Remdesivir COVID{0}} kopsupõletiku raviks raske kroonilise neeruhaigusega patsientidel: juhtumisari ja kirjanduse ülevaade

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

Kokkuvõte: Remdesivir oli esimene viirusevastane aine, mis sai FDA loa raske COVID{0}} raviks, mis piirab selle kasutamist rasketeneerukahjustuskuna kardetakse, et aktiivsed metaboliidid võivad koguneda, põhjustades neerutoksilisust. Piiratud ravivõimaluste korral on selliste patsiendirühmade kohta kättesaadavad tõendid tulevase ohutuse hindamiseks olulised.

Märksõnad: kroonilised neeruhaigused (CKD), COVID-19, remdesivir, SARS-CoV-2

Tsistanche kasutamise kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin

SISSEJUHATUS

2019. aasta lõpus põhjustas SARS-CoV-2 nakkuseCOVID{0}} haigustekkis Hiinas Wuhani provintsist, et põhjustada enneolematut ülemaailmsete tagajärgedega pandeemiat. Peamiste teadete kohaselt on krooniliste haigustega vanemad patsiendid, sealhulgaskroonilised neeruhaigused(CKD)on suurem risk COVID{0}} progresseerumise ja tüsistuste tekkeks. Vaatamata võrratule teaduslikule võidujooksule uudsete raviainete väljatöötamiseks, on tõhusaid ravivõimalusi vähe. Remdesivir, konkureeriv RNA nukleosiidpolümeraasi inhibiitor, mis lõpetab viiruse replikatsiooni, oli esimene ravim, mis sai USA-s FDA-lt heakskiidu erakorralise kasutamise loa alusel mõõduka kuni raske COVID{1}}-haigusega hospitaliseeritud patsientide raviks. . Alates selle heakskiitmisest on kliinilistest uuringutest välja jäetud kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega või dialüüsi saavatel patsientidel, kuna heakskiit ei hõlmanud sellist patsientide rühma. Sellegipoolest on selline patsientide rühm raske COVID-19 haiguse suhtes haavatav ja kuna pandeemia alguses puudusid muud tõhusad ravimeetodid, ei olnud muud alternatiivsed võimalused saadaval. Kliinilised meeskonnad olid sunnitud ettevaatlikult hindama selle kasutamist sellistes haavatavates rühmades ja seejärel jagama kogemusi teadusringkondade hüvanguks.

Sel juhul raviti Remdesiviriga haiglaravil mõõduka kuni raske COVID{0}} haiguse ja kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsiente. Meie eesmärk on tõsta esile selle raviaine ohutus- ja talutavusprofiil kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

2 JUHTUMI ESITAMISE, DEMOGRAAFILISTE JA KLIINILISTE ISELOOMUSTUSTE KOKKUVÕTE

2.1 Juhtum 1

63--aastane mees, kellel on 2014. aastal neerusiirdamise taustaga seotud elusdoonor, kes sai siroliimust ja tsüklosporiini ning kellel on krooniline transplantaadi düsfunktsioon (CKD 4. staadium) ja kreatiniini algväärtus 220 μmol/L, esitleti juunis 2020. aastal koos palaviku, köha ja hingeldamisega, mille lõpuks diagnoositi raske COVID-19 kopsupõletik, mis vajab hapnikuravi (tabel 1). Haavatavuse ja piiratud alternatiivsete ravivõimaluste tõttu hinnati patsienti Remdesiviri ja deksametasooni kombineeritud ravi suhtes ning ta sai edukalt kirjeldatud ravi. Haiglaravi ajal oli kõrgeim registreeritud kreatiniin 294 μmol/L, mis reageeris vedeliku toele ja naasis algväärtusele. Hiljem lasti ta 2 nädala jooksul pärast haiglasse sattumist tervelt koju.

2.2 Juhtum 2

61--aastane mees, kellel on anamneesis täiskasvanud polütsüstiline neeruhaigus ja 2015. aastal surnud doonorilt neerusiirdamine, kellele manustati asatiopriini, prednisolooni ja takroliimust ning kellel on siiriku krooniline düsfunktsioon (CKD 4. staadium) ja kreatiniini algväärtus 238 μmol/l. 2020. aasta veebruaris tekkis tal kerge COVID{6}}-nakkus ja ta paranes ilma jääktüsistusteta. Kuus kuud hiljem, augustis 2020, tekkis patsiendil palavik ja hingeldus, lõpuks diagnoositi COVID{8}} kopsupõletik ja ta alustas kohaliku protokolli kohaselt suukaudset favipiraviri. Nädal pärast haiglaravi halvenes patsiendi seisund seerumi kreatiniinisisalduse tõusuga 261 μmol/L ja hapnikuvajaduse suurenemisega. Edasise seisundi halvenemise vältimiseks hinnati patsienti ja sai edukalt kombineeritud Remdesivir- ja deksametasooniravi. Tal oli järkjärguline ja püsiv kliiniline paranemine, kreatiniinisisaldus langes madalaimale tasemele 205 μmol/L, seejärel lasti ta haiglast välja 16. päeval.

2.3 Juhtum3

Diabeetilisest nefropaatiast sekundaarselt kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega (4. kroonilise neeruhaigusega 4. staadiumis) naine, kelle seerumi kreatiniini algväärtus oli 332 mmol/L, võeti COVID-19 kopsupõletiku hingamisteede sümptomitega haiglasse, et saada hapnikku. hüpokseemia. Esialgsel hinnangul oli tema seisund halvenenudneerufunktsioonidoliguuriaga ja seerumi kreatiniinisisalduse tõusuga kuni 891 umol/l, mis nõuavad kahte hemodialüüsi seanssi. Edasiste tüsistuste ärahoidmiseks alustati talle Remdesivir'i koos deksametasooniga. Kirjeldatud sekkumiste abil paranesid tema üldine kliiniline seisund ja neerufunktsioonid järk-järgult, mistõttu ei olnud vaja täiendavaid dialüüsi seansse ja naasis algväärtusele 10. päeval ning lasti ohutult koju.

2.4 Juhtum 4

92--aastane naine, kelle taust ondiabeetja stabiilsete neeruparameetritega hüpertensioon, mille kreatiniini algväärtus oli 81 μmol/l (kreatiniini staadium 3B), hiljutisel hindamisel. Ta võeti vastu kerge COVID-19 kopsupõletikuga, kuid haigus halvenes kiiresti, mistõttu oli vaja minna intensiivravi osakonda (ICU), mis kulmineerus ägeda respiratoorse distressi sündroomiga (ARDS), mis vajas suurt hapnikuvajadust. Tema kurssi muutis veelgi keerulisemaksäge neerukahjustus(AKI) seerumi kreatiniinisisaldusega 134 μmol/L. Olulise seisundi halvenemise tõttu hinnati talle kohaliku protokolli järgi Remdesiviri ja deksametasooni kombineeritud manustamist. Tema haigla intensiivravikursus oli algselt keeruline ja tema kliiniline seisund kõikuv. Ta sai ühe annuse Tocilizumabi tsütokiini tormi tunnuseks, lõpuks paranes tema neerufunktsioon järk-järgult ja taastus algväärtustele. Seejärel vabastati ta 12. päeval turvaliselt vastuvõtust.

2.5 Juhtum 5

88--aastane mees, kellel on anamneesis diabeetilise nefropaatia sekundaarne krooniline neeruhaigus (CKD 4. staadium), kelle seerumi kreatiniini algväärtus oli 123 umol/L ja kellel esines kinnitatud kerge COVID-19 haigus. Kuna patsient ei olnud hüpoksiline, määrati esialgu alternatiivne raviskeem, mis hõlmas ravi favipiraviiriga. Kuid tema seisund halvenes kiiresti, nõudes täiendavat hapnikravi tsütokiini tormi varajaste tunnustega. Tema vanuse, kaasuvate haiguste ja haiguse tõsiduse tõttu hinnati patsiendile kohalikku Remdesiviri ja deksametasooni protokolli koos totsilizumabiga. Õigeaegse sekkumisega paranesid patsiendi sümptomid märkimisväärselt ja 6 päeva jooksul ei vajanud ta täiendavat hapnikravi. Pärast väljakirjutamist normaliseerus tema neerufunktsioon peaaegu normaalseks, seerumi kreatiniinisisaldus oli 126.

3 ARUTELU

2020. aasta märtsis kuulutas WHO haiguse SARS-CoV-2 ja COVID-19 ülemaailmseks pandeemiaks, mis tõi kaasa katastroofilised kliinilised, sotsiaalsed ja majanduslikud tagajärjed. Haiguse spekter on intrigeerivalt varieeruv, ulatudes asümptomaatilisest infektsioonist, kergest kuni mõõdukani, raskekujulise, kulmineeruva tormilise eluohtliku mitmeorgani puudulikkuseni, mis põhjustab märkimisväärset haigestumust ja suremust. Kuna ainulaadne haigus tabas kogu maailma ettevalmistamata tervishoiuasutusi üllatusena, ei olnud saadaval tõhusaid raviaineid, mille tulemuseks oli rahvusvaheliste meditsiini- ja teadusringkondade võidujooks tõhusa ravi avastamiseks.

Praeguseks on paljud vaatlusuuringud soovitanud COVID{0}} patsientide raviskeemis kasutada teatud ravimeid, sealhulgas, kuid mitte ainult (steroidid, AKE inhibiitorid, statiinid, immunomoduleerivad ained, lopinaviir/ritonaviir, favipiraviir ja taastuv plasma ). Sellele vaatamata ei ole praeguse seisuga lõplikult tõestatud COVID-i{1}} ravivat ravi.

Paljude esimeste uuritud viirusevastaste ainete hulgas oli Remdesivir. Eelravim, mis oli varem näidanud võrreldavat efektiivsust sarnaste RNA viiruste vastu, on nukleosiidi analoog, mis inhibeerib viiruse RNA-sõltuvat polümeraasi, inhibeerides viiruse replikatsiooni ahela lõpetamise kaudu.

Tuginedes kliiniliste tõendite kättesaadavusele randomiseeritud kliinilistest uuringutest raske haigusega COVID{0}} patsientide ravimiseks, andis USA toidu- ja ravimiamet 2020. aasta mais ravimile erakorralise loa kasutamiseks mõõduka kuni raske COVID-i raviks. -19-seotud kopsupõletik. Kuigi Remdesivir ei näidanud kasu suremusest, on selle tõhusus taastumisaja lühendamisel mõõduka ja raske COVID{3}-nakkuse korral esile tõstetud ulatuslike randomiseeritud kliiniliste uuringute käigus.

Vaatamata tõenduspõhise tausta esiletõstmisele tuleb rõhutada, et COVID{1}} pandeemia oli tunnistajaks enneolematult vastuolulistele teaduslikele tõenditele, mille puhul on olemasolevate tõendite tõlgendamise ja tõhususe üle palju vaieldud. Kuigi mõned ülevaated ja metaanalüüsid toetasid Remdesivir-ravi COVID-19-haigusega haiglaravil olevate patsientide jaoks, olid teised skeptilised.89 Sellele vaatamata oli ravimil jätkuvalt FDA erakorraline heakskiit, kuid see põhines hirmul raskete kroonilise kroonilise neeruhaigusega patsientidel tekkida võivate kahjulike kõrvalnähtude ees. FDA soovitas oma litsentsimisloas piirata selle kasutamist eGFR-iga patsientidel alla 30 ml/min, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu kaalub üles riske.

Taustpatofüsioloogia tuleneb teoreetilisest murest, et ravimi aktiivne kõrvalsaaduse metaboliit – sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriin – võib akumuleeruda ja põhjustada potentsiaalset nefrotoksilisust, kuna kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsiendid jäeti hindamisuuringutest välja." Vastupidiselt ettevaatusabinõule, patsientidele, kellel on eGFR<30 some="" reported="" studies="" recommend="" dose="" adjustment="" rather="" than="" precautionary="" limits.2="" on="" the="" other="" hand,="" animal="" studies="" demonstrated="" potential,="" beneficial,="" renal="" effects="" in="" reversing="" obstructive="" renal="" fibrosis.="" of="" note,="" such="" a="" cohort="" of="" patients="" with="" chronic="" kidney="" disease="" is="" at="" significant="" risk="" of="" acquisition="" and="" complications="" of="" covid-19="" disease="" as="" highlighted="" from="" multiple="" observational="" studies.="" such="" circumstances="" require="" developing="" management="" strategies="" for="" such="" a="" population="" including="" careful="" evaluation,="" trials="" of="" therapy="" then="" sharing="" the="">

Selles juhtumiseerias on viis erinevat kaugelearenenud neeruhaigusega patsientide juhtumit, kes hospitaliseeriti pärast COVID-19 haiguse diagnoosimist ja hinnati seejärel Remdesivir'i manustamiseks, mida lõpuks manustati ohutult ilma oluliste kõrvaltoimeteta. Kõigil patsientidel oli PCR-iga kinnitatud COVID{1}} haigus koos kopsukahjustusega, mis oli radioloogiliselt kindlaks tehtud ja vajas hapniku lisamist. Patsientide spekter ja omadused olid erinevad vanuse, kaasuvate haiguste, kroonilise neeruhaiguse põhjuse, neerufunktsiooni algtaseme ja haiglaravi osas. Sellegipoolest said kõik patsiendid pärast terapeutiliste sekkumiste vajaduse hoolikat hindamist Remdesivir'i ohutult, ilma nende neerufunktsiooni olulise halvenemiseta ja lõpuks paranesid COVID{2}} haigusest täielikult ilma kahjulike tagajärgedeta (tabel 2). Segadust tekitavate meetmete vältimiseks tuleb rõhutada, et kõik patsiendid said ka deksametasooni, mis on üks väheseid mittevaidlusi tekitanud kasulikke COVID{5}} adjuvantravi abiaineid, mis on tõestanud, et see mõjutab haiglaravil viibivate patsientide haigestumust ja suremust. On täiesti võimalik, et nii Remdesiviri ohutust kui ka talutavust mõjutas osaliselt kaitsefunktsiooniga immuunmoduleeriva ravi samaaegne manustamine.

Kuna puuduvad toetavad kliinilised andmed ja juhised COVID{0}} haiguse ja kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega (sh Remdesivir) patsientide asjakohaseks raviks, võib see kliinikutel edasi lükata piiratud olemasolevate ravivõimaluste manustamist, eriti kui on olemas litsentsimise ettevaatusabinõud. Näiteks ainult piiratud uuringutes hinnati Remdesivir'i ägeda või kroonilise neeruhaiguse kontekstis ja tõsteti esile ravi sekkumisi. 109 eaka patsiendi retrospektiivsel hindamisel oli peaaegu pooltel neist kroonilise neeruhaiguse 3. staadium, mis näitas üldist ohutust ja taluvust.

Sarnaselt said uuringus 46 ägeda neerukahjustusega või kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsienti, sealhulgas dialüüsi saavate neerude intensiivravi osakonda võetud patsiente, Remdesivir'i ilma jälgitava seisundi halvenemise ja veenvate ohutuse tõenditeta. Need uuringud toetavad meie kogemust, et Remdesivir'i saab ohutult manustada kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidele, sealhulgas siirdatud retsipientidele.

4. JÄRELDUS

Kaugelearenenud neeruhaigusega patsientidel võivad ettevaatusabinõud Remdesivir'i kasutamise vastu selles populatsioonis takistada olemasolevate ravivõimaluste piiratust. Ravimi ohutuse ja talutavuse kohta on kogunenud tõendeid, mis kindlasti vajavad laiemat hindamist.