2,8-dihüdroksüadeniini kristalse nefropaatia kordumine neerusiirdamisel: juhtumiaruanne ja kirjanduse ülevaade Ⅱ

Arutelu

APRT puudulikkuson haruldane autosoom-retsessiivne pärilik haiguspuriini metabolismi häired. Adeniin muudetakse tavaliselt APRT abil adeniinmonofosfaadiks, kuid selle päästva ensüümi puudulikkuse tõttu oksüdeeritakse see ksantiindehüdrogenaasi toimel 8- hüdroksü vaheühendi kaudu 2,8-DHA-ks (6). Haigus on praegu aladiagnoositud, kuna arstid ei ole sellest haigusest teadlikud, samuti puuduvad spetsiifilised kliinilised ilmingud, mis võivad hõlmatakristalne nefropaatia, urolitiaas, neerukoolikud, krooniline neeruhaigusjaallografti düsfunktsioon(7, 19, 20).

Cistanche toidulisandite tugiNeerufunktsiooni toidulisand

Urolitiaason kõige levinumselle haiguse kliiniline ilmingja võib esineda igas vanuses; vähemalt 50% patsientidest ilmnevad sümptomid alles täiskasvanueas (19). 2,8-dihüdroksüadeniini kristalse nefropaatia kordumine neerusiirdamisel võib põhjustada allografti düsfunktsiooni. Läbi on vaadatud kakskümmend APRT puudulikkuse juhtumit neerutransplantaadiga patsientidel (tabel). Urolitiaas ja kristallide ladestumine allotransplantaadis põhjustasid siiriku düsfunktsiooni, mõnel juhul ägedat ja teistel kroonilist. 2,8-DHA kristallide eritumisest põhjustatud hägune uriin oli samuti oluline kliiniline ilming. Nendel patsientidel (4, 5, 11, 13, 14) leiti üks siiriku düsfunktsiooni ülioluline ilming (4, 5, 11, 13, 14) ja nende biopsiad näitasid kristallide ladestumist neerutuubulitesse, mis viis tubulaarse obstruktsioonini. Seega tuleks patsientidel, kes saavad transplantaate ja kellel on anuuria või oliguuria, kahtlustada 28-DHA kristallide ladestumist nende neerutuubulitesse.

Tavaliselt on võimalik õige diagnoos ja õigeaegne raviparandada siiriku funktsiooni, kuid kui pärast neerusiirdamist ei suudeta õigeaegset diagnoosi panna või õiget ravi rakendada, põhjustab see haigus siiriku kaotust. Olulisem on aga see haigus enne neerusiirdamist täpselt diagnoosida ja ennetada selle kordumist. APRT puudulikkust tuleks kahtlustada patsientidel, kellel on seletamatu neerupuudulikkus või määramata koostisega korduv uriinikivitõbi, eriti neil, kellel on lapsepõlves esinenud urolitiaas või kristalne nefropaatia või kahtlustatav tundmatu etioloogiaga krooniline tubulointerstitsiaalne nefriit või autosoomse retsidiivsuse kahtlus. eriti neile, kelle perekonnas on abielu nõbu või sugulasega.

2,8-DHA on plasmas valkudega seotud, kuid mis tahes füsioloogilise pH juures halvasti lahustuv uriinis ja moodustab kristalle torukujulistes luumenis, torukujulistes epiteelirakkudes ja interstitiumis, mille tulemuseks on põletik, nekroos ja fibroos (15, 21-23). Nimelt iseloomustavad põletikku mononukleaarsete rakkude infiltraadid (23) ja 2,8-DHA kristalle ümbritsevad hiiglaslikud rakud ja neerubiopsiatel makrofaagid (4, 15, 17, 22). Põletiku ja nekroosi, millega kaasneb kristallide ladestumine, võib siirdatud patsientidel segi ajada äratõukereaktsiooniga. Käesoleval patsiendil näitas neljas biopsia äratõukereaktsiooniga sarnast histoloogilist vigastust, kuid äratõukereaktsioonivastast ravi ei manustatud. Ravi allopurinooliga viidi läbi selleks, et vähendada 2,8-DHA kristallide moodustumist ja seejärel vähenes seerumi kreatiniini tase. See viitas sellele, et põletikuliste rakkude infiltratsiooni allotransplantaadis võis indutseerida 2,8-DHA põhjustatud kristallide ladestumine, mis viis teises biopsias äratõukereaktsioonitaoliste muutusteni. Oluline on eristada 2,8-DHA põhjustatud põletikulisi muutusi äratõukereaktsioonist.

Lisaks tuleb võimalikult kiiresti avastada urolitiaasi kordumine. Diagnoosimiseks on vajalik iseloomulike 2,8- DHA kristallide tuvastamine uriinis või neerubiopsiaproovides, kuna mõnel juhul puuduvad kivid. Enamikus kristalluuria proovides on 2,8-DHA kristallid uriinimikroskoopias vaadatuna ümmargused ja punakaspruunid ning neil on polariseeritud valguse mikroskoopias tüüpiline Malta keskne ristmuster. Kliinilises valdkonnas on Fourier' muundav infrapunamikroskoopia aktsepteeritud kui täpne meetod 2,8-DHA kristallide tuvastamiseks (20, 22, 24). APRT puudulikkuse diagnoos, mis põhineb 2,8-DHA kristallide ja urolitiaasi analüüsil, ei ole aga piisav. Selle häire diagnoosi kinnitamiseks on soovitatav mõõta APRT aktiivsust punaste vereliblede lüsaatides või teostada molekulaargeneetiline testimine. (20, 22) Meie patsiendil ei tehtud kivianalüüsi ja APRT aktiivsust erütrotsüütide lüsaatides. Selle asemel viidi läbi geneetiline test, mis näitas patogeenset homosügootset varianti.

Patsientidele tuleb anda õige ravidiagnoositud APRT puudulikkus. Allopurinooli ja/või febuksostaadi väikesed annused ei pärssinud tõhusalt 2,8- DHA kristallide moodustumist (2, 7, 11, 13, 16, 18). 2,8-DHA kristallide moodustumise tõhusaks pärssimiseks on vaja kasutada suuri allopurinooli (kuni 600 mg, isegi 10 mg/kg/päevas) ja/või febuksostaadi (80 mg) annuseid (2, 6, 16). , 18). Allopurinooli ja febuksostaadi annused on enamasti empiirilised, kuna puuduvad laboratoorsed 2,8-DHA-d, mis võimaldaksid ravi suunata. Tabelis toodud piiratud andmete ja Nasri jt soovituse põhjal. (11) võivad allopurinooli (400 mg päevas) ja/või febuksostaadi (40 mg päevas) suured annused olla kasulikud 2,8-DHA kristalse nefropaatia raviks. Eelkõige tuleb allopurinooli ja/või febuksostaadi suurte annuste manustamisel arvestada kõrvaltoimetega, nagu eosinofiilia, lööve, maksafunktsiooni häired ja seedetrakti reaktsioonid (18).

Oluline onneeru siirdamineallopurinooliga ravitud patsientidel ei tohiks soovitada asatiopriini ja merkaptopuriini võtmist (19). Uriini leelistamine on kasutu, kuna 2,8-DHA jääb uriini füsioloogilise pH juures lahustumatuks. Tuleb märkida, et neerufunktsiooni häirega patsientidel ei tohiks nende ravimite ettenähtud annust regulaarselt vähendada (19). Lisaks tuleb ravi ksantiindehüdrogenaasiga jätkata kogu patsiendi eluea jooksul, kuna selle häirega kaasneb eluaegne kaasasündinud APRT puudulikkus. Meie puhul (joonis 4) oli patsiendil pärast teist neerubiopsiat kõrge kusihappe tase ja seda raviti allopurinooliga, et seda kõrgenenud taset vähendada. Neerufunktsioon oli järgnevatel aastatel stabiilne, kusihappe tase jäi normaalseks. Pikaajaline ravi allopurinooliga pärssis meie patsiendil 2,8-DHA moodustumist. Kuid pärast seda, kui patsient lõpetas allopurinooli võtmise, tõusis seerumi kreatiniini tase ning kolmandal ja neljandal neerutransplantaadi biopsial leiti kristallide moodustumist tuubulis ja ägedat äratõukereaktsiooni. Täpsemalt, kui patsiendil oli kolmandal biopsial ilmnenud ilmselge äge äratõukereaktsioon ja ta sai lühikese aja jooksul tõhusat äratõukereaktsioonivastast ravi, mille käigus seerumi kreatiniinisisaldus vähenes, ei näidanud kaks kuud hiljem tehtud biopsia (neljas biopsia) selget äratõukereaktsiooni, välja arvatud kristallide ladestumine. luumenis ja patsient sai allopurinooliravist kasu, hoolimata sellest, et äratõukereaktsioonivastast ravi ei manustatud. See rõhutas elukestva ravi tähtsust allopurinooliga.

Kokkuvõttes on APRT puudulikkus aladiagnoositud kui allografti düsfunktsiooni etioloogia, kuna sellest haigusest ei teata. See juhtum ja kirjanduse ülevaade kirjeldas 2,8-DHA kristalse nefropaatia kordumist neerusiirdamise korral. Diagnoosimiseks tuleks kiiresti läbi viia kivianalüüs ja geneetiline testimine. Sellest ravitavast häirest peab olema piisavalt teadlik, kuna raskeid neerutüsistusi saab ennetada õigeaegse õige diagnoosi ja kiire ravi määramisega.

Patsiendilt saadi kirjalik teadlik nõusolek kliiniliste üksikasjade ja kliiniliste piltide avaldamiseks ning see on taotluse korral ülevaatamiseks saadaval.

Autorid väidavad, et neil ei ole huvide konflikti (COI). Rahaline tugi

Seda uuringut toetasid rahaliselt Zhejiangi provintsi teadus- ja tehnoloogiaosakond (grandi nr 2019C 03029), Bethune'i heategevusfond (GX-2019-0101-12) ja Hiina riiklik loodusteaduste sihtasutus (toetuse nr 81870510).

Viited

1. Zaidan M, Palsson R, Merieau E jt. Korduv 2,8- dihüdroksüadeniini nefropaatia: haruldane, kuid välditav neerusiirdamise puudulikkuse põhjus. Am J Transplant 14: 2623-2632, 2014.

2. Glicklich D, Gruber HE, Matas AJ jt. 2,8-dihüdroksüadeniini urolitiaas: aruanne juhtumist, mis diagnoositi esmakordselt pärast neerusiirdamist. QJ Med 68: 785-793, 1988.

3. Gagné ER, Deland E, Daudon M, Noël LH, Nawar T. 2,8-dihüdroksüadeniini ladestumisest tingitud krooniline neerupuudulikkus: esimene teade kordumise kohta neerusiirdamisel. Am J Kidney Dis 24: 104-107, 1994.

4. De Jong DJ, Assmann KJM, De Abreu RA jt. 2,8- Dihüdroksüadeniini kivide moodustumine neerutransplantaadi retsipiendil adeniinfosforibosüültransferaasi puudulikkuse tõttu. J Urol 156: 1754-1755, 1996.

5. Pruun HA. 2,8-dihüdroksüadeniini tubulointerstitsiaalse kahjustuse kordumine neerusiirdamise retsipiendil esmase kroonilise neerupuudulikkusega. Nephrol Dial Transplant 13: 998-1000, 1998.

6. Benedetto B, Madden R, Kurbanov A, Braden G, Freeman J, Lipkowitz GS. Adeniinfosforibosüültransferaasi puudulikkus ja neerude allotransplantaadi düsfunktsioon. Am J Kidney Dis 37: E37, 2001.

7. Cassidy MJ, McCulloch T, Fairbanks LD, Simmonds HA. Adeniinfosforibosüültransferaasi puudulikkuse kui neerupuudulikkuse algpõhjuse diagnoosimine siirdatud neeru retsipiendil. Nephrol Dial Transplant 19: 736-738, 2004.

8. Micheli V, Massarino F, Jacomelli G jt. Adeniinfosforibosüültransferaasi (APRT) puudulikkus: uus geneetiline mutatsioon koos varajase korduva neerukivitõvega neerusiirdamisel. NDT Plus 3: 436-438, 2010.

9. Stratta P, Fogazzi GB, Canavese C, et al. Neerufunktsiooni langus ja kristallide ladestumine tuubulitesse pärast neerusiirdamist. Am J Kidney Dis 56: 585-590, 2010.

10. Bertram A, Broecker V, Lehner F, Schwarz A. Neeru siirdamine raske adeniinfosforibosüültransferaasi puudulikkusega patsiendil: takistused ja lõkse. Transpl Int 23: e56-e58, 2010.

11. Nasr SH, Sethi S, Cornell LD jt. 2,8-dihüdroksüadeninuuriast tingitud kristalne nefropaatia: pöördumatu neerupuudulikkuse alatunnustatud põhjus. Nephrol Dial Transplant 25: 1909-1915, 2010.

12. Sharma SG, Moritz MJ, Markowitz GS. 2,8-Dihüdroksüadeninuuria haigus. Kidney Int 82: 1036, 2012.

13. Kaartinen K, Hemmilä U, Salmela K, Räisänen-Sokolowski A, Kouri T, Mäkelä S. Adenine phosphoribosyltransferase deficiency as a haruldane neerude allotransplantaadi düsfunktsiooni põhjus. J Am Soc Nephrol 25: 671-674, 2014.