Difuusse suurte B-rakuliste lümfoomide klassifikatsiooni uurimine

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Difuusne suur B-rakuline lümfoom (DLBCL) moodustab 25–35 protsenti kõigist mitte-Hodgkini lümfoomidest ning on heterogeenne ja agressiivne rühm, millel on erinevad kliinilised, patoloogilised ja bioloogilised tunnused. lümfoom. Varasemad kliinilised uuringud on tuvastanud rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooni (R-CHOP) DLBCL-i patsientide esmavaliku standardravina, millest 50–70 protsenti patsientidest saavad, kuid suur hulk patsiente näitab refraktaarne või täielik remissioon ja seejärel retsidiiv, samas kui traditsioonilise päästva immuunkemoteraapiaga koos autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamisega saab ravida vaid 10 protsenti refraktaarsetest ja retsidiividest patsientidest ning ülejäänud 90 protsendil patsientidest on ravi tulemused halvad. Seetõttu on nende patsientide prognoosi parandamine muutunud tohutuks väljakutseks. Praegu on ka kliinilised uuringud, mis käsitlevad teiste ravimite (nagu lenalidomiid, ibrutiniib jne) kombineerimist R-CHOP-i alusel, et tõhusust veelgi parandada, kuid olulisi edusamme pole saavutatud. DLBCL-il on märkimisväärne heterogeensus, nii et täpsete kihistunud diagnooside panemine ja individuaalse ravi suunamine on samuti üks praegustest uurimispunktidest. See artikkel võtab kokku DLBCL-i klassifitseerimise edenemise.

cistamcheSuurendage rakkude proliferatsiooni

1. DLBCL COO tüpiseerimine geeniekspressiooni profileerimise kiibi abil

DLBCL-il on raku morfoloogias ja prognoosis ilmne heterogeensus. 2000. aastal rakendasid ALIZADEH ja teised geenikiibi tehnoloogiat, et sõeluda ja tuvastada 3 186 geene, mis mängivad olulist rolli lümfotsüütide arengus, diferentseerumises ja kantserogeneesis, ning kaardistasid DLBCL-i geeniekspressiooni. Geeniekspressiooniprofiil (GEP) näitas, et DLBCL pärines B-lümfotsüütidest erinevates diferentseerumisfaasides. Vastavalt GEP-ile võib DLBCL jagada kahte alamtüüpi: germinaalse keskuse B-rakulaadne (GCB) tüüp ja aktiveeritud B-rakulaadne (ABC) tüüp. ROSENWALDi jt uuringud. kinnitas ka seda tulemust. Järgnevad uuringud hõlmasid rohkem juhtumeid ja rohkem geneetilise sõeluuringu tüüpe ning leidsid, et mõned patsiendid ei suutnud kindlaks teha rakkude allikat, mida iseloomustati kahe alatüübi, tüübi 3 vahel, tuntud ka kui klassifitseerimata. Erineva päritoluga DLBCL-i puhul leiti uuringus, et see näitas erinevaid prognoose, mille hulgas GCB-st tuletatud DLBCL võib saada pikema ellujäämisaja. Raku päritolu (COO) tüpiseerimine näitas DLBCL-i heterogeensust ja R-CHOP-ravi korral esines alatüüpide ellujäämises olulisi erinevusi, mis annab teoreetilise aluse prognoosi ja raviskeemi valiku hindamiseks. Geenikiibi tehnoloogial põhinevaid GEP-testi tulemusi tunnustatakse praegu DLBCL-rakkude päritolu hindamise kuldstandardina. Katsetulemused on kõige usaldusväärsemad, kuid need on kallid ja nõuavad kõrgeid proove, tavaliselt värskelt külmutatud eluskoe proove, mistõttu töövõime ei ole tugev. Seda ei kasutata kliinilises praktikas laialdaselt.

2. NanoString-tehnoloogia kasutamine DLBCL-i COO-tüüpimiseks

NanoString (fluorestseeruva vöötkoodiga märgistatud ühe molekuli tuvastamine) on uus suure läbilaskevõimega tuvastamise geeniekspressiooni profiilide loomise tehnoloogia, mis põhineb fluorestseeruvate molekulaarsete vöötkoodide otsesel mõõtmisel sondidel pärast nukleiinhappemolekulide hübridiseerumist sondidega. Iga vöötkoodimärgis vastab konkreetsele mRNA järjestusele ja samas proovis saab mõõta kuni 800 vöötkoodi, samas kui nõutav proovi maht võib olla nii väike kui 100 ng RNA-d. NanoStringi digitaalne kvantifitseerimistehnoloogia välistab vajaduse transkriptsiooni, amplifikatsiooni või raamatukogu ehitamise järele, välistades pikad katseprotseduurid ja inimressursid ning minimeerides ensümaatiliste reaktsioonide põhjustatud võimalikke kõrvalekaldeid. Hõredate proovidega kliiniliste proovide puhul saab NanoString tehnoloogia abil RNA kvantifitseerimiseks ilma RNA ekstraheerimiseta kasutada parafiiniga manustatud proove. See tehniline eelis muudab selle kliinilises praktikas praktilisemaks. SCOTT et al. sõeluti GEP tüpiseerimise andmete põhjal 20 geeni ja kasutas NanoString tehnoloogiat COO tüpiseerimiseks 119 DLBCL proovis. Uurimistulemuste ja "kuldstandardi" vaheline kooskõla jõudis 95 protsendini ning patsiente saab jagada ka GCB-tüüpi, ABC-tüüpi ja klassifitseerimata tüüpideks, kahte viimast nimetatakse ühiselt mitte-GCB-tüübiks, mis näitab ka, et GCB tüüpi prognoos on parem kui mitte-GCB tüüpi puhul. Teised NanoString-tehnoloogial põhinevad uuringud on veelgi kinnitanud selle tehnoloogia väärtust DLBCL-i COO-tüüpimisel.

Traditsioonilise hiina meditsiini ravimtaimcistamche, on tuntud ka kui "kõrbe ženšenn"

3. DLBCL-i COO tüpiseerimine kvantitatiivse PCR-tehnoloogia abil

Nii geenikiibi tüpiseerimine kui ka NanoString tüpiseerimine nõuavad kallist erivarustust, mida on kliinilises praktikas raske laialdaselt rakendada. Kvantitatiivne PCR on tavaliselt kasutatav meetod geeniekspressiooni kontrollimiseks. Sellel on lihtne töö, kõrge tundlikkus ja täpsus ning seda saab saada parafiiniga manustatud proovidest. Li Xiaoqiu meeskond kasutas kvantitatiivset PCR-i Hiina patsientide populatsioonide ulatuslikuks kliiniliseks valideerimiseks ja töötas välja kliiniliseks geneetiliseks testimiseks sobiva toote, nimelt DLBCL-COO analüüsi. Selles uuringus skriiniti avalikus andmebaasis 32 DLBCL-COO tüpiseerimisega oluliselt seotud geeni ja registreeriti 160 patsienti ning seejärel kasutati nende parafiiniga manustatud proovide ja vastavate värskete proovide tuvastamiseks immunohistokeemia, kvantitatiivse PCR ja geenikiibi meetodeid. Koeproovide puhul näitasid tulemused, et DLBCL-COO analüüsi tüpiseerimise tulemused olid 92 protsenti kooskõlas "kuldstandardiga"; ellujäämise analüüs näitas, et DLBCL-COO testi tüpiseerimise tulemused olid olulises korrelatsioonis üldise elulemusega ning GCB tüübi prognoos oli oluliselt parem kui ABC tüübi puhul (P =0.023), mis on väga kooskõlas kodumaise tüübiga. ja välismaiste uuringute tulemused. Suhteliselt on meetodiplatvorm kvantitatiivse PCR-tehnoloogia abil tüpiseerimiseks avatum, operatsioon lihtsam ja sobib rutiinseks arendamiseks enamikus molekulaarpatoloogia laborites.

4. DLBCL COO tüpiseerimine immunohistokeemia abil

Mõnes valdkonnas, kus raha ja tehnoloogiaid napib, on GEP-põhist tüpiseerimistehnoloogiat raske laialdaselt kasutada, seega on kliiniliselt kõige laialdasemalt kasutatav immunohistokeemial (IHC) põhinev tüpiseerimismeetod. 2005. aastal rakendasid HANS ja teised koe mikrokiibi tehnoloogiat tüpiseerimiseks ning lõid IHC tüpiseerimismudeli, tuvastades CD10, BCL6 ja MUM-1. DLBCL-i saab jagada GCB-tüüpi ja mitte-GCB-tüüpi. Esimese prognoos on oluliselt parem kui teise puhul. (P<0.001), the="" agreement="" of="" this="" typing="" method="" with="" the="" gold="" standard="" was="" 84%.="" in="" order="" to="" further="" improve="" the="" accuracy="" of="" prognostic="" judgment,="" new="" typing="" systems,="" such="" as="" choi="" and="" tally,="" have="" been="" proposed="">

Choi tüpiseerimine põhineb viiel biomarkeril, sealhulgas CD10, BCL6, MUM-1, FOXP1 ja GCET1, ning kaks markerit, FOXP1 ja GCET1, on lisatud Hansu tüpiseerimismeetodile, mis on 93 protsenti kooskõlas "kuldse". standard". Varasemad uuringud on näidanud, et FOXP1 ekspresseerub tugevalt ABC tüübis ja kõrge ekspressioon on seotud halva prognoosiga. Kui FOXP1 kriitiline väärtus on 80 protsenti, saab ABC tüüpi DLBCL-i konkreetselt eristada. Kuid GCET1 ekspresseerub tugevalt idukeskusest pärinevates B-rakkudes, seega on GCET1 lisamine Hansu tüpiseerimisele kasulik GCB-tüüpi ja ABC-tüüpi DLBCL-i eristamiseks. Prognoosi ennustamiseks kasutati Choi klassifikatsiooni, et ennustada patsientide 3-aastast elulemust, millest GCB tüüp oli 88 protsenti , ABC tüüp 44 protsenti , ja "kuldstandardi" GEP klassifikatsiooni ennustustulemused. (GCB tüüp oli 92 protsenti, ABC tüüp oli 44 protsenti) 44 protsenti) on üsna lähedane. Li Min et al. võrdles Choi klassifikatsiooni ja Hansu klassifikatsiooni ennustamisvõimet ning näitas ka, et esimene oli täpsem. GCB grupi ja mitte-GCB rühmade üldine elulemus Hansu klassifikatsiooni alusel ei näidanud olulist erinevust (P=0.102), samas kui Choi klassifikatsioon ei näidanud olulist erinevust üldises elulemuses (P=0 .102). GCB rühma prognoos oli oluliselt parem kui mitte-GCB rühmal (3-aastane elulemus oli vastavalt 61,8 protsenti ja 42,5 protsenti, P<0.05). however,="" it="" is="" worth="" noting="" that="" in="" recent="" years,="" with="" the="" high="" inconsistency="" of="" bcl6="" found="" by="" different="" research="" centers,="" the="" inclusion="" of="" bcl6="" in="" the="" improved="" classification="" of="" choi="" and="" hans="" has="" been="" canceled.="" operation="" and="" result="">

Nagu eespool mainitud, on IHC-põhisel Hansu tüpiseerimisel ja Choi tüpiseerimisel sarnased funktsioonid ning mitmete antikehade tulemusi hinnatakse kindlas järjekorras, mille tulemusena on mõnedel antikehadel kõrgem prioriteet kui teistel. Tüübimeetod võimaldab eelnevate tingimuste täitmisel välistada järgnevad antikehade tulemused. Kuid GEP-tüüpi sisestamine ei järgi teatud järjekorda ega välista teatud tulemusi. Selliste erinevuste vähendamiseks on MEYER et al. töötas välja tüpiseerimismeetodi, mis ei hinda antikehade tulemusi kindlas järjekorras, nimelt Tally tüpiseerimismeetodi. Suurim vastavus "kullastandardiga" oli 93 protsenti, samas kui nii Hansu kui ka Choi trükkimine olid 87 protsenti. Vastavustüüpi meetod hõlmab võrdsetes kogustes GCB (GCET1 ja CD10) ja ABC (FOXP1 ja MUM-1) antikehi ning klassifikatsiooni määrab immunofenotüübiline paar, mis on antigeenpositiivsem. Iga tüübi jaoks kasutatakse kahte antikeha, nii et iga tüübi puhul sama positiivse tulemuse korral on immunofenotüübi määramiseks vaja LMO2 (LMO2, mis on suurem või võrdne 30 protsendiga, on piirväärtus). Uuringud on kinnitanud, et LMO2 ekspresseerub spetsiifiliselt GCB-st pärinevates B-lümfotsüütides või lümfoomides ja selle kõrge ekspressioon on oluliselt seotud hea prognoosiga DLBCL-is.

Kokkuvõtteks võib öelda, et kuigi IHC-l põhinev DLBCL-i COO-tüüpi meetod ei ole nii hea kui NanoString-tüüpi tüpiseerimine ja kvantitatiivne PCR-tüüpi tüpiseerimine, on vastavus "kuldstandardile" samuti 74 protsenti -93 protsenti. Sellel on madalad nõuded ja muud eelised, mis on mugavad erinevate haiglate tavapäraseks arendamiseks. Nende hulgas on Choi ja Tally tüpiseerimismeetodid rohkem kooskõlas "kuldstandardiga", kuid GCET1, FOXP1 ja LMO2 ei ole püsivad antikehad, mis piirab nende laialdast kasutamist teatud määral.

cistamche igapäevaseks tarbimiseks mõeldud viilud, et parandada rakkude proliferatsiooni ja vähendada raku apoptoosi

5. Geenimutatsioonil põhineva DLBCL tüpiseerimise uurimine

Peaaegu kõigil DLBCL-i patsientidel on geenimutatsioonid ja teatud mutatsioonidega patsiendid võivad mõjutada konkreetsete sihtravimite efektiivsust ja seega mõjutada prognoosi. Seetõttu on mutatsioonisignatuuridel põhinev DLBCL-i alatüüpimine kliiniliselt kasulik. SCHMITZ et al. valis värskelt külmutatud proovid 574 DLBCL-i patsiendilt ning kasutas geenikiibi DNA koopianumbri analüüsimiseks eksoomi ja transkriptoomi järjestust. Nende hulgast valiti 372 geeni sihipäraseks amplifikatsiooniks ja resekveneerimiseks, et tuvastada reprodutseeritavate geenidega geenid. Seksuaalselt muteerunud geenid. Uuringu tulemused jagasid DLBCL 4 genotüübiks: MCD tüüpi (peamiselt MYD88L265P ja CD79B komutatsioon), BN2 tüüpi (peamiselt BCL6 fusioon ja NOTCH2 mutatsioon), N1 tüüpi (peamiselt NOTCH1 mutatsioon) ja EZB tüüpi (peamiselt EZH2 mutatsioon) Mutatsioon ja BCL2 translokatsioon), mille hulgas MCD ja N1 tüübid on peamiselt tuletatud ABC-st, EZB tüüp on peamiselt tuletatud GCB-st ja BN2 tüüp moodustab vastavalt teatud osa ABC, GCB ja klassifitseerimata patsientidest ( GCB tüüp moodustas 19 protsenti, ABC tüüp tüüp moodustas 41 protsenti ja klassifitseerimata tüüp 40 protsenti). Uuringus leiti ka, et uued genotüübid suudavad prognoosi paremini määrata, mille hulgas on BN2 ja EZB tüüpidel parem prognoos kui MCD ja N1 tüüpidel. MCD, N1, BN2 ja EZB tüübid ennustavad 5-aastast elulemust 26 protsenti , 36 protsenti , 65 protsenti , 68 protsenti , mitme muutujaga analüüs näitas samuti, et uus genotüüp oli sõltumatu tegur, mis mõjutab prognoosi ja seda ei mõjutanud. IPI skoori järgi. Uurimisrühm lõi LymphGeni algoritmi, et klassifitseerida DLBCL 7 genotüübiks eelnevate uuringute põhjal, lisades A53 (inaktiveeritud TP53), ST2 (SGK1 ja TET2 mutatsioonidega) ja muud klassifitseerimata. See genotüpiseerimismeetod võimaldas tuvastada 63,1 protsenti DLBCL genotüüpidest. . Nende hulgas on BN2 alatüübil ABC tüübi puhul parim prognoos ja GCB tüübi ST2 alatüübil on parem prognoos kui EZB alamtüübil. Seetõttu arvatakse, et uus genotüpiseerimine paljastab veelgi DLBCL-i patogeneesi, kusjuures alatüüpide patogenees on erinev ja erinevad genotüübid reageerivad immunokeemiaravile erinevalt, mis võib mõjutada sihtravi valikut, kuid selle klassifitseerimismeetodi suurim piirang on see, et mõned patsiente ei saa liigitada ühtegi alatüüpi, mis väärib täiendavat uurimist.

Läbi 3{{30}}4 DLBCL-i patsiendi tervikliku sekveneerimise tegid CHAPUY et al. sai andmeid madala sagedusega mutatsioonide, korduvate mutatsioonide, somaatiliste koopiate arvu muutuste ja struktuursete variantide kohta ning määratles patsiendid viie genotüübina: C1 tüüp (peamiselt BCL10, TNFAIP3, UBE2A, CD70 mutatsioon ja BCL6 translokatsioon, enamasti ABC päritolu), C2 tüüp (esineb TP53 bialleelne inaktiveerimine, mis mõjutab kromosomaalset stabiilsust ja rakutsüklit ning millel pole midagi pistmist ABC/GCB päritoluga), C3 tüüp (peamiselt BCL2, CREBBP2, EZH2, KMT2D, TNFRSF14 mutatsioonid, peamiselt GCB päritolu), C4 tüüpi (peamiselt SGK1, HIST1H1E, NFKBIE, BRAF ja CD83 mutatsioonid, enamasti GCB päritolu), C5 tüüpi (peamiselt CD79B, MYD88L265P, ETV6), PIM1 ja TBL1XR1 mutatsioonid, enamasti ABC päritolu, levinud esmases kesknärvisüsteemis ja munandite DLBCL) ja C0 tüüpi (selgete geneetiliste draiverite puudumine). Uuringus analüüsiti ka seost uute genotüüpide ja prognoosi vahel. Tulemused näitasid, et C0, C1 ja C4 prognoos oli parem, samas kui C3 ja C5 prognoos oli halb. ABC-st saadud patsientide seas oli C1-tüübi prognoos oluliselt parem kui C5-tüübi puhul. , samas kui C4-tüüp oli GCB-st saadud patsientidel oluliselt parem kui C3-tüüp. Uus genotüpiseerimine määratleb ka madala riskiga ABC-tüüpi DLBCL (tüüp C1), mille rakud võivad pärineda follikulaarsest marginaalsest tsoonist; ja kõrge riskiga GCB-tüüpi DLBCL koos BCL2 struktuurivariantidega ning PETN ja epigeneetiliste ensüümidega. Muudatused (tüüp C3), samas kui madala riskiga GCB-tüüpi DLBCL on seotud muutustega kinaasides ja mitmel viisil rekombinantsetes valkudes (BCR/PI3K, JAK/STAT, BRAF) (tüüp C4); ABC/GCB päritoluga mitteseotud tüpiseerimine TP53 bialleelse inaktiveerimisega, 9p21.3/CDKN2A ja sellega seotud geenide ebastabiilsusega (tüüp C2). Nende DLBCL-ide peamised geneetilised tunnused hõlmavad mutatsioone, somaatiliste koopiate arvu muutusi ja struktuurseid variatsioone ning muutusi nendes kolmes geneetilise teabe klassis, mida saab kasutada haiguste ja ravitulemuste erinevuste selgitamiseks.

Tuginedes 293 geeni sihipärasele järjestamisele, on LACY et al. analüüsis 928 DLBCL-i patsiendi geenimutatsiooni omadusi ja jagas patsiendid 5 alatüüpi: MYD88 tüüp (peamiselt MYD88L265P, PIM1, CD79B mutatsioonid, peamiselt ABC päritolu, sellesse alatüüpi kuuluvad enamik originaalseid kesknärvisüsteemi, munandite ja rinnaga DLBCL-i patsiente ); BCL2 tüüp (koos EZH2, BCL2, CREBBP, T

NFRSF14, KMT2D ja MEF2B mutatsioonid pärinevad peamiselt GCB-st, sellesse tüüpi kuuluvad mõned follikulaarsest lümfoomist transformeeritud kõrge astme lümfoomi ja DLBCL-i patsiendid); SOCS1/SGK1 tüüp (peamiselt hõlmavad SOCS1, CD83, SGK1, NFKBIA, HIST1H1E ja STAT3 mutatsioonid peamiselt GCB-st ning enamik primaarseid mediastiinumi DLBCL kuulub sellesse tüüpi); TET2/SGK1 tüüp (sh peamiselt TET2, SGK1, KLHL6, ZFP36L1, BRAF, MAP2K1 ja KRAS mutatsioonid, peamiselt GCB päritolu); NOTCH2 tüüp (sealhulgas peamiselt NOTCH2, BCL10, TNFAIP3, CCND3, SPEN, TMEM30A FAS ja CD70 mutatsioonid, mis koosnevad ABC-st, GCB-st ja klassifitseerimata päritolust, millel on marginaalse tsooni lümfoomiga sarnased omadused); klassifitseerimata alatüüp (mujal klassifitseerimata, NEC). Uuringus analüüsiti erinevate genotüüpide ja prognooside vahelist seost ning tulemused näitasid, et MYD88 prognoos oli kõige halvem – 5-aasta elulemus oli 42 protsenti; BCL2, SOCS1/SGK1 ja TET2/SGK1 prognoos oli hea, 5-aastane elulemus oli vastavalt 64,9 protsenti, 62,5 protsenti ja 60,1 protsenti; samas kui NOTCH2 ja NEC tüüpide prognoos jäi nende kahe vahele ning 5-aasta elulemus oli vastavalt 48,1% ja 53,6%.

Kokkuvõttes võib näha, et kolm klassifikatsioonisüsteemi ei ole mitte ainult erinevad, vaid neil on ka sisu, mis kattub. Nende hulgas on MYD88, C5 ja MCD tüübid kõik seotud ABC allikaga. Primaarsed kesknärvisüsteemi ja munandite lümfoomid esinevad enamasti neil kolmel tüübil ning prognoos on halb. Tüüpi C2 iseloomustab TP53 mutatsioon/deletsioon ja enamikul on halb prognoos ning A53 vastab C2-le. BCL2, C3 ja EZB tüübid on seotud GCB allikaga, neil on sama mutatsiooniline signatuur kui follikulaarne lümfoom ja kuigi kahekordsed ja kõrgekvaliteedilised lümfoomid on selle tüübi puhul tavalisemad, on üldine prognoos hea. SOCS1 / SGK1 ja C4 tüübid on peamiselt GCB-st pärinevad DLBCL-id, millel on primaarse mediastiinumi suure B-rakulise lümfoomiga sarnased geneetilised omadused ja millel on parim prognoos. Praegune mutatsioonide tüpiseerimine on aga keeruline ning erinevate uuringute meetodid ja tulemused on erinevad. Seetõttu tuleb analüüsiprotsessi tulevikus veel lihtsustada, et veelgi selgitada tuummutatsioonigeenide mõju prognoosile ja ravile.

cistamchesisaldab rikkalikult ehhinakosiidi ja akteosiidi, mis võivad toita ja kaitsta keha viiruste ja haiguste eest

Kokkuvõte

GEP-põhine COO tüpiseerimine on "kuldstandard", kuid see nõuab kõrgeid proove, on kallis ja seda ei ole kliinilises praktikas lihtne teostada. Alternatiivina on NanoStringil, kvantitatiivsel PCR-il ja immunohistokeemilistel tehnikatel põhinevat COO tüpiseerimist veelgi optimeeritud proovide nõuete, tehniliste raskuste ja katsekulude osas, kuid prognostilise hinnangu täpsus ja ravi suunamise roll on siiski kõrgem kui kuldne standart. Teatav lõhe on. Praegused uuringud on samuti näidanud, et peaaegu kõik DLBCL-i patsiendid sisaldavad geneetilisi mutatsioone ja ebasoodsad geneetilised mutatsioonid võivad prognoosi oluliselt mõjutada. Mõnede spetsiifiliste mutatsioonide sihipärane ravi võib samuti parandada prognoosi, seega on uuel geenimutatsioonidel põhineval klassifikatsioonil oluline kliiniline tähtsus. Geenimutatsiooni tüpiseerimine täiendab COO tüpiseerimist, selgitades, et sama COO alatüübi sees on ka märkimisväärne heterogeensus. Kuid geenimutatsiooni tüpiseerimine ei saa hõlmata kõiki patsiente ja on vaja täiendavaid uuringuid, et kinnitada kliinilise prognoosi juhtivat tähtsust ja seda, kas praegu kasutatavad traditsioonilised ja uued sihitud ravimid võivad selle tüpiseerimise kaudu ravi juhtida.