Pikkade mittekodeerivate RNA-de (lncRNA) regulatiivne roll neuroloogiliste häirete korral: uudsetest biomarkeritest paljutõotavate terapeutiliste strateegiateni

a b s t r a c t

Pikad mittekodeerivad RNA-d (lncRNA-d) on mittevalgulised või madala valgusisaldusega kodeerivad transkriptid, mis sisaldavad rohkem kui 200 nukleotiidi. Need esindavad suurt osa raku transkriptsiooniväljundist ja näitavad funktsionaalseid atribuute, nimelt. koespetsiifiline ekspressioon, raku saatuse määramine, kontrollitud ekspressioon, RNA töötlemine ja redigeerimine, annuse kompenseerimine, genoomne jäljend, konserveerunud evolutsioonilised tunnused jne. Need pikad mittekodeerivad variandid on hästi seotud erinevate haiguste, sealhulgas neuroloogiliste häirete, nagu Alzheimeri tõbi, patogeensusega, skisofreenia, Huntingtoni tõbi, Parkinsoni tõbi jne. Neuroloogilised häired on laialt levinud ja nende aluseks olevate mehhanismide tundmine muutub ülioluliseks. LncRNA-d osalevad patogeneesis paljude mehhanismide abil, nagu peibutus, karkass, mi-RNA sekvestraator, histooni modifikaatorid ja transkriptsioonilised häired. Üksikasjalikud teadmised lncRNA-de rollist võivad aidata neid terapeutiliste aspektide jaoks uute biomarkeritena edasi kasutada. Siin, selles ülevaates, käsitleme lncRNA-de reguleerimist ja funktsionaalseid rolle kaheksas neuroloogilises haiguses ja psühhiaatrilises häires ning mehhanisme, mille abil need toimivad. Nende abil püüame kindlaks teha nende rolli potentsiaalsete markerite ja elujõuliste diagnostikavahenditena nendes häiretes.

Kõrbes elav cistanche - Alzheimeri tõve vastane

Cistanche mälu parandavate ja Alzheimeri tõve ennetavate toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Sissejuhatus

Nüüdseks on näidatud, et peaaegu 9{{70}} protsenti inimese genoomist transkribeeritakse RNA molekulideks [1] ja ainult 1,2 protsenti neist transkriptidest transleeritakse valgumolekulideks [2]. Varem arvati, et need mittekodeerivad transkriptid on RNA töötlemise masinate lagunenud tooted [3]. Ent ENCODE konsortsiumid on uuesti kindlaks teinud, et (enamasti mittekodeerivad) transkriptid katavad 62–75 protsenti inimese genoomist [4,5]. Kui inimgenoomi projekt oli lõpule viidud, algas nende tohutute mittekodeerivate RNA-de (ncRNA-de) bioloogia uurimine ja see tõi kaasa tõsiasja, et need toimivad paljude füsioloogiliste ja rakuliste funktsioonide oluliste regulaatoritena. Nende pikkuse põhjal liigitatakse ncRNA-d väikesteks mittekodeerivateks transkriptideks, nagu miRNA, snRNA, piwi RNA ja pikad mittekodeerivad RNA-d (lncRNA-d) (üle 200 nukleotiidi pikkused transkriptid) [6]. Arvukad uuringud on näidanud väikeste ncRNA-de, nagu mikroRNA-d (miRNA-d) osalust erinevates keerulistes haigustes [1]. Samal ajal on hakanud lahti hargnema lncRNA-de tähtsus metaboolsete haiguste arengus, progresseerumises ja avaldumises oluliste regulaatoritena. LncRNA-d klassifitseeritakse erinevatesse kategooriatesse, lähtudes transkripti pikkusest, seotusest annoteeritud valku kodeerivate geenidega, seotusest teiste teadaoleva funktsiooniga DNA elementidega, valku kodeeriva RNA sarnasusega, seost kordustega, seost biokeemilise raja või stabiilsusega, järjestuse ja struktuuri säilimist. , ekspressioon erinevates bioloogilistes seisundites, seos subtsellulaarsete struktuuridega, genoomi asukoht ja kontekst, toimimine ja sihtimismehhanism [7,8]. Mõned lncRNA-de silmapaistvad omadused hõlmavad halba järjestuste säilimist hierarhias ja vähemate eksonitega järjestusi. LncRNA-d võivad olla polüadenüülitud, kuid ei pruugi olla ja nende molekulide funktsioonid sõltuvad enamasti nende sekundaarsest struktuurist ning lncRNA-de ekspressioonimustrid on koespetsiifilised [9]. Sarnaselt mRNA-dele transkribeerib lncRNA-sid RNA polümeraas II, need on 5 otsaga kaetud, splaissitud ja neil on promootorpiirkonnad. Enamik neist on ka 3. otsas polüadenüülitud [10]. Nende lncRNA-de funktsionaalseid rolle saab laias laastus liigitada peibutus-, karkass-, mi-RNA sekvestraator-, histooni modifikaatoriteks ja transkriptsioonihäireteks [11,12]. Need võivad olla kas cis- või trans-toimivad, tuginedes nende vaigistamisele või geeniekspressiooni aktiveerimisele samas või erinevas kromosoomis [9]. LncRNA-d on väga heterogeensed ja neil on mitmetahulised bioloogilised funktsioonid ja nad interakteeruvad paljude teiste valkudega [11]. Sõltuvalt nende subtsellulaarsest lokaliseerimisest tuumas või tsütoplasmas võivad lncRNA-d häirida paljusid transkriptsioonilisi ja transkriptsioonijärgseid geeniregulatsioone, värbades või pärssides transkriptsioonifaktoreid [13, 14], alternatiivset splaissimist 15], aga ka mRNA translatsiooni [5, 11, 16]. Tuumatranskriptid võivad näiteks vahendada epigeneetilisi geenimodifikatsioone [17, 18] või transkriptsiooni aktiveerimist ja vaigistamist, samas kui tsütoplasmaatilised lncRNA-d interakteeruvad sageli miRNA-dega, et reguleerida transkriptsioonijärgselt geeniekspressiooni või toimida RNA-valgu komplekside molekulaarsete karkassidena [15, 19]. ,20]. Erinevad lncRNA-de toimimise viisid on näidatud joonisel 1. Viimase kümnendi jooksul on tehtud suur hulk funktsionaalseid uuringuid ja nüüd on näidatud, et neil transkriptidel on regulatiivne roll erinevate bioloogiliste protsesside peenhäälestamisel. Neurodegeneratiivsete häirete ülemaailmne levimus muudab selle ülimalt oluliseks. Alzheimeri tõbi (AD) põhjustab enam kui 60 protsenti 50 miljonist dementsusega patsiendist kogu maailmas [21], samas kui üle kümne miljoni inimese elab Parkinsoni tõvega (PD) [22]. 13 uuringu metaanalüüsi [23] põhjal hinnati Huntingtoni tõve (HD) ülemaailmseks esinemissageduseks 2,71 juhtu 100 000 kohta (95 protsenti CI: 1,55–4,72). Euroopa registrikonsortsiumi EURALS hinnangul on motoorsete neuronaalsete haiguste nagu amüotroofne lateraalskleroos (ALS) esinemissagedus Euroopa elanikkonnas 2,2 juhtu 100 000 inimaasta kohta (py), 0,89 juhtu 100 000 inimese kohta. Ida-Aasias ja 0,79 100 000 py kohta Lõuna-Aasias [24]. WHO andmetel kannatab maailmas üks 160-st lapsest autismispektri häire (ASD) [25] all, samas kui üle 264 miljoni inimese igas vanuses kannatab kogu maailmas depressiooni all [26]. LncRNA-d on seotud ka neuroloogiliste häiretega. Siin võtame kokku lncRNA-de seotuse kaheksa neuroloogilise häire ja psühhiaatrilise häirega, nimelt AD, skisofreenia, HD, PD, ASD, ALS, suur depressiivne häire, ajukahjustus ja neuroimmunoloogiline häire.

Cistanche tubulosa-Anti Alzheimeri tõve eelised

2. LncRNA-de roll neuroloogilistes häiretes

2.1. LncRNA-de roll AD-s

AD-d iseloomustab peamiselt amüloid-beeta (A) naastude kuhjumine ajukoes ja see annab väikese panuse dementsust põhjustavate haiguste patogeneesi [27]. Membraaniga seotud asparagiinproteaasi b-saidil APP lõhustav ensüüm 1 (BACE1) vastutab amüloidi prekursorvalgu (APP) lõhustamise ja A-naastude tekke katalüüsimise eest. BACE1, b-saidi APP-d lõhustava ensüümi 1 antisenss-ahela (BACE1- AS) konserveerunud antisenss-transkript on Alzheimeri tõvega patsientide ajus ülesreguleeritud [28,29]. BACE1-AS seondub BACE1 transkriptidega ja stabiliseerib neid, suurendades seeläbi ensüümi BACE1 ja järjestikku A naastude sünteesi [28]. On teatatud, et mikroRNA miR- 485–5p pärsib BACE1 ekspressiooni, seondudes konkureerivalt BACE1-AS-iga [30]. LncRNA antisenss ajust pärineva neurotroofse faktori suhtes (BDNF-AS) on BDNF-i antisenss-transkript ja reguleerib negatiivselt BDNF-i taset nii in vivo kui ka in vitro [31], mis veelgi reguleerib sünaptogeneesi ja sünaptilise plastilisusega seotud vahetu-varajase geeni. nimetatakse aktiivsusega reguleeritud tsütoskeletiga seotud valguks (ARC) [32]. A-ga töötlemine PC12 rakkudes vähendab BDNF kontsentratsiooni, kuid suurendab BDNF-AS taset. BDNF-AS-i represseerimine suurendab BDNF-i taset, mis soodustab rakkude elujõulisust [33]. Varajane B-rakufaktor 3 (EBF3) (tuntud ka kui olf), DNA-d siduv transkriptsioonifaktor, ekspresseerub haistmisretseptori neuronites ja nende prekursorites [34] ning osaleb neurogeneesis, rakutsükli peatamises ja apoptoosis [35,36]. . Leiti, et AD hiirte hipokampuses on EBF3 tase kõrgenenud. LncRNA EBF3-AS transkribeeritakse EBF3 vastasahelast ja on APP/PS1 hiirte hipokampuses ülesreguleeritud. Inimese SH-SY5Y rakkudes vähendab EBF3-AS puudulikkus EBF3 taset ja inhibeerib okadahappe (OA) või A indutseeritud apoptoosi, näidates selle olulisust AD biomarkerina ja terapeutilise sihtmärgina [37]. LncRNA-pikkune nukleolaarne mittekodeeriv RNA (LoNA) seondub nukleoliiniga ja vähendab selle aktiivsust, reguleerides seeläbi rRNA transkriptsiooni. Samuti interakteerub see fibrillariiniga ja reguleerib rRNA metüülimist. Neuronaalses somas toimuval valgu translatsioonil on sünaptilises arengus ja plastilisuses ülioluline roll. Translatsiooni tasemel on LoNA-l regulatiivne aktiivsus ribosomaalsete komponentide moduleerimise ja nende kokkupanemise kaudu [38–40]. LoNA kontsentratsioon on AD hiirte hipokampuses oluliselt ülesreguleeritud koos vähenenud rDNA tasemega. rDNA vaigistamine vastutab AD-ga seotud ribosomaalse puudulikkuse eest ja pärsib rRNA 28 S/18 S suhet [41]. LoNA mahalöömine on näidanud rRNA taseme taastumist ja kognitiivsete puudujääkide paranemist AD hiirtel [42]. Hiire lncRNA lincRNA-Cox2 omab erinevaid funktsioone nii immuungeenide indutseerimiseks kui ka represseerimiseks, kuna see interakteerub heterogeense tuuma ribonukleoproteiiniga A/B ja A2/B1, mis on vajalik sihtgeeni inhibeerimiseks [43]. Teine hiire lncRNA antisenss UchL1 jääb UchL1 mRNA-ga osaliselt kattuma ja aktiveerib selle translatsiooniks polüsoomid [44]. Kaks muud hiire lncRNA MIAT ja Pnky on seotud embrüonaalsete ja postnataalsete neuraalsete tüvirakkude populatsioonide neurogeense pühendumise ja neurogeneesi reguleerimisega. Düsreguleeritud MIAT põhjustab Wnt7b defektset splaissimist ja sellel on pleiotroopne mõju aju arengule [45], samas kui embrüonaalsete ja postnataalsete neuraalsete tüvirakkude populatsioonide Pnky-vahendatud neurogeneesi reguleerimine toimub selle interaktsiooni kaudu splaissimisfaktoriga PTBP1 [46]. LncRNA PVT1 vahendab autofagiat ja kaitseb hipokampuse neuroneid kahjustatud sünaptilise plastilisuse eest [47], samas kui lncRNA Evf2 kontrollib Dlx5, Dlx6 ja Gad1 ekspressiooni, värbades transkriptsioonifaktoreid DLX ja MECP2 Dlx5/6 intergeenses piirkonnas. Teine lncRNA aju tsütoplasmaatiline (BC)-200 RNA (BCYRN1) osaleb AD patogeneesis, seondudes polü(A)-siduva valguga 1 (PABP1), mis on translatsiooni initsiatsiooni regulaator, pärast transportimist ribonukleoproteiini osakestena dendriiti. protsessid. Seega, reguleerides translatsiooniprotsessi, moduleerib see geeniekspressiooni [49]. Samuti on leitud, et see on seotud valgu ebanormaalse lokaliseerimisega interaktsioonis RNA-d siduvate valkudega [50]. Sünaptiline või dendriitne degeneratsioon võib toimuda BC-200 üleekspressiooniga, kuna see eeldab rühmitatud perikarüaalset lokaliseerumist pingekompensatsioonimehhanismis, mida vahendab dendriitide tärkamine ja ümberkujunemine [50]. BC-200 tase on samuti leitud kõrgem Alzheimeri tõvega patsientide AD-ga mõjutatud ajupiirkonnas Brodmanni piirkonnas 9 võrreldes tervete inimestega [50]. Täiendav üksikasjalik uuring võib anda ülevaate BC-200 rollist AD patogeneesis [51]. Hiirte BC-200 homoloog, mida nimetatakse BC1-ks, seondub fragile X-sündroomi valguga (FMRP) ja indutseerib APP translatsiooni [52]. BC1 või BC{101}}FMRP kompleksi kahanemine pärsib Alzheimeri tõvega hiirtel naastu agregatsiooni. Samuti parandab see hiirte õppimist ja mälu [52]. LncRNA{103}}A põhjustab üleekspressiooni korral A liigset tootmist. Samuti ühendab see alternatiivselt GABA retseptori B (GABAB) ja toodab selle isovormi variandi, suunates G-valguga seotud retseptorit 51 (GPR51). GABA retseptori isovorm A ei saa seonduda selle isovormi variandiga ega toota funktsionaalseid heterodimeerseid retseptoreid [53]. Teine lncRNA, SNHG1 (väike nukleolaarne RNA peremeesgeen 1) vahendab miR-137 käsna, mis põhjustab A-vahendatud efekti nõrgenemist, sihtides selektiivselt transmembraanset valku 1 (KREMEN1) sisaldava sisemise proapoptootilise transmembraanse retseptori kringli transleerimata piirkonda. . Ravi indutseerib SNHG1 ekspressiooni, samas kui selle represseerimine A-ga töödeldud rakkudes vähendab A mõju mitokondriaalse membraani potentsiaalile ja rakkude elujõulisusele [54–56]. SH-SY5Y ja inimese primaarsete neuronirakkude puhul toimub see SNHG{119}}vahendatud miR-137 käsna abil, mis sihib selektiivselt transmembraanse retseptori transleerimata piirkonda, millel on sisemine pro-apoptootiline aktiivsus, mida nimetatakse KREMEN1 sihtimiseks [56]. ]. SNHG1 suhtleb ka oma valgupartneritega MATR3, Ezh2 [56]. LncRNA NAT-Rad18 on Alzheimeri tõve korral ülesreguleeritud ja see reguleerib post-transkriptsiooniliselt Rad-18 valku, osaledes proliferatiivse raku tuumaantigeeni (PCNA) ubikvitineerimises, DNA parandamises ja närvikahjustuses ning suurendab vastuvõtlikkust neuronaalse apoptoosi ja rakkude suhtes. surm [57]. Sarnaselt aitab lncRNA 51A, mis on toodetud sorteeriva valguga seotud retseptori 1 (SORL1) geeni intronist 1, A 42 akumuleerumist, muutes SORL1 mRNA splaissitud vormi [58]. LncRNA-GDNFOS (gliaalrakuliinist tuletatud neurotroofse faktori antisenss) kattub GDNF-i (gliaalrakuliinist tuletatud neurotroofse faktori) 5-UTR-iga ja reguleerib negatiivselt GDNF ekspressiooni ja soodustab AD patogeneesi. AD-patsientide küpses temporaalses gyruses on GDNF-i peptiid allareguleeritud, mis näitab GDNF-vahendatud neuroprotektiivse toime peatumist [59,60]. LncRNA LRP1-AS vähendab LRP1 ekspressiooni nii valgu kui ka RNA tasemel; LRP1-AS vähendab LRP1 transkriptsiooni transkriptsiooni, vähendades LRP1 promootori aktiivsust, mis on indutseeritud transkriptsioonikompleksist, mis koosneb transkriptsioonifaktorist Srebp1, mis reguleerib LRP1 transkriptsiooni ja selle interakteeruvat partnerit Hmgb2 [61]. Areneva hiire aju ajukoores seostub Sox2OT valkudega FUS ja YY1 ning soodustab neurogeneesi ja neuronite diferentseerumist, represseerides Sox2 [62]. Sox2OT ekspresseerub erinevalt ka haiguse varases ja hilises staadiumis AD mudelhiirtel, mis viitab selle potentsiaalsele rollile AD biomarkerina [63]. Neuroblastoomi diferentseerumismarker 29 (NDM29), mida transkribeerib RNA polümeraas III, põhjustab AD-s Ab sekretsiooni ja APP sünteesi [64]. LncRNA H19 soodustab HDAC{171}}sõltuvat M1 mikrogliia polarisatsiooni ja põhjustab neuropõletikku [65]. On näidatud, et Lethe, lncRNA hiirtel, reguleerib põletikulist signaaliülekannet. Lethe-RelA (NF-B subühiku RelA) interaktsioon inhibeerib RelA seondumist DNA-ga ja takistab järelikult sihtgeeni ekspressiooni [66]. LncRNA Dali osaleb närvide diferentseerumise reguleerimises, reguleerides CpG saarega seotud promootorite DNA metüülimist DNMT1 DNA metüültransferaasi interaktsiooni kaudu transis [67]. Teist lncRNA RMST-d on vaja neurogeensete transkriptsioonifaktorite promootorpiirkondade sidumiseks Sox2-ga ja see on seotud neuraalsete tüvirakkude saatuse reguleerimisega [68]. LncRNA tuuma paraspeckle koostu transkript 1 (NEAT1) seondub NONO, SFPQ, PSF ja Ezh2-ga ning paigutab SFPQ IL8 promootorilt paraspeckles, mille tulemuseks on viirusevastaste tsütokiinide nagu IL8 transkriptsiooniline aktiveerimine [69–73]. LncRNA MALAT1 osaleb nii immuunvastuse kui ka sünaptilise tiheduse reguleerimises. See soodustab põletikuliste tsütokiinide IL-6 ja TNF-alfa glükoosi poolt vahendatud ülesreguleerimist SAA3 ekspressiooni aktiveerimise kaudu [74] ja reguleerib sünaptilist tihedust, moduleerides seriini/arginiinirikka (SR) perekonna värbamist. pre-mRNA splaissimise tegurid (SRSF1, SFPQ) transkriptsioonikohas [75–77]. LncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 geeni polümorfism rs7990916 juures (T > C) Joonis 2 – LncRNA-de erinevad rollid Alzheimeri tõve korral. esineb Alzheimeri tõvega patsientidel võrreldes tervete inimestega erinevalt [78]. Zhou et al. on leidnud peamiselt geenidevahelist 84 alla- ja 24 ülesreguleeritud lncRNA-d AD-patsientidel, üks neist allareguleeritud lncRNA-dest, n341006, näitab seost valgu ubikvitinatsioonirajaga, samas kui teine ​​​​ülesreguleeritud lncRNA, n336934, on seotud kolesterooli homöostaasiga pärast geeni. komplekti rikastamise analüüs (GSEA) [79]. Zhang et al. on avastanud 114 oluliselt allareguleeritud ja 97 oluliselt ülesreguleeritud lncRNA transkripti mudelitest SAMP8 (vananemist kiirendav hiir 8) ja SAMR1 (vananemisega kiirendatud hiirekindel 1). Need transkriptid on seotud mitogeeni aktiveeritud proteiinkinaasi signaaliülekande rajaga, närvi kasvufaktori terminiga ja AD rajaga [80]. Tabel 1 ja joonis 2 võtavad kokku erinevad lncRNA-de regulatsioonimehhanismid AD korral.

Joonis 1 – LncRNA-de erinevad toimimisviisid. I. LncRNA-d võivad reguleerida transkriptsiooniprotsesse, toimides kas kromatiini remodelleerijana või modifitseerides histooni valke. See võib toimida ka valkude või kromatiinide karkassina. II. LncRNA-del võivad olla ka transkriptsioonijärgsed regulatiivsed funktsioonid. See võib moduleerida splaissimist, aidata kaasa mRNA degeneratsioonile või pärssida translatsiooni. Mõned lncRNA-d võivad genereerida ka endo siRNA-d. III. Translatsiooni tasemel võib see toimida valgu aktiivsuse modulaatorina, karkassina, peibutisena või miRNA käsna.

Joonis 2 – LncRNA-de erinevad rollid Alzheimeri tõve korral.

2.2. LncRNA-de roll HD-s

HD on pärilik neurodegeneratiivne haigus, mida iseloomustavad psühhiaatrilised häired, progresseeruvad düskineesiad, korea ja dementsus ning mis on põhjustatud CAG trinukleotiidi ebanormaalsest laienemisest huntingtiini geeni esimeses eksonis. Htt geeni antisenss-transkriptil nimega lncRNA HttAS_v1 on madalam ekspressioonitase HD-patsientide eesmises ajukoores, mille tulemuseks on kõrgem Htt mRNA ekspressioon ja HD patogenees [95]. Htt toimib transkriptsioonirepressori RE1 vaigistava transkriptsioonifaktori / neuronit piirava summutifaktori (REST / NRSF) tuuma translokatsiooni modulaatorina. Htt-i mutatsioon põhjustab REST / NRSF ebanormaalset tuuma-tsütoplasmaatilist transporti, mis põhjustab REST-i sihtgeenide ebanormaalset ekspressiooni [96, 97]. Teine lncRNA antisenss ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF-OS) suhtes reguleerib üles BDNF kontsentratsiooni ja omab neuroneid kaitsvat rolli ning seega parandab see Huntingtoni tõve fenotüüpi [98]. NEAT1 kontsentratsioon on leitud kõrgem R6/2 hiirtel ja HD patsientidel [99]. See on oluline ka imetajate rakkudes leiduvate subnukleaarsete kehade tootmiseks ja hooldamiseks, mida nimetatakse paraspeckles [100].

Tabel 1 – LncRNA-de roll Alzheimeri tõve korral.

Tabel 2 – LncRNA-de roll Huntingtoni tõve korral

LncRNA-d HAR1F ja HAR1R, antisenss HAR1 (inimese kiirendatud piirkond 1) geen on seotud sünaptilise plastilisuse, mälustruktuuri ja neurotransmissiooniga küpses ajus ning on inimese HD-aju juttkehas allareguleeritud, nagu on kirjeldatud [101]. HD juttkehas on leitud, et liigne REST tuuma-tsütoplasmaatiline vahetus represseerib HAR1 transkriptsiooniliselt tõhusalt [102]. Teine lncRNA DGCR5 (DiGeorge'i kriitiline piirkond 5) sisaldab REST-i genoomi sidumissaiti ja on HD-s allareguleeritud, mängides seega HD patofüsioloogias otsustavat rolli [103]. Samuti on leitud, et REST pärsib lncRNA MEG3 (ema poolt ekspresseeritud geen 3) allareguleerimist, mis muidu on HD ajukoes allareguleeritud [104]. Hiljutistes uuringutes on leitud, et lncRNA Abhd11os (inimesel ABHD11-AS1) geeni väljatõrjumine HD hiiremudelis põhjustab neurotoksilisust, kuid Abhd11os üleekspressioonil on neuroprotektiivne toime ja see neutraliseerib Htt mRNA toksilisuse. HD hiiremudelid [105]. Teine lncRNA TUG1, mis on HD-s ülesreguleeritud, suhtleb pärast p53 aktiveerimist PRC2-ga ja reguleerib allavoolu geene [104, 106]. LncRNA tuunikala ekspresseerub tugevalt talamuses ja juttkehas. HTUNA dereguleerimine sabatuumas võib olla seotud HD patofüsioloogiaga [107]. Tabel 2 ja joonis 3 näitavad lncRNA-de rolli Huntingtoni tõve korral.

Cistanche toidulisand minu lähedal - mälu parandamine

2.3. LncRNA-de roll PD-s

PD on neurodegeneratiivne haigus, mida põhjustab dopamiini sekreteerivate neuronite ammendumine, mis põhjustab motoorsete võimete kahjustusi. LncRNA-del on PD patogeneesis otsustav roll ja muutunud ekspressiooniprofiil [108]. On leitud, et lncRNA antisenss ubikvitiini karboksüterminaalne hüdrolaas L1 (AS-UchL1) suurendab ajufunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haigustega tihedalt seotud UchL1 valgu ekspressiooni transkriptsioonijärgsel tasemel, sõltuvalt 5r kattuvast järjestusest ja manustatud inverteeritud SINB2 järjestus [67]. Nurr{11}sõltuva geenivõrgu komponendina põhjustab allareguleeritud ASUch1 UchL1 valgu translatsiooni vähenemist PD neurokeemilistes mudelites. See viib ubikvitiini-proteasoomi süsteemi pärssimiseni [109] (joonis 5). Motoorse funktsiooni kahjustus või ebanormaalne dopamiini vabanemine on seotud kõrvalekaldega PTEN-indutseeritud kinaasi 1 (PINK1) ekspressioonis [110]. On leitud, et inimesele spetsiifiline mittekodeeriv RNA NaPINK1 stabiliseerib PINK1, suurendades seeläbi selle ekspressiooni [111]. LncRNA metastaasidega seotud kopsu adenokartsinoomi transkript 1 (MALAT1) (nimetatakse ka NEAT2-ks) ekspresseerub tugevalt neuronites ja reguleerib üleekspressiooni korral sünukleiini tootmist [75, 98]. MALAT1 sihtimine -asarooniga vähendab selle taset ja võib seetõttu olla PD potentsiaalse terapeutilise sihtmärgina [112]. Teine üldtuntud 22-kb pikkune lncRNA HOTAIR (Hox transkriptsiooni antisenss intergeenne RNA) on hiirte Parkinsoni tõve mudelis MPTP intraperitoneaalse süstimise järel ülesreguleeritud ja stabiliseerib leutsiinirikka korduvkinaasi 2 (LRRK{{43}). }) seotud PD algatamise ja arendamisega [113]. Lisaks indutseerib see neuronaalset apoptoosi [114]. Vähesed lncRNA-d H19 ülesvoolu konserveerunud 1 ja 2 (Huc1 ja Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 ja TncRNA ekspresseeruvad PD-s erinevalt, mis viitab nende osalemisele haiguse patogeneesis, mis on veel avastamata [115]. Hiljutised uuringud on näidanud, et neuronaalsetes SH-SY5Y rakkudes soodustavad lncRNA-d AL049437 ja SNGH1 MPP tsütotoksilisust [116–118]. LncRNA MAPT-AS1 (mikrotuubulitega seotud proteiin tau antisenss 1) on PD patsientide ajus allareguleeritud ja toimib MAPT ekspressiooni epigeneetilise regulaatorina, millel on PD patogeenne roll [119]. MPP-ga töödeldud SH-SY5Y rakkudes ja PD patsientide substantia nigras on NEAT1 oluliselt ülesreguleeritud. See soodustab autofagiat ja omab kaitsvat rolli oksüdatiivse stressi ja neuronite kahjustuste vastu [120–122]. MPP-indutseeritud SH-SY5Y rakkudes on leitud, et LncRNA-p21 reguleerib neuronaalseid vigastusi miR-626-TRMP2 telje kaudu [123]. LncRNA BACE1-AS vähendab lämmastikoksiidi süntaasi ja hoiab ära oksüdatiivse stressi, reguleerides mikroRNA-34b-5p-d PD roti mudelis [124]. LncRNA HAGLROS on SH-SY5Y rakkudes ja PD hiiremudelis ülesreguleeritud ning on seotud apoptoosi ja autofagia inhibeerimisega PI3K/Akt/mTOR raja aktiveerimise ja miR-100/ATG10 telje reguleerimise kaudu [125]. Hiirte PD mudelites on leitud, et lncRNA H19, millest teatati varem mitme vähi ja südamehaiguste korral, kaitseb apoptoosi ja dopamiinergilise neuronite kadumise vastu, reguleerides miR{94}}b-3p ja miR{ {96}}–3p [126 127]. Jällegi on PD hiirte mudelites leitud, et lncRNA GAS5 soodustab mikrogliia põletikku, reguleerides NLRP3 rada miR{102}}–3p [128]. MPP-ga töödeldud PD haiguse mudeli SH-SY5Y rakkudes leiti, et NORAD on allareguleeritud. Sellel on MPP-indutseeritud tsütotoksilisuse vastu kaitsev roll [129]. LncRNA UCA1 reguleerib SNCA-d üles ja soodustab PD arengut [130]. On leitud, et lncRNA LINC-PINT ekspressioon on suurenenud PD patsientide mustas aines. Selle lncRNA RNAi-vahendatud ammendumine näitab kultiveeritud N2A ja SHSY5Y rakkude suurenenud surma oksüdatiivse stressi all, mis viitab LINC-PINT neuroprotektiivsele funktsioonile PD patofüsioloogias [131]. AK021630 hävitamine vähendas mitokondriaalset massi, mitokondriaalset transmembraanset potentsiaali (ψm), rakkude elujõulisust ja türosiinhüdroksülaasi (TyrH) sekretsiooni inimese neuroblastoomi SH-SY5Y rakuliinis, mis viitab AK021630 kaitsvale rollile PD-s [109, 133], NR_030777 on näidanud kaitsvat rolli parakvaadi põhjustatud neurotoksilisuses, reguleerides Zfp326 ja Cpne5 [133]. Parakvaadi ja MPTP-indutseeritud hiiremudeli Nrf{132}}substantia nigra puhul on seotud lncRNA-d seotud oksüdatiivse stressiga [134]. Anti-NGF AD11 transgeensetel hiirtel osaleb lncRNA Sox2OT kaastranskribeeritud Sox2 geeniekspressiooni reguleerimises kuni neurogeneesi languseni [135]. Ungari populatsioonis on PD-ga patsientidel esinenud lncRNA-sid UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL. Nad on seotud transkriptsioonifaktorite, nagu HNF4A, seondumisafiinsuse häirimisega, mis võib põhjustada sihtgeenide, nagu BCYRN1, ebanormaalset ekspressiooni [136]. PD-ga seotud lncRNA regulatiivsed mehhanismid on loetletud tabelis 3 ja joonisel 4.

Joonis 3 – lncRNA-de regulatsioonimehhanismid HD-s

Joonis 4 – lncRNA-de võrguvaade PD-s ja nende osalemine erinevates bioloogilistes funktsioonides, nagu autofagia, apoptoos, oksüdatiivne stress, neuropõletik ja valkude ubikvitinatsioon.

2.4. LncRNA-de roll skisofreenias

Tabel 3 – LncRNA-de roll Parkinsoni tõve korral.

Skisofreenia on vaimne haigus, mida iseloomustavad neurokognitiivsed häired. Skisofreenia patofüsioloogiat põhjustavad nii geneetilised kui ka keskkonnategurid, sealhulgas lncRNA-d [137–139]. Mitmed lncRNA-d on muutnud ekspressiooni nii skisofreeniaga patsientide perifeerias kui ka kesknärvisüsteemis [138, 140–142]. Uuringud on näidanud, et lncRNA MIAT (asub kromosoomil 22q12.1, skisofreenia kandidaatpiirkonna, kromosoomi 22q11.2 lähedal) on skisofreeniahaigetel allareguleeritud [143]. MIAT SNP rs18944720 G-T polümorfism on samuti seotud vastuvõtlikkusega paranoilisele skisofreeniale [144]. MIAT reguleerib skisofreenia alternatiivset splaissimist, seondudes splaissingufaktoritega SF1, QKI, SRSF1 ja CELF [143,145,146] ning ekspresseerub kesknärvisüsteemi neuronaalsetes populatsioonides, kus küpsed transkriptid paiknevad tuumas [147,148]. Neuronaalsel aktiveerimisel on lncRNA MIAT (nimetatakse ka Gomafu [143] või RNCR2) skisofreenia [149] korral allareguleeritud ja toimib konkureeriva endogeense RNA-na (ceRNA) miR-150–5p, miR{{ jaoks. 28}}, miR-22–3p või miR-150, indutseerib seeläbi rakkude proliferatsiooni, apoptoosi, MIAT võib seostuda ka splaissimise regulaatori värinahomoloogiga (QKI) ja SF1-ga ning muuta geeniekspressiooni neuronis ( joonis 6). DISC1 (häiritud skisofreenia 1 korral), ERBB4 (v-erb-a erütroblastilise leukeemia viiruse onkogeeni homoloog 4) ja nende alternatiivsed splaissitud variandid on kõik allareguleeritud, kuna skisofreeniahaigetel on MIAT ülesreguleeritud [150] aju surmajärgne hipokampuse piirkond [150 152], kuna see toimib karkassina, mis mõjutab nende skisofreeniaga seotud geenide alternatiivset splaissimist, nagu varem kirjeldatud [153, 154, 149]. Uudset lncRNA-d, EU358092 kromosoomis 1p21.3, ekspresseeritakse kesknärvisüsteemis, seostatakse bioinformaatikaanalüüsi ja GWAS-iga [155] skisofreeniaga. EU358092 näitas ka muutunud ekspressiooni SHSY5Y inimese neuronaalsetes rakkudes vastusena psühhoaktiivsetele ravimitele [155], näidates seeläbi võimalikke seoseid skisofreeniapatoloogiaga.

Joonis 5 – HOTAIRi ja As-UchL1 reguleeriv roll PD-s.

Joonis 6 – MIAT regulatiivne roll skisofreenia korral.

2.5. LncRNA-de roll ASD-s

Rühm heterogeenseid neuroarenguhäireid, mida iseloomustavad häiritud vastastikused sotsiaalsed interaktsioonid, suhtlemine ja korduv stereotüüpne käitumine, on määratletud kui ASD [156]. Kokku on ASD-s tuvastatud 222 erinevalt ekspresseeritud lncRNA-d. On näidatud, et mitmed erinevalt ekspresseeritud lncRNA-d on kontrollisikutel kõrgemad kui autistlike proovidega [157]. Paljud erinevalt ekspresseeritud lncRNA-d on seotud neurodevelopmentaalsete ja psühhiaatriliste haigustega. Näiteks UBE3A (ubikvitiini valgu ligaas E3A) on seotud Angelmani sündroomiga, millel on ASD-ga ühised omadused. ASD genoomi hõlmavates assotsiatsiooniuuringutes (GWAS) on tuvastatud 3,9 kb lncRNA MSNP1AS, mida kodeerib moesiini pseudogeeni 1 (MSNP1) antisenss-ahel. See reguleerib moesiini valgu taset ja osaleb neuronaalses arhitektuuris ja immuunvastustes. Surmajärgses ASD ajalises ajukoores on MSNP1AS oluliselt ülesreguleeritud [158,159].

2.6. LncRNA-de roll ALS-is

Neurodegeneratiivset haigust ALS iseloomustab progresseeruv jäsemete ja lihaste halvatus ning spontaansete motoorsete neuronite degeneratsioon, mis põhjustab kõne neelamis- ja hingamisraskusi. Esimene tuvastatud põhjuslik mutatsioon ALS-i ja eesmise ajalise dementsuse korral oli kuue nukleotiidi motiivi (GGGGCC) korduv amplifikatsioon valku kodeerivas geenis C9ORF72 (kromosoom 9 ORF 72) [160,161]. Kahesuunaline transkriptsioon C9ORF72 lookuses, mis toodab nii senss- kui ka antisenss-RNA-sid, [162] paikneb tuumas [163] ja mõlemad on ALS-i patsientidel kõrgendatud ning antisenss-lncRNA võib pärssida C9ORF72 mRNA ekspressiooni. Kuigi on leitud, et korrigeeritud haigusega seotud geen fibroblastis ei suuda haigust ravida [163]. Kaks tuuma lokaliseeritud RNA-d siduvat valku, nimelt TDP43 (TAR DNA-d siduva domeeni valk 43) ja FUS/TLS (sulatatud sarkoomiga / tõlgitud liposarkoomisse), kogunevad ebanormaalselt tsütosooli ja põhjustavad wtSOD1 (metsiktüüpi Cu/Zn superoksiid) valesti voltimist. dismutaas) SALS-i (sporaadiline ALS) ja mitte-SOD1 FALS-i (perekondlik ALS) korral, aidates seeläbi kaasa ALS-i patofüsioloogiale [164]. On leitud, et LncRNA-d värbavad FUS/TLS-i tsükliin D1 genoomsesse lookusesse, et represseerida tsükliin D1 transkriptsiooni [165, 166]. (Joonis 7)

2.7. LncRNA roll psühhiaatrilistes häiretes

Cistanche-Anti Alzheimeri tõve tagajärjed

Levinud psühhiaatriline häire, suur depressiivne häire (MDD) on seotud oluliselt kõrgema haigestumuse, puude ja suremusega [167]. Kolm lncRNA-d positsioonides chr10:874 695–874 794, chr10: 75 873 456–75 873 642 ja chr3: 47 048 304–47 048 512 [majja 6 ja depressiivse häirega] on tuvastatud interaktsioonid. Cui jt on näidanud, et kuus lncRNA-d (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 ja NONHSAT142707) on MDD-ga patsientidel allareguleeritud [193]. Need lncRNA-d näitasid ka madalamat ekspressiooni generaliseerunud ärevushäire (GAD) korral [194]. Teises uuringus on Li et al. näitas 9 lncRNA-d (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, NST00000591189, NHS00000591189, NHSON17ATHSON175770, NHSON102891, TCONS_00019174 (P < 0,05) on PBMC-s oluliselt alla reguleeritud MDD-ga patsiendid [195]. Kasutades mikrokiibi genoomi hõlmavat ekspressioonianalüüsi ja lncRNA-mRNA kaasekspressioonivõrgustiku analüüsi, on Liu jt näidanud, et lncRNA-d, mis asuvad chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–43, 43, 43, 63, 47, 6 47 048 512 võib olla otsustava tähtsusega mRNA ekspressiooni reguleerimisel MDD-s [196].

2.8. LncRNA-de roll ajukahjustuses

Insult on maailmas suuruselt teine ​​surmapõhjus ja selle põhjuseks on hemorraagiline kahjustus või ajuisheemia ajus [169,170]. LncRNA-de spetsiifilisi ajalisi ja ruumilisi ekspressioonimustreid on leitud nii ajuisheemiakahjustuse kui ka hüpoksilisest isheemiast põhjustatud ajukahjustuse korral [171–175]. Post-isheemilist patofüsioloogiat võib moduleerida lncRNA-de kromatiini modifitseerivate valkude (CMP) aktiivsus. Pärast fokaalset isheemiat leiti, et lncRNA-d on rottidel keskmise ajuarteri oklusiooni tõttu düsreguleeritud [171]. Need lncRNA-d olid homoloogsed valku kodeerivate geenidega [171]. Lisaks näidati, et pärast ajuisheemiat oli roti ajukoores ekspresseeritud 2497 lncRNA-st 177 tugevat seondumist kas paaris amfipaatilise heeliksi valgu Sin3A (Sin3A) või RE-1 vaigistava transkriptsioonifaktori korepressoritega (õige) [172 ]. Hiljuti leiti, et isheemilise reperfusioonikahjustuse in vitro mudelis võib miR- 377 koos lncRNA-ga moduleerida Ncam1 ja Negr1 mRNA-sid, et säilitada neuronite struktuuri ja funktsiooni neuronite arengu ajal [173]. Rottide hüpoksilis-isheemilistes ajus on leitud, et kokku 322 lncRNA-d, mis sisaldavad lncRNA BC088414 (seotud apoptoosiga seotud geenidega), on erinevalt ekspresseeritud [175]. Peale nende on pärast isheemilist insuldi leitud, et endoteeliselektiivsed lncRNA-d toimivad tserebrovaskulaarsete endoteelipatoloogiate uudsete pearegulaatorite klassina [174].

Joonis 7 – LncRNA-de reguleeriv roll ALS-is

Tabel 4 – lncRNA-de roll skisofreenia, autismispektri häire, psühhiaatriliste häirete ja muude neuroimmunoloogiliste häirete korral.

2.9. LncRNA-de roll neuroimmunoloogilistes häiretes

LncRNA-sid seostatakse ka neuroimmunoloogiliste häiretega [176, 177]. Hiire T varajasest (TEA) promootorist saadud lncRNA on leitud, et reguleerida allavoolu promootori kasutamist [178]. Diferentseerumisprotsessis tuleb dünaamiliselt ekspresseerida palju lncRNA-sid, mis on pesastunud IL2RA geeni intronitesse, lncRNA M21981 on T-rakkude aktiveerimise ajal oluliselt ülesreguleeritud, mis viitab osaliselt selle regulatiivsele rollile neuroimmunoloogiliste häirete patogeneesis. . LncRNA-d on näidanud olulist regulatiivset seost hulgiskleroosi, keerulise autoimmuunhaiguse korral. Hulgiskleroosiga patsientide perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes on tuvastatud kokku 2353 ülesreguleeritud lncRNA-d ja 389 allareguleeritud lncRNA-d [179]. On leitud, et kolm lncRNA-d, nimelt 7SK väiketuum (RN7SK RNA), tauriiniga ülesreguleeritud 1 (TUG1) ja NEAT1, on ägenemise ja remissiooniga hulgiskleroosiga patsientidel võrreldes tervete kontrollidega ülesreguleeritud [180]. LncRNA linc-MAF-4, mis reguleerib Th1/Th2 diferentseerumist, on leitud hulgiskleroosi patogeneesis MAF-i sihtimise protsessi kaudu [181]. Tabelis 4 on kokku võetud lncRNA roll neljas neuroloogilises haiguses, nimelt skisofreenia, ASD, psühhiaatriliste häirete ja neuroimmunoloogiliste häirete korral.

Joonis 8 – Erinevate lncRNA-de reguleeriv roll neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete vastu.

3. Võimalikud kliinilised ja terapeutilised aspektid

LncRNA-d on viimastel päevadel ilmunud uudsete sihtmärkidena paljude inimeste haiguste diagnoosimiseks ja raviks [197–200], eriti mitmesuguste neuroloogiliste häirete korral (joonis 8). LncRNA transkriptide ja nende transkriptsioonijärgsete modifikatsioonide tasemeid saab määrata PCR-i, RNA sekveneerimise, mikrokiibi ja üksikute raku analüüsimeetodite, näiteks siRNA sekveneerimise abil. LncRNA rakusisest kaubitsemist saab mõõta veres ja tserebrospinaalvedelikus olevate mikrovesiikulite sisalduse järgi [201]. LncRNA-de visualiseerimiseks kasutatakse oligonukleotiidmolekulaarseid majakaid ja kvantpunkt-nanoosakesi, mis toimivad uudsete molekulaarsete kujutiste sondidena, mida on võimalik kasutada ka reaalajas in vivo pildistamisel. Seda saab kasutada kliinilistes lähenemisviisides, kasutades molekulaarsete markeritena lncRNA-sid. Näiteks Kam et al. teatasid FIT-PTA molekulaarsetest majakatest lncRNA CCAT1 tuvastamiseks nii elusrakkudes kui ka inimese adenokartsinoomi käärsoole koeproovides [202]. Terapeutilise strateegiana on RNA-d destabiliseerivate elementide sisseviimise omadusega rekombinantne tsink-sõrme nukleaas (ZFN) näidanud paljutõotavaid tulemusi lncRNA NEAT2 vaigistamisel [203]. Esialgsed in vitro strateegiad, nagu ZFN-põhiste ravimeetodite kasutamine neuroloogilise häire jaoks, mis hõlmab glioblastoomi (NCT01082926) T-rakkudele orienteeritud strateegiat, näitavad teed edasiste paljutõotavate ravivõimaluste saavutamiseks. Epigeneetiliste ensüümide sihtimine, kuna neil ensüümidel on haiguse kontekstis regulatiivne roll, on näidanud selgeid tõendeid lncRNA-de muutunud ekspressiooni kohta [204]. Kokkuvõttes oli tõendeid lncRNA-de kasutamise kohta potentsiaalsete terapeutiliste sihtmärkidena, mida tuleb tulevikus täiendavalt uurida.

4. Järeldus

Supermani ürtide cistanche-- Alzheimeri tõve vastane

Metaboolsed kõrvalekalded on mitmekülgselt keerukad ja need on määratud keerukate võrgustike ja ristkõnedega mitme raku- ja koetasandi üksuse vahel. LncRNA-d mängivad rolli raku metabolismi peenhäälestamisel. Nende avastus on andnud uue paradigma muutuse rakuprotsesside peenhäälestuse mõistmisel. Väga väikese koopiaarvuga lncRNA identifitseerimise metoodikate lihtsus ja tulek on andnud uusi võimalusi nende markeriteks kehtestamiseks. LncRNA-del on ka mitmetahulised rakusisesed reguleerivad funktsioonid ja võimed muuta rakkudevahelist suhtlust ja interaktsioone [182]. Nende RNA molekulide poolestusajad on suhteliselt lühemad kui valku kodeerivatel transkriptidel. Kuid nende seos RNA-d siduvate valkudega ja voltimine sekundaarseteks struktuurideks tagab neile suurema stabiilsuse ja resistentsuse RNaaside lagunemise vastu. Oma sekundaarse struktuuri ja polü-A saba tõttu võivad lncRNA-d kehavedelikes ellu jääda [183]. On näidatud, et lncRNA-sid saab tuvastada paljudes ekstratsellulaarsetes kehavedelikes, nagu täisveri, plasma, seerum, uriin, sülg ja maomahl, ning neil on haiguste korral dünaamiline muutus [11,184–186]. LncRNA-d võivad siseneda vereringesse ka eksosoomidesse [187] ja ekstratsellulaarsetesse vesiikulitesse kapseldatuna või vabaneda apoptootilistest kehadest [188]. Seetõttu on nende omadustega lncRNA-d eriti huvipakkuvad transkriptid, mis toimivad mitteinvasiivsete prognostiliste ja diagnostiliste markerite/biomarkerite uudse klassina [184,189,190] ja need on hästi tõestatud mitmesuguste neuroloogiliste häirete korral [191,192]. Siin oleme püüdnud uurida lncRNA-de erinevaid aspekte ja nende rolli erinevate neuroloogiliste haiguste, sealhulgas neurodegeneratiivsete häirete regulatsioonis. Selles ülevaates püüdsime uurida erinevate lncRNA-de potentsiaali kasutada terapeutiliste sihtmärkide ja diagnostiliste markeritena paljudes mitmesugustes neuroloogilistes ja neurodegeneratiivsetes haigustes.

viited

[1] Pertea M. Inimese transkriptsioon: lõpetamata lugu. Genes 2012;3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. LncRNA-de ajalugu, avastamine ja klassifikatsioon. AdvExp Med Biol 2017; 1008:1–46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Pika mittekodeeriva RNA roll inimese peamistes haigustes. BioorgChem 2019;92:103214.

[4] Barr AJ. Haiguse biokeemiline alus. Essays Biochem 2018;62(5):619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR jt. Paljud inimese suured intergeensed mittekodeerivad RNA-d seostuvad kromatiini modifitseerivate kompleksidega ja mõjutavad geeniekspressiooni. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. Pikkade mittekodeerivate RNA-de klassifitseerimisest. RNA Biol 2013;10(6):925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A jt. Inimese rakkude transkriptsiooni maastik. Loodus 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. Pika mittekodeeriva RNA klassifikatsiooni maastik. Trends Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Geeniregulatsioon pika mittekodeeriva RNA transkriptsiooni teel. BMC Biol 2013;11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Pikkade mittekodeerivate RNA-de roll geeniekspressiooni regulatsioonis. In: Vlachakis D, toimetaja. Geeniekspressiooni profiilide koostamine vähi korral. London, Ühendkuningriik: Intech Open; 2019. Lk. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MikroRNA-d südame-veresoonkonna haigustes: patogeneesist ennetamise ja ravini. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Pika mittekodeeriva RNA funktsiooni mitmemõõtmelised mehhanismid. Genome Biol 2017;18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaja TS, Kubareva EA. Mittekodeerivad RNA-d transkriptsiooni regulaatoritena eukarüootides. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Kuidas lncRNA-d transkriptsiooni reguleerivad? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Transkriptsioonijärgne geeniregulatsioon pika mittekodeeriva RNA poolt. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE jt. Inimese transkribeeritud järjestuste globaalne tuvastamine genoomi plaadistusmassiividega. Teadus 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Kromatiini lingud ja põhjuslikkuse ahelad: RNA mõju ruumilisele tuumaarhitektuurile. Chromosoma 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J jt. LncRNA struktuuriomadused epigeneetilises regulatsioonis. Int. J. Mol. Sci., 18 (12): 2659, 2017.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Funktsionaalsed interaktsioonid mikroRNA-de ja pikkade mittekodeerivate RNA-de vahel. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Pikad mittekodeerivad RNA-d tsütoplasmas. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.

[21] Saadaval aadressil https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] Saadaval aadressil: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Rohkem protsenti 20 protsenti 2010 protsenti 20 miljonit protsenti 20 inimest, on protsent 20 Parkinsoni tõbi protsenti 20 protsenti 20 inimest 20 inimest . 2021. aasta

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Huntingtoni tõve esinemissagedus ja levimus: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. MovDisord 2012; 27 (9): 1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Amüotroofse lateraalskleroosi kirjeldav epidemioloogia: geograafiliste erinevuste päritolu. Neuroepidemiology 2019;52(1–2):93–103.

[25] Saadaval aadressilt: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemioloogia, arvud protsentides 20 et protsenti 20 protsenti 20 oluliselt protsenti 20 kõrgem. 2021. aasta

[26] Saadaval aadressil: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Hardy J, Selkoe DJ. Alzheimeri tõve amüloidi hüpotees: progress ja probleemid teel ravi poole. Teadus 2002;297:353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE jt. Mittekodeeriva RNA ekspressioon on Alzheimeri tõve korral kõrgendatud ja see põhjustab beeta-sekretaasi kiiret edasivoolu reguleerimist. Nat Med 2008;14:723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. BACE1-AS mittevalku kodeeriva transkripti pärssimine moduleerib beeta-amüloidiga seotud hipokampuse neurogeneesi. Int J. Alzheimer's Dis 2011: 929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA jt. Tõendid loodusliku antisenss-transkripti poolt vahendatud mikroRNA funktsiooni pärssimise kohta. Genome Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP jt. Looduslike antisenss-transkriptide inhibeerimine in vivo põhjustab geenispetsiifilist transkriptsiooni ülesreguleerimist. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC jt. LncRNA BDNF-AS on inimese amügdala epigeneetiline regulaator varajase algusega alkoholitarbimise häirete korral. Transl Psychiatry 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. LncRNA BDNF-AS vaigistamine nõrgendab A 25-35--indutseeritud neurotoksilisust PC12 rakkudes, pärssides raku apoptoosi ja oksüdatiivset stressi. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Haistmisneuroni transkriptsioonifaktori Olf-1 molekulaarne kloonimine pärmis geneetilise selektsiooni teel. Nature 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ jt. EBF3 De Novo variantide põhjustatud sündroomne neuroarenguhäire. Am J Hum Genet 2017; 100 (1): 128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD jt. EBF3-vahendatud transkriptsiooniprogramm, mis kutsub esile rakutsükli seiskumise ja apoptoosi. Cancer Res 2006;66(19):9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y jt. Pikaajaline mittekodeeriv RNA EBF3-AS soodustab Alzheimeri tõve korral neuronite apoptoosi. DNA Cell Biol 2018;37(3):220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Sünaptilise plastilisuse ja mälu säilitamine: translatsiooniregulatsiooni mehhanismid. Gene Dev 2009;23(1):1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Valkude sünteesi kiirused ja ribosoomide hõivatus näitavad translatsiooni pikenemise määra määravaid tegureid. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. mRNA lokaliseerimine: geeniekspressioon ruumimõõtmes. Cell 2009;136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Nukleolaarsete rRNA geenide epigeneetiline vaigistamine Alzheimeri tõve korral. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H jt. Aktiivsusest sõltuv LoNA reguleerib translatsiooni, koordineerides rRNA transkriptsiooni ja metüülimist. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Pikk mittekodeeriv RNA Malat1 soodustab neuriitide väljakasvu läbi ERK/MAPK signaaliraja aktiveerimise N2a rakkudes. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Muutunud mikroRNA profiilid tserebrospinaalvedeliku eksosoomides Parkinsoni tõve ja Alzheimeri tõve korral. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E jt. Transkriptoomide järjestamine hiire aju arengu ajal tuvastab pikad mittekodeerivad RNA-d, mis on funktsionaalselt seotud neurogeense pühendumisega. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alzheimeri tõbi ja täiskasvanud hipokampuse neurogenees; Ühismehhanismide uurimine. Front Neurosci 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Täiskasvanute neurogenees: lähteainetest võrgustiku ja füsioloogiani. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD jt. Kombineeritud täiskasvanute neurogenees ja BDNF jäljendavad harjutuste mõju kognitsioonile Alzheimeri tõve hiiremudelis. Teadus 2018;361(6406):1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J jt. Polü(A)-siduv valk on seotud neuronaalsete BC1 ja BC200 ribonukleoproteiini osakestega. J MolBiol 2002;321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNA vananemises ja Alzheimeri tõves. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Laienev RNA polümeraasi III transkriptoom. Trends Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X jt. BC1 ekspressioon kahjustab ruumilist õppimist ja mälu Alzheimeri tõve korral APP tõlke kaudu. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R jt. 17A, uudne mittekodeeriv RNA, reguleerib GABA B alternatiivset splaissimist ja signaalimist vastuseks põletikulistele stiimulitele ja Alzheimeri tõvele. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC jt. RNA-d siduv proteoomika näitab, et MATR3 interakteerub lncRNA SNHG1-ga, et suurendada neuroblastoomi progresseerumist. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B jt. Pikk mittekodeeriv RNA SNHG1 reguleerib kolorektaalse vähirakkude kasvu interaktsioonide kaudu EZH2 ja miR-154-5p. Mol Cancer 2018;17(1):141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. LncRNA SNHG1 hävitamine nõrgendas 25-35-indutseeritud neuronaalset kahjustust KREMEN1 reguleerimise kaudu, toimides neuronaalsetes rakkudes miR-137 tseRNA-na. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Rad18 vastane loomulik antisenss-transkript, mida ekspresseeritakse spetsiifiliselt neuronites ja reguleeritakse üles beeta-amüloidi poolt indutseeritud apoptoosi ajal. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Mittekodeeriva RNA keskne roll ajus. Int Rev Neurobiol 2014;116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Uute GDNF-i isovormide ja cis-antisenss-GDNFOS-geeni identifitseerimine ja nende regulatsioon Alzheimeri tõve inimese keskmises temporaalses gyruses. J Biol Chem 2011;286:45093–102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Pikkade mittekodeerivate RNA-de roll neurodegeneratiivsetes haigustes. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Antisense RNA kontrollib LRP1 senss-transkripti ekspressiooni interaktsiooni kaudu kromatiiniga seotud valguga HMGB2. Cell Rep 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T jt. Pikaajaline mittekodeeriv RNA Sox2ot ja transkriptsioonifaktor YY1 reguleerivad Sox2 represseerimise teel kortikaalsete neuraalsete eellaste diferentseerumist. Cell Death Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G jt. Geeniekspressiooni biomarkerid Alzheimeri tõve hiiremudeli ajus: mikrokiibi andmete kaevandamine loogilise klassifikatsiooni ja funktsioonide valiku abil. J Alzheimer's Dis 2011;24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C jt. NDM29, RNA polümeraas III-sõltuv mittekodeeriv RNA, soodustab APP ja amüloid b sekretsiooni amüloidogeenset töötlemist. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z jt. Pikaajaline mittekodeeriv RNA H19 soodustab isheemilise insuldi korral neuropõletikku, käivitades histooni deatsetülaasi 1-sõltuva M1 mikrogliia polarisatsiooni. Stroke 2017;48:2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Pikad mittekodeerivad RNA-d kesknärvisüsteemi arengus ja haigustes. Trends Genet 2013;29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S jt. Pikk mittekodeeriv antisenss-RNA kontrollib UchL1 translatsiooni manustatud SINEB2 korduse kaudu. Loodus 2012;491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Täiskasvanud näriliste neurogeensed piirkonnad: vatsakese subependüüm sisaldab neuraalseid tüvirakke, kuid dentate gyrus sisaldab piiratud eellasrakke. J Neurosci 2002;22(5):1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Pikk mittekodeeriv RNA RMST interakteerub SOX2-ga, et reguleerida neurogeneesi. Mol Cell 2013;51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH jt. NEAT1 arhitektuurse lncRNA funktsionaalsed domeenid kutsuvad faaside eraldamise kaudu esile paraspeckle'i kokkupaneku. Mol Cell 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B jt. NEAT1 karkassi RNA-d siduvaid valke ja mikroprotsessorit, et globaalselt tõhustada primiRNA töötlemist. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y jt. Pikk mittekodeeriv RNA Neat1 moduleerib müogeneesi, värbades Ezh2. Cell Death Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Rho GTPaaside roll neuronite arengus. Genes Dev 2005;19(1):1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z jt. Pikk tuumas säilinud mittekodeeriv RNA reguleerib sünaptogeneesi, moduleerides geeniekspressiooni. EMBO J 2010;29:3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M jt. Pikaajaline mittekodeeriv RNA MALAT1 inhibeerib neuronite apoptoosi ja neuropõletikku, stimuleerides samal ajal neuriitide väljakasvu ning selle korrelatsiooni MiR-125b-ga vahendab Alzheimeri tõve korral PTGS2, CDK5 ja FOXQ1. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT jt. Tuuma säilitatud mittekodeeriv RNA MALAT1 reguleerib alternatiivset splaissimist, moduleerides SR splaissimisfaktori fosforüülimist. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q jt. Inimese SNP-de genoomi hõlmav analüüs pikkade intergeensete mittekodeerivate RNA-de juures. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Alzheimeri tõvega seotud pikkade mittekodeerivate RNA-de tuvastamine. Neurobiol Aging 2015;36(11):2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W jt. Pikkade mittekodeerivate RNA-de süstemaatiline analüüs vananemiskiirendatud hiire kalduvustega 8 ajus, kasutades RNA sekveneerimist. MolTher Nucl Acids 2016;5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Neurobioloogia keskse dogma lõpp: tüvirakud ja neurogenees täiskasvanud kesknärvisüsteemis. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Vaskulaarne endoteeli kasvufaktor (VEGF) stimuleerib neurogeneesi in vitro ja in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G jt. Abeta moodustumist mõjutav SORL1 ekspressiooni intronicncRNA-sõltuv regulatsioon on surmajärgsetes Alzheimeri tõve ajuproovides ülesreguleeritud. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G jt. Genoomi hõlmavate lähenemisviiside integreerimine tuvastab täiskasvanud neuraalsete tüvirakkude ja nende järglaste lncRNA-d in vivo. Cell Stem Cell 2013;12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Uued geeniekspressiooni torujuhtmed purskavad lncRNA-sid. Genome Biol 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Abeta töötlemine. Cell Rep 2014;7(5):1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Palja neuraalse BC1 RNA või BC200 RNA inhibeeriv toime eukarüootsetele in vitro translatsioonisüsteemidele on vastupidine polü(A)-sidumisega valk (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88-103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Pika mittekodeeriva RNA BC200 bioloogilise mõju tuvastamine Alzheimeri tõve korral. Neuroreport 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Mittekodeerivate RNA-de esilekerkivad rollid aju evolutsioonis, arengus, plastilisuses ja haigustes. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Alzheimeri A 42 ja A 40 peptiidid moodustavad põimitud amüloidfibrillid. J Neurochem 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C jt. NDM29, RNA polümeraas III-sõltuv mittekodeeriv RNA, soodustab APP amüloidogeenset töötlemist ja amüloid-beeta sekretsiooni. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H jt. Pika mittekodeeriva RNA SOX2OT esilekerkiv roll SOX2 regulatsioonis rinnavähi korral. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X jt. PABPC1-indutseeritud BDNF-AS stabiliseerumine pärsib glioblastoomirakkude pahaloomulist progresseerumist STAU1-vahendatud lagunemise kaudu. Cell Death Dis 2020;11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Ülevaade lncRNA-dest Alzheimeri tõve mehhanismides. RNA Biol 2020;18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Huntingtoni tõve korduslookuse looduslik antisenss-transkript reguleerib HTT ekspressiooni. Humm. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin reguleerib RE1-vaigistava transkriptsioonifaktori/neuronit piirava summutifaktori (REST/NRSF) tuumaga kaubitsemist kaudselt läbi REST/NRSF-iga interakteeruva LIM domeenivalgu (RILP) ja dünaktiini p150 Glued kompleksi. J Biol Chem 2008;283(50):34880-6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L jt. Huntingtin interakteerub REST/NRSF-iga, et moduleerida NRSE-ga kontrollitud neuronaalsete geenide transkriptsiooni. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H jt. Aktiivsusest sõltuvad inimese aju kodeerivad/mittekodeerivad geeniregulatsioonivõrgud. Genetics 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH jt. Pika mittekodeeriva RNA NEAT1 muutunud ekspressioon Huntingtoni tõve korral. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A jt. Tuuma mittekodeeriva RNA arhitektuurne roll: NEAT1 RNA on paraspeckles'i struktuuri jaoks hädavajalik. Mol Cell 2009;33(6):717–26.