST), Januse kinaas 2 (JAK2), trans

Registreeriv aktivaator 3 (STAT3), tuumafaktor E2-seotud faktor 2 (Nrf2) ja HO-1 võivad kõik vähendada oksüdatiivse stressi ja kahjustuste protsessi, kaitstes seeläbi PD-ga patsientide neuroneid [33] .

On näidatud, et trioolsaponiinid (PTS), mis on tsistanši põhikomponent, leevendavad mitokondrite poolt vahendatud apoptoosi ja MPTP-d, suurendades Trx-1 ekspressiooni ja inhibeerides oksüdatiivse stressifaktori tsüklooksügenaasi (COX) üleekspressiooni{{2 }} indutseeris apoptoosi substantia nigra pars compacta (SNc) neuronites [34]. Rotenoon on taimedes rikastatud pestitsiid, mis võib difundeeruda läbi hematoentsefaalbarjääri ajju ja kahjustada närvirakke. Rotenoon kutsub in vitro ja in vivo eksperimentaalsetes mudelites esile neuronaalse apoptoosi

ja PD tunnused (st levodopale reageeriv motoorne defitsiit, SN raua akumuleerumine ja -Syn akumulatsioon), selle mehhanism on seotud mitokondriaalse kompleksi I pärssimisega, suurendades ROS-i ja indutseerides ubikvitiini-proteasoomi süsteemi rikke, käivitades neuronite mutatsiooniga seotud apoptoos [35]. Uuringud on kinnitanud, et ginsenoside Rd ja saponin Re

Kõik need võivad oluliselt pärssida intratsellulaarse ROS-i suurenemist ja rotenooni poolt põhjustatud lipiidide peroksüdatsiooni kõrvalproduktide akumuleerumist ning tõhustada glutatioonisüsteemi funktsiooni. Toimemehhanism võib olla seotud Nrf2 signaaliraja aktiveerimisega. transkriptsioonifaktor, mis mängib olulist rolli organismi antioksüdantse võime esilekutsumisel [36]. Han Yingjie[37] tõestas, et pärast ginsenosiidi Rg3 intragastraalset manustamist rotenooniga indutseeritud PD hiirtele on TH-positiivsete neuronite arv hiirte mustaines, TH-positiivsete närvikiudude keskmine tihedus ja DA sisaldus hiirtel. kõik striatum suurenes oluliselt. Ja ROS-i tase SN-is vähenes oluliselt; samal ajal võib ginsenosiid Rg3 parandada rotenooniga indutseeritud PD hiirte motoorset funktsiooni, suurendades antioksüdantse toimega glutatiooni tsüsteiini ligaasi subühiku aktiivsust. Astragalosiid Ⅳ on tuntud ka kui astragalosiid IV. Huang Xiaojing et al. [38] teatas, et astragalosiid Ⅳ mängib antioksüdatiivset stressi, reguleerides JAK2-STAT3 signaalirada ja leevendades MPP pluss-indutseeritud närvirakkude kahjustusi. roosa-1 on seriini/treoniini kinaas, mis vähendab oksüdatiivset stressi mitokondrites, ja pdr-1 on E3 ensüüm, mis osaleb ubikvitiini vahendatud proteasoomi rajas; mutatsioonid pdr-1-s viivad endoplasmaatilise retikulumi stressini. Ülitundlikkus, üldine ubikvitinatsiooni vähenemine põhjustab liigset valkude agregatsiooni; ubc-12 (ubikvitiini sidumisensüüm) kui E2 ensüüm, seondub ubikvitiini molekulidega tioestersidemete kaudu ja aktiveerib E3 ensüüme proteasoomide lagunemiseks[39-40]. Aspartosiid on steroidne saponiin. SMITA SS et al. [41] leidsid, et aspartosiid võib oksüdatsioonistressi leevendamiseks ubikvitiini vahendatud proteasoomisüsteemi abil ülesreguleerida PD-ga seotud geene pdr-1, ubc-12 ja pink-1, ja leidis, et aspartosiid võib vähendada rakusisest ROS-i, valkude karbonüülimisega seotud oksüdatiivseid kahjustusi. Glükolipidiini ginsenosiididel, tsistanche'ist eraldatud derivaadil, on näidatud neuroprotektiivne toime erinevate neuroloogiliste haiguste vastu ning toimemehhanism on seotud Nrf2/HO-1 rajaga, mis reguleerib hiirtel in vivo SN-i ja juttkeha.

Põletikuliste tsütokiinide, iNOS-i ja apoptoosimarkerite ekspressioon oksüdatiivse stressi leevendamiseks võib samuti vähendada -Syn-i akumulatsiooni SN-is ja juttkehas [42].

5 Järeldus

Patsientide suure arvu ja kliinilise ravi keerukuse tõttu on PD muutunud rahvusvahelises teadustöös kuumaks kohaks. Traditsioonilise hiina meditsiini saponiinide farmakoloogilise mehhanismi esilekutsumise ja kammimise kaudu PD ravis on leitud, et erinevad saponiinidcistanchevõib vahendada ja reguleerida erinevaid retseptoreid ja radu ning avaldada PD-vastast toimet mitme kanali ja mitme sihtmärgi kaudu, millel on suured uurimisväljavaated. Selles artiklis jõutakse järeldusele, et paljude saponiinide mehhanism PD ravis ei ole veel tõhusaid kliinilisi uuringuid läbi viinud ja jääb ainult loomkatsete ja in vitro rakukatsete tasemele. Ravimite imendumine ja metabolism inimorganismis patoloogilistes tingimustes erineb aga loomadel ja in vitro rakukatsetest. Farmakokineetika on endiselt ebaselge ja teaduslikud tõendid puuduvad. Lisaks on saponiinid monomeersed komponendidtraditsiooniline hiina meditsiinja ekstraheerimismeetodeid on erinevaid. On probleeme, nagu erinevad standardid ja erinevused ravimite efektiivsuses. Ekstraheerimistehnoloogiat ja standardeid tuleb veelgi täiustada. Edaspidi saab ülaltoodud puuduste põhjal läbi viia kliinilisi ja farmakoloogilisi uuringuid, et pakkuda teoreetilist tuge järgnevateks kliinilisteks rakendusteks ja uute ravimite väljatöötamiseks.