Ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse ja raku apoptoosi vaheline seos

Aju on inimkeha üks tähtsamaid organeid. Viimastel aastatel on kardiovaskulaarsete ja ajuveresoonkonna haiguste esinemissageduse pideva kasvuga see haigus koos südamehaiguste ja pahaloomuliste kasvajatega kolm peamist surmaga lõppevat haigust. Peaajuisheemia on südame- ja tserebrovaskulaarsete haiguste peamine põhjus, mis võib kahjustada lokaalset ajukudet ja selle funktsiooni ning kahjustuse aste on seotud isheemiaaja pikkuse ja jääkverevoolu hulgaga.

Isheemia reperfusioonikahjustuse jaoks klõpsake cistanche tubulosa Australia

Pärast seda, kui ajuisheemia taastab teatud aja jooksul verevarustuse, ei taastu ajufunktsioon ja tekib tõsisem neuroloogiline ajufunktsiooni kahjustus. Seda nähtust nimetatakse ajuisheemia-reperfusioonikahjustuseks[1][2]. Ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse patogeenne mehhanism on peamiselt seotud erinevate mõjudega, nagu ergastav aminohapete toksilisus, liigne vabade radikaalide moodustumine ja põletikuline reaktsioon ning pärast ajuisheemiat ilmneb reperfusioonikahjustuse piirkonnas suur hulk neuroneid Apoptootiline surm. , see tähendab, et ajuisheemia-reperfusioonikahjustus on tihedalt seotud apoptoosiga. See artikkel kirjeldab praegust uurimistööd.

Seos ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse ja neuronaalse apoptoosi vahel

Uuringud on näidanud, et ajuisheemia-reperfusioonikahjustusest põhjustatud rakusurma on kaks vormi: nekroos ja apoptoos. Isheemilise vigastuse kestus ning närvirakkude ja isheemilise keskuse vaheline kaugus määravad ühiselt rakusurma vormi: kui isheemia kestus on pikem, st kui rakud on raske isheemia tõttu pikka aega ebapiisavalt hapnikuga varustatud. ja asuvad isheemilises keskuses, Verevoolu järsk langus põhjustab üldiselt rakunekroosi; lühiajaline isheemia põhjustab ainult kerget kuni mõõdukat hüpoksilist isheemiat ja isheemilise keskpiirkonna poolvarras asuvad närvirakud, st isheemilise keskpiirkonna ümber olevad närvirakud, on enamasti apoptootilised.

Kui rakk sureb[3], väheneb raku maht ja kaob ühendus ümbritsevate rakkudega, mistõttu see eraldub ümbritsevatest rakkudest, suureneb raku tsütoplasma tihedus, suureneb mitokondriaalse membraani potentsiaal. kaob ja siis läbilaskvus muutub, vabanev tsütokroom C jõuab tsütoplasmasse, nukleoplasma kondenseerub, tuumamembraan ja tuum purunevad, DNA laguneb fragmentideks ja lõpuks moodustuvad apoptootilised kehad, mis fagotsüteeritakse külgnevate rakkude või fagotsüütide poolt. [4].

Ajuisheemia-reperfusioonikahjustusest põhjustatud neuronaalsete rakkude apoptoosi teed

2.1 Endogeenne mitokondrite vahendatud apoptoosi rada

Kui närvirakke stimuleerib isheemia, võib aktiveeruda närvirakkude sees olev mitokondriaalne apoptootiline rada, mille tulemuseks on mitokondri membraani depolarisatsioon ja membraanipotentsiaali vähenemine, mitokondri välismembraani läbilaskvuse suurenemine ja tsütokroom C vabanemine. mitokondritest.

Pärast tsütokroom C rakku vabanemist interakteerub see Apaf-1-ga, moodustades ATP ja dATP abil apoptootilise kompleksi. Apoptootiline kompleks värbab ja aktiveerib Pro-Caspase 9, et moodustada kaspaas 9 holoensüüm, ja Caspase 9 holoensüüm. Aktiveerib veelgi efektor Caspase3 ja Caspase7, käivitades kaspaasi kaskaadi reaktsiooni ja lõikab rakkudes rohkem kui 100 tüüpi substraate, näiteks - tubuliin, aktiin, PARPA, lamiin jne, põhjustades seeläbi närvirakkude apoptoosi [5].

2.2 Endogeense endoplasmaatilise retikulumi vahendatud apoptoosi rada

Endoplasmaatiline retikulum on valkude sünteesi peamine töötlemiskoht ja Ca2 plusi ladu. Tserebraalne isheemia-reperfusioonikahjustus võib põhjustada intratsellulaarse Ca2 plusstaseme häireid, põhjustades seega endoplasmaatilise retikulumi stressireaktsiooni. Endoplasmaatiline retiikulumi stress võib vähendada rakkudes valkude sünteesi, suurendada valkude voltimist ja säilitada Ca2 pluss homöostaasi, kuid liigne stress võib häirida Ca2 pluss homöostaasi endoplasmaatilises retikulumis ja suur kogus Ca2 plussi siseneb rakku nii mitokondri sees kui ka sees, ühelt poolt mõjutab see mitokondrite ja Bcl-2 perekonna valkude aktiivsust, pannes rakud apoptoosi, ja teisest küljest aktiveerib rakusisese neutraalse tsüsteiini endopeptidaasi Calpain. Aktiveeritud kalpaiin võib aktiveerida kaspaasi kaskaadi reaktsioone, mis mõjutavad apoptoosi [6][7].

2.3 Eksogeense surma retseptori rada

Surmaretseptorite (DR) perekond närvirakkude pinnal kuulub tuumori nekroosifaktori retseptorite (TNFR) superperekonda. Surma domeen (DD) koosneb jääkidest ja selle funktsioon on valgu hüdrolüüsimine. Kui surmaretseptor seondub konkreetse surmaligandiga, saab ta rakuvälise surmasignaali, aktiveerib rakusisese apoptoosi mehhanismi ja kutsub esile apoptoosi.

Praegu on teadaolevad surmaretseptori ligandid peamiselt Fas-FasL, TNFR1-TNF, TRAILR1-TRAIL, TRAILR2-TRAIL ja DR3-TL1A. Hästi uuritud surmaretseptori signalisatsiooniteed on Fas, TNFR1 ja TRAIL[8]. Fas-FasL-vahendatud apoptoosi algatamine välise surma retseptori rajal, kui FasL homotrimeerne kompleks seondub Fas-ga; TNFR1-ga seonduv TNF trimeeri indutseerib TNFR1 surmadomeeni, et koguda adaptervalke TRADD, TRADD. Võimalik värvata signaalmolekule nagu TRAF2, RIP ja FADD.

TRAF2 ja RIP võivad aktiveerida NF-κB ja JNK/AP signaaliradu, samas kui FADD saab aktiveerida kaspaasi kaskaadi reaktsiooni. Adaptervalgu TRADD signaalmolekulide värbamise erinevus määrab rakkude ellujäämise või ellujäämise. Surm; TRAILR1 ja TRAILR2 ekspresseeruvad kõrgelt vähirakkudes.

Pärast ligandiga TRAIL seondumist seonduvad nad surma domeeni kaudu FADD-ga, värbavad pro-kaspaasi8 ja moodustavad DISC. Pro-kaspaas8 DISC-is lõhustub ise aktiivseks kaspaasiks8 ja Caspase8 aktiveerib Caspase3 läbi Fas-ga sarnase kaspaasi raja ja mitokondritest sõltuva raja, vahendades seeläbi apoptoosi [9].

Kokkuvõte

Ajuisheemia-reperfusiooni põhjustatud vigastus tekib mitmesuguste keerukate mehhanismide kaudu. Selles artiklis käsitletakse ainult väikest osa neuronaalsest apoptoosist. Praegu on palju uuringuid ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse kohta nii kodus kui ka välismaal, sealhulgas traditsioonilise hiina meditsiini või nõelravi punktide kasutamine seotud valkude ja signaaliradade reguleerimiseks mitmel viisil, et parandada närvirakke ja saavutada ajukahjustusi. kaitsev toime [10]. Siiski on asjakohaste ravimeetodite toimemehhanism endiselt ebaselge ning patsientidele kasulike uute tulemuste võimalikult kiireks saavutamiseks on vaja veel palju kliinilisi uuringuid.

Wmüts on Cistanche'i isheemia-reperfusioonikahjustuse ravimise mehhanism?

Cistanche on traditsiooniline taimne ravim, mida on Hiinas kasutatud sajandeid. See sisaldab mitmeid bioaktiivseid ühendeid, sealhulgas ehhinakosiidi, akteosiidi ja verbaskosiidi, millel on antioksüdantsed, põletikuvastased ja immunomoduleerivad omadused.

Uuringud on näidanud, et Cistanche võib kaitsta isheemia-reperfusioonikahjustuse eest, pärssides oksüdatiivset stressi, põletikku ja apoptoosi. See suurendab antioksüdantsete ensüümide, nagu katalaas, superoksiiddismutaas ja glutatioonperoksüdaas, aktiivsust, vähendades samal ajal reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist ja lipiidide peroksüdatsiooni.

Lisaks võib Cistanche pärssida põletikueelsete tsütokiinide, nagu TNF-, IL-1 ja IL-6, ekspressiooni ning vähendada neutrofiilide ja makrofaagide värbamist vigastuskohta. Immuunvastust moduleerides võib Cistanche ära hoida edasisi koekahjustusi ja soodustada kudede paranemist. Üldiselt avaldab Cistanche oma kasulikku mõju isheemia-reperfusioonikahjustusele mitme mehhanismi kaudu, muutes selle paljutõotavaks kandidaadiks selle seisundi jaoks uute raviainete väljatöötamiseks.

Viited

[1] Wang Guangsheng, Geng Deqin. Ajuisheemia/reperfusioonikahjustuse mehhanismi uurimise edusammud [J]. Medical Review, 2011, 17(24):3753-3756.

[2] Peng Zhiyuan, Liu Wanghua, Cao Wen. Ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse apoptoosi mehhanismi uurimise edusammud [J]. Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine, 2017, 35(08):1957-1961.

[3] Bao Lei, Zhang Zheng. Apoptoosi uurimise edenemine ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse korral [J]. Journal of Practical Medicine, 2009, 25(03):487-489.

[4] Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Molekulaarsed sihtmärgid ajuisheemias uudsete ravimite väljatöötamiseks［J］． Brain Res Rev, 2007, 54(1): 34-66.

[5] Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG. Apoptootilised mehhanismid pärast ajuisheemiat［J］． Stroke, 2009, 40(5): e331-9.

[6] Boujrad H, Gubkina O, Robert N jt. AIF-vahendatud programmeeritud nekroos: rangelt reguleeritud viis surra［J］． J Cell Cycle, 2007, 6(2):2612-2619.

[7] Solaroglu I, Tsubokawa T, Cahill J jt. Granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori apoptootiline toime pärast fokaalset ajuisheemiat rotil. Neuroscience, 2006, 143(4): 965-974.

[8] Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F jt. NF-kappaB raja kahekordne roll vastsündinute hüpoksilis-isheemilises ajukahjustuses［J］． Stroke, 2008, 39(9): 2578-2586.

[9] Wajant H, Scheurich P. TNFR1-indutseeris klassikalise NF-κB raja aktiveerimise[J]. The FEBS Journal, 2015, 278(6):862-876.

[10] Zhou Jiaojiao, Wu Chengting, Li Guo, Zhang Qingping, He Yehui. Traditsioonilise hiina meditsiini sekkumise uurimistöö autofagiasse, et kaitsta ajuisheemia-reperfusioonikahjustust [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 37(09): 191-194.