Neerurakk-kartsinoom ja neerusiirdamine: narratiivne ülevaade Ⅱ

Patogenees

Nii selgerakuline RCC kui ka papillaarne RCC pärinevad proksimaalsest tuubulist. Selgerakulise RCC puhul parandas von Hippel-Lindau kasvaja-supressorgeeni (VHL) avastamine 1993. aastal meie arusaamist selle patogeneesist ning kuulutas välja VEGF-i retseptori inhibiitorite ja teiste TKI-de arengut. Geeniprodukt, VHL valk, inhibeerib hüpoksiaga indutseeritavaid tegureid, mis ilma vastupanuta stimuleerivad konstitutiivselt kasvufaktoreid, sealhulgas VEGF-i, ja seeläbi epiteelirakkude proliferatsiooni. Täiendavad geneetilised muutused kogunevad aja jooksul ja võivad prognoosi halvendada. Huvitaval kombel asuvad mitmed neist geenidest kromosoomi 3 lühikeses harus koos VHL-i geeniga. Seega on clear-celRCC molekulaarbioloogia, esitusviisi ja prognoosi osas heterogeenne haigus.54 Muu geneetiline aberrant. Need on 1. ja 2. tüüpi papillaarse RCC arengu aluseks koos sagedaste muutustega vastavalt MET- ja NRF{12}}ARE radades. Mis puudutab selgerakulist RCC-d, siis enamik papil.Lary RCC-sid on juhuslikud, kuid võivad esineda erinevate perekondlike sündroomide korral. Kromofoobset RCC-d tuleks eristada.16 sageli muteerunud onkotsütoomi kasvajate, pressorvalgu 53 (TP53) ja mTOR-raja kaasamisega. Muud tüüpi RCC-d hõlmavad agressiivset kogumiskanali kartsinoom ja neeru medullaarne kartsinoom, viimane on seotud sirprakulise haigusega, sealhulgas sirprakulise tunnusega. Märkimisväärne on see, et umbes 15% neerukasvajatest on healoomulised, sealhulgas angiomüolipoom janeeru onkotsütoom. koos edasiarendusega kehtivates EAU suunistes.

UUS TAIMNE VALMISTUSMETASTAATILINE

Diagnoos

Üldpopulatsioonis avastatakse rohkem kui pooled RCC-dest juhuslikult varakult teiste haiguste või mittespetsiifiliste sümptomite radioloogilise pildistamise teel.3 Kuna sümptomid kipuvad ilmnema hilja, esineb umbes 25% patsientidest kaugelearenenud haigus, kui kasvaja ulatub naaberstruktuuridesse või on levinud. Umbes kolmandikul sümptomitega patsientidest võib täheldada paraneoplastilisi sümptomeid, mis mõnikord on seotudmitmesugused vasoaktiivsed peptiididvõi hormoonid, nagu paratüreoidhormooniga seotud valk, erütropoetiin, gonadotropiinid, inimese koorioni somatomammotropiin, adrenokortikotroopne hormoonitaoline aine, reniin, glükagoon või insuliin. Sümptomiteks ja leidudeks võivad olla kaalulangus, öine higistamine, väsimus, tursed, maksafunktsiooni häired, valu, köha, aneemia, erütrotsütoos, hüperkaltseemia ja muud ainevahetushäired. See mitmekesine esitus kujutas ajalooliselt välja RCC kui sisearsti kasvaja; praegusel ajastul on see aga ümber nimetatud radioloogi kasvajaks.55

Radioloogiat (kompuutertomograafiat [CT] või magnetresonantstomograafiat) enne ja pärast intravenoosset kontrasti kasutatakse neerude massi suurenemise näitamiseks, mis näitab soliidtuumori olemasolu (võrreldes healoomulise tsüstiga), kuigi see eristab pahaloomulist kasvajat healoomulisest tsüstoomist või rasvavabast angiomüolipoomist. võib osutuda vajalikuks biopsia.3 Samamoodi on Bosnia klassifikatsiooni järgi neerutsüstide iseloomustamise aluseks olnud kontrastainega CT,56 kusjuures paksenenud seinad või vaheseinad näitavad pahaloomulist kasvajat. Magnetresonantstomograafia või kontrastsusega ultraheli võib olla parem tsüstide klassifitseerimisel. Kui pahaloomulise kasvaja kahtlus on suur, ei ole enne operatsiooni biopsia vajalik (radikaalne võiosaline nefrektoomia), kuid lavastamise jaoks on vajalik rindkere, kõhu ja vaagnapiirkonna CT. Vastavalt EAU ja ESMO juhistele ollakse üksmeelel, et skeleti metastaasid on sümptomaatilised ning luu või aju pildistamine on vajalik ainult kliiniliste näidustuste korral.3,16 Piiratud tõendid fluorodeoksüglükoosi positronemissioontomograafia tundlikkuse kohta jätavad selle kasutamise vastu vaidlevad juhised. Metastaatilise haigusega halva prognoosiga patsientidel võib süsteemset ravi näidustatud ilma nefrektoomiata57; sellistel juhtudel võib histopatoloogilise diagnoosi saamiseks olla metastaasi biopsia lihtsam kui primaarset neerukasvajat. Muud biopsia võimalikud näidustused hõlmavad väikeseid masse, mida tuleb ravida ablatiivse raviga või millele järgneb aktiivne jälgimine. Perkutaanse biopsia jaoks on soovitatav kasutada koaksiaalset kanüüli, et vältida kasvaja külvamist biopsiakanalisse,3 mis on suunatud vähemalt kahele biopsiasüdamikele ja välditakse keskseid nekrootilisi piirkondi. Kasvaja külvamist on peetud äärmiselt haruldaseks (0,01%)58, kuigi hiljutine aruanne 7 kasvaja külvamise juhtumi kohta 218 osalise nefrektoomia korral näitab, et vajalik võib olla suurem teadlikkus.59 Tsüstiliste kahjustuste biopsia puhul on teatatud madalamast täpsusest. ja seda ei soovitata kasutada, välja arvatud juhul, kui seal on tahke koe piirkondi (Bosnia IV tsüstid). Biopsiate puhul tuleb olla ettevaatlik, kuna negatiivne ennustusväärtus on ainult 63%60; pealegi võivad onkotsütoom (healoomuline) ja kromofoobne RCC tuumbiopsia põhjal tunduda sarnased.61

JOONIS 2. RCC epidemioloogia aastalneerutransplantaadi saajad. A, Aeg RCC-ni neerutsüsti ajaloo põhjal. Kohandatud Hurstist jt36 loal. B, kohaliku või piirkondliku/kauge RCC oht pärastneeru siirdamine. Vertikaalne telg näitab ohtu ühikutes "1000 inimese kohta aastas." Kohandatud Karami jt31 loal. C, ellujäämine pärast RCC diagnoosimist allograftis kasvaja suuruse järgi. Kohandatud Tillou et al37 loal. RCC, neerurakk-kartsinoom.

RCC ravi üldpopulatsioonis

RCC ravivõimalused hõlmavad kirurgiat, ablatsiooni, TKI-sid ja immunoteraapiat, kusjuures aktiivne jälgimine on võimalus aeglaselt kasvavate väikeste kahjustuste korral kõrge kirurgilise riskiga patsientidel.3 Operatsioon on muutunud vähem moonutavaks nefroni säästva (st osalise nefrektoomiaga) ja minimaalselt. invasiivsed (st laparoskoopia või roboti abiga) meetodid. Termoablatiivsed ravimeetodid (krüoteraapia, mikrolaineablatsioon või raadiosageduslik ablatsioon) näitavad paljutõotavaid tulemusi62 ja metastaatilise RCC puhul on prognoos paranenud uuemate onkoloogiliste ravimeetoditega, mis on suunatud türosiinkinaasidele, ja immuunteraapiaga immuunkontrollpunkti inhibiitorite kombinatsioonidega. mTOR-i inhibeerimine on vähem efektiivne, kuid seda võib siiski kasutada kolmanda või neljanda valiku ravimina. Tavaline keemiaravi on ebaefektiivne. Ajakohastatud ja üksikasjalik ravialgoritm on esitatud EPMÜ suuniste 2020. aasta läbivaatamises3 ja selle kokkuvõte tehakse allpool. Praegu on enamik uuringutest saadud tõendeid selgerakulise RCC raviks.

Lokaliseeritud haiguse (I–III staadium) korral on kirurgiline resektsioon enamikul juhtudel raviv, kuigi kordumist täheldatakse 3–30% juhtudest sõltuvalt staadiumist 1-3 Osaline nefrektoomia säilitab neerufunktsiooni ja on eelistatud staadiumi T1 kasvajate korral. kaaluda mõne T2 kasvaja puhul. Ei ole kindel, kas piirkondlike lümfisõlmede resektsioon parandab prognoosi. Praegu on nõrk soovitus kliiniliselt kahtlustatavate metastaatiliste sõlmede resektsiooniks (pildil või operatsioonisisesel hindamisel) ja patsientidele, kellel on ebasoodsad kliinilised tunnused, sealhulgas primaarse kasvaja suur läbimõõt. Väikeste kasvajate korral<4cm (stage T1a) in patients at increased operative risk, thermal ablation or active surveillance can be considered. The risk of local recurrence and metastasis associated with these approaches is very low in absolute numbers (1%–2%). Several trials demonstrate that adjuvant therapy with TKI did not improve overall survival, and none carries European Medicines Agency approval for this indication, whereas sunitinib carries FDA approval as adjuvant therapy based on improved disease-free survival. However, disease-free survival is poorly correlated to overall survival in RCC. Trials are ongoing with adjuvant everolimus (NCT01120249) and with different immune checkpoint inhibitors (Nivolumab plus ipilimumab, NCT03138512; Nivolumab, NCT03055013; Pembrolizumab, NCT03142334; Atezolizumab, NCT03024996). Recent data indicate that active surveillance may also be a viable option for small tumors. Note that active surveillance is different from watchful waiting, that is, the former includes planned follow-up to detect progression. In particular, tumors <2cm have littlemetastaatiline potentsiaal. 

Kaugelearenenud/metastaatilise RCC korral, millel on resekteeritavad ja vähesed (vähem kui 3) metastaasid, tuleks kaaluda radikaalset nefrektoomiat ja metastaasektoomiat. Tsütoreduktiivset nefrektoomiat soovitatakse teha, kui oligometastaatilise haiguse radikaalne ravi on kavandatud.3 Oligometastaase saab ravida operatsiooni, stereotaktilise kiiritusravi ja muude ablatiivsete tehnikatega. Muid mitteresekteeritavaid metastaatilisi RCC-sid ravitakse meditsiiniliselt. Viimasel juhul ei parandanud varase duktiivse nefrektoomia (st nefrektoomia ja operatsioon võimalikult suure osa kasvaja eemaldamiseks) läbiviimine halva prognoosiga patsientidel tulemusi võrreldes ainult TKI-ga ja seda ei soovita praegu EAU juhised. , kuigi on nõrk soovitus kaaluda tsütoreduktiivset nefrektoomiat pärast dokumenteeritud vastust onkoloogilisele ravile. Tsütoreduktiivse nefrektoomia uuringud on käimas immunoteraapia ajastul (NORDIC-SUN, NCT03977571, CYTOSHRINK ja NCT04090710).

Kuni viimase ajani koosnes metastaatilise RCC esmavaliku ravi monoteraapiast TKI-ga. Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorite kombinatsioonide edusammud on parandanud prognoosi ja muutnud soovitusi. Hiljutised uuringud mittesiirdavate patsientidega on esitatud tabelis 2. Kuigi onkoloogilised tulemused ja üldine elulemus on paranenud, on täielik ravivastus endiselt haruldane (umbes 10% topeltkontrollpunkti blokaadiga) ja enamiku patsientide jaoks on ravimteraapia jätkuvalt palliatiivne. Seega asümptomaatilised patsiendid, kellel on lväikesemahuline metastaatiline haigusmitteohustavates kohtades võib esialgu jälgida progresseeruva haiguse suhtes enne aktiivse ravi alustamist. Metastaatilise haiguse riskiklassifikatsioon põhineb mudelitel, mis on välja töötatud esimese rea TKI emapapi ajastul, kuid seda on kinnitatud ka hiljutistes uuringutes, mis hõlmasid immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoreid. Rahvusvahelise metastaatilise neerurakulise kartsinoomi andmebaasi konsortsiumi riskimudel jaotab patsiendid soodsaks/madala riskiga (riskifaktorid puuduvad), keskmise riskiga (1–2 riskifaktorit) või madala/kõrge riskiga (3–6 riskitegurit), kasutades järgmist 6 riskitegurit. tegurid: Karnofsky jõudluse staatus<80%, time from diagnosis to treatment <12 mo, hemoglobin less than the lower reference limit, corrected serum calcium >2,4 mmol/L (10,0 mg/dL), neutrofiilide absoluutarv ülemisest võrdluspiirist suurem, trombotsüütide arv ülemisest võrdluspiirist suurem. Esimese valiku TKI monteraapia ajastul on nende riskirühmade keskmine elulemus 43, 23 ja 8 kuud.

Praegu soovitatav metastaatilise RCC esmavaliku ravi hõlmab kas kahe immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitori (nivolumab pluss ipilimumab) kombinatsiooni keskmise või madala riskirühmaga patsientidel või kontrollpunkti inhibiitori ja TKI (aksitiniib pluss pm pembrolizumab) kombinatsiooni. kõik riskirühmad. Võrreldes sunitiniibiga parandasid mõlemad režiimid progresseerumisvaba elulemust, objektiivset ravivastuse määra ja üldist elulemust, kuigi esimese puhul (nivolumab pluss ipilimumab) see rahvusvahelise metastaatilise neerurakulise kartsinoomi andmebaasi konsortsiumi madala riskiga patsientidele ei laienenud. Kasulikke raviefekte täheldati sõltumata PD-L1 staatusest ja PD-L1 staatust ei kasutata praegu patsientide valikul. Neid 2 raviskeemi pole otseselt võrreldud. Patsientidel, kes ei saa või ei talu immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoreid, on soovitatav TKI.

Teisel raviliinil on vähem tõendeid ja see võib hõlmata TKI-sid, mida esimese valiku ravis ei kasutata. MTOR-i inhibiitorit ei soovitata kasutada enne kolmandat või neljandat rida. Tuleb märkida, et immunoteraapiat toetavad ka hiljutised epidemioloogilised tõendid isegi kaugelearenenud aju metastaasidega vähi korral.65 Enamik uuringuid on keskendunud selgerakulisele RCC-le. Tundub, et mitteselgerakuline RCC reageerib TKI ja mTOR inhibiitoritele vähem kui selgerakuline RCC ja patsiendid tuleks võimaluse korral saata kliinilistesse uuringutesse. Hiljutised immunoteraapia kombineeritud režiimid on heaks kiidetud sõltumata RCC histoloogiast. Patsientide puhul, kes uuringutesse ei kaasatud, saab mitteseljarakulist RCC-d ravida sarnaselt selgerakulise RCC-ga.66

Neeru siirdamisega seotud probleemid

RCC doonorneerus

Doonori kaudu ülekantava RCC esinemissagedus ei ole teada. Neerude siirdamisest pärast väikeste kasvajate ex vivo ekstsisiooni on teatatud alates 1982. aastast.67 Kuni 2. juunini avaldatud juhtumite süstemaatiline ülevaade017 tuvastas 109 sellist siirdamist.68 Enamik väljalõigatud kasvajatest olid RCC (81%) ), oli kasvaja keskmine suurus 2 cm (vahemikus 0, 5–6, 0 cm; valdavalt<4 cm), and nucleolar/Fuhrman grade I–II in 93%, all had clear margins. The mean follow-up was 39.9 mo, there was only 1 local tumor relapse (after 9 y), and other outcomes were inconsistently reported. From studies with available data, 5-y patient and graft survival were 92% and 95.6%, respectively. Limitations included a relatively short follow-up and risk of publication bias. The authors suggested preoperative percutaneousous biopsy to exclude grade 4 RCC and frozen section to ensure complete resection. Most transplant programs restrict these "restored" kidneys to patients >60-aastased või kellel on probleeme dialüüsi juurdepääsuga ja on vaja saaja nõusolekut.68

Taastatud neerude juhtumite seerias kirjeldatakse kõige sagedamini juhuslikult avastatud kasvajaid elavatel või surnud doonoritel, kuigi mõned siirdamisprogrammid kasutavad ka teadaoleva RCC jaoks nefrektoomia läbinud patsientide neere. Viimast on teerajajaks Austraalia siirdamiskeskused ja hiljutises aruandes tehakse kokkuvõte, et 107 sellisest siirdamisistandikust täheldati pärast keskmiselt 7-aastast jälgimist vaid 2 kordumist (1,87%), mis on tugev argument madala onkoloogilise taseme poolt. 69 Kuid enamik väikese neeruvähiga patsiente vajab ainult osalist nefrektoomiat, välistades doonorluse.70 Kirurgilise tehnika ja jälgimise üksikasju on käsitletud mujal.71

Kasvaja vastuvõetava suuruse osas enne doonorneeru siirdamist taastamist puudub üksmeel, kuigi mitmes ülevaates mainitakse<4 cm,68,70 some <3 cm.29 The Council of Europe stratify risk according to size and grade of the RCC, that is, <1, 1–4, and 4–7 cm as minimal, low, and intermediate risk, respectively, conditional on nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 Higher nucleolar/Fuhrman grades (III/IV) are considered high risk for transmission. Similar risk categories are reported from the US-based Disease Transmission Advisory Committee of the Organ Procurement and Transplantation Network– United Network for Organ Sharing,73 though the low-risk category was restricted from 1 to 2.5 cm. Use of the contralateral kidney and other organs is considered minimal risk with RCC ≤ 4 cm and nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 A previous RCC in the donor history is regarded as similar to the above categories within the first 5 y after treatment.72

Neeru tahtmatu siirdamineAvastamata RCC-ga on haruldane sündmus ja kuni 2012. aasta detsembrini teatati süstemaatilise ülevaate kohaselt ainult 20 patsiendist.74 Kuigi prognoos võib olla soodsam kui pärast teiste vähitüüpide ülekandumist, jäi üle 70% retsipientidest ellu vähemalt 24 kuud pärast siirdamist on teateid ka kahjulikest ülekannetest.72 Tõenäoline on avaldamise kallutatus. Maailma Terviseorganisatsioon ja Itaalia riiklik siirdamiskeskus julgustavad juhtudest teatama seireandmebaasi NOTIFY raamatukogusse (www.notifylibrary.org).

RCC neerusiirdamise kandidaadis

Retsipientide hindamise enne siirdamist eesmärk on välistada vähk kahel peamisel põhjusel: (1) et vältida immunosupressiooniga vähiprognoosi halvenemist ja (2) vältida siirdamist lühikese elueaga patsientidel, kuna doonorelundid on napp ressurss.29 Varajase retsidiivi riski suurendamise vältimiseks on tavaliselt vajalik vaatlusperiood raviva vähiravi lõpetamise ja siirdamise (või värvamise) vahel. Varem olid üldised juhised oma soovitustes 2–5-aastase vaatlusperioodi osas erinevad, kuigi väikese või juhuslikult avastatud neerupealise vähi puhul ei olnud vaatlusperioodi vaja.75 2020. aasta KDIGO kliinilise praktika suunises neerusiirdamise kandidaatide hindamise ja haldamise kohta on sätestatud astmeteta soovitus "sõeluuringuks ultraheliuuringuga kandidaate, kellel on suurenenud risk RCC tekkeks (nt rohkem kui 3-aastane dialüüs, perekonna anamneesis neeruvähk, omandatud tsüstiline haigus või analgeetiline nefroni atia)".76 Pikaajaline suitsetamine on samuti oluline. mainitud riskitegurina. Lisaks on juhistes ette nähtud, et siirdamisel ei ole välistatud neerukasvajad, mille suurus on alla 1 cm või sellega võrdne, raviga ravitud neeruvähi korral < 3 cm ei ole vaja vaatlusperioodi ning "varajase" või "suure ja invasiivse" neeruvähi korral on vaatlusperioodid 2 ja 5 y on vastavalt soovitatud. On soovitatav, et onkoloogid, siirdamise nefroloogid, patsiendid ja nende hooldajad peaksid olema kaasatud vähi remissiooniga patsientide siirdamise otsustamisse.76

Eespool nimetatud pikad vaatlusperioodid on hiljuti vaidlustatud. Meie rühm analüüsis Norra riiklikust siirdamisprogrammist tulenevaid vähi kordumise surmajuhtumeid, mille puhul on enne siirdamist (või kaasamist) nõutav ainult 1-aastane vähivaba vaatlusperiood. Me ei leidnud mingit seost vaatlusperioodide ja kõigi põhjuste või vähispetsiifilise suremuse vahel.77 100 siirdamiseelse RCC-ga KTR-ist suri 13 siirdamisjärgse korduva RCC tõttu; ühelgi neist 13 patsiendist ei esinenud aga lühikest (<2 y) observation period, and 7 of 13 had an observation period of >5 a. Sarnased leiud tuvastati 501 USA-st pärit neeru pahaloomulise kasvajaga patsiendi analüüsis, mis on seotud lõppstaadiumis neerude tekkega.78 Vaatlusperioodi ei seostatud vähispetsiifilise suremusega ja üldine elulemus oli parem. lühema (0–2 aastat) kui pikema vaatlusperioodiga. Lisaks leiti Prantsusmaal läbiviidud uuringus 143 KTR-i kohta, kellel oli varasem RCC, kordumine 13-l keskmiselt 3 aastat pärast siirdamist, ilma et see oleks jällegi seotud vaatlusperioodiga.79 Kokkuvõttes leiavad need väljaanded, et pikkade vaatlusperioodide määramisest pole kasu, ja sellest tulenev pikenenud dialüüsiaeg võib üldist prognoosi halvendada.