Hiljutised edusammud vanusega seotud neeruhaiguste epigeneetikas

Abstraktne:Neerude vananemine on tänapäeva vananevas ühiskonnas pälvinud üha enam tähelepanu, kuna kõrges eas eakad inimesed on vastuvõtlikumad erinevatele haigustele.neeruhäirednagu äge neerukahjustus(AKI) jakrooniline neeruhaigus(CKD). Puudub selge ja universaalne tuvastamise mehhanismvanusega seotud neeruhaigused, ja seetõttu kujutavad nad endast märkimisväärset meditsiinilist jarahvatervise väljakutse. Epigeneetika viitab geeniekspressiooni reguleerimise pärilike modifikatsioonide uurimisele, mis ei nõua muutusi aluseks olevas genoomses DNA järjestuses. Võimalike biomarkerite ja terapeutiliste sihtmärkidena on paljudes valdkondades pakutud välja mitmesuguseid epigeneetilisi modifikaatoreid, nagu histooni deatsetülaasi (HDAC) inhibiitorid ja DNA metüültransferaasi (DNMT) inhibiitorid.südame-veresoonkonna haigused, immuunsüsteemi haigused, närvisüsteemi haigusedja neoplasmid. Viimastel aastatel kogunenud tõendid näitavad, et epigeneetilised modifikatsioonid on seotud selleganeerude vananemine. Siiski ei ole varasemat süstemaatilist ülevaadet tehtud, et süstemaatiliselt üldistada seoseidepigeneetika ja vanusega seotud neeruhaigused. Selles ülevaates on meie eesmärk võtta kokku hiljutised edusammud vanusega seotud neeruhaiguste epigeneetilistes mehhanismides ning arutada epigeneetiliste modifikaatorite kasutamist potentsiaalsete biomarkerite ja terapeutiliste sihtmärkidenavanusega seotud neeruhaigused. Kokkuvõtlikult võib öelda, et peamised epigeneetiliste protsesside tüübid, sealhulgas DNA metüülimine, histooni modifikatsioonid ja mittekodeeriva RNA (ncRNA) modulatsioon, on kõik seotud vanusega seotud neeruhaiguste progresseerumisega ning nende protsesside terapeutiline sihtimine annab uudsed ravistrateegiad. vanusega seotud neeruhaiguste ennetamiseks ja/või raviks.

Märksõnad: epigeneetika; histooni modifikatsioon; DNA metüülimine; mittekodeeriva RNA regulatsioon;age-ga seotud neeruhaigused

CISTANCHE HOOLDAMISEKS KLÕPSAKE SIIAVANUSEGA SEOTUD NEERUHAIGUSED

1. Sissejuhatus

Seoses sotsiaalmajanduse kiire arengu ja tervishoiu paranemisega on jätkunud elanikkonna oodatava eluea pikenemine, mille tulemusena on oluliselt suurenenud eaka elanikkonna osakaal [1]. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) statistika kohaselt on 2050. aastaks maailmas hinnanguliselt umbes kaks miljardit üle 60-aastast inimest [2–4]. Kõigi vananemisest põhjustatud probleemide hulgas on neerude vananemine muutumas tähtsusetuks. Kuigi vananemisprotsess ei põhjusta otseselt neeruhaigusi, on vananevad neerud vastuvõtlikumad erinevatele ebasoodsatele teguritele, nagu kõrge vererõhk, diabeet, rasvumine või esmased neeruhaigused, mis võivad kaasa aidata neerupatoloogiate tekkele. Vananemine on seotud neerufunktsiooni vältimatu ajast sõltuva langusega [5,6]. Vananenud neerude peamised patoloogilised tunnused on arterioskleroos, glomeruloskleroos, tubulaarne atroofia ja interstitsiaalne fibroos [7]. Täpsemalt on arvukad uuringud näidanud, et vananemist peetakse peamiseks teguriks ägeda neerukahjustuse (AKI) ja kroonilise neeruhaiguse (CKD) esinemissageduse suurenemisel kogu elanikkonnas [7–9]. Lisaks suureneb neerufunktsiooni häiretest tingitud surmajuhtumite arv kogu maailmas paralleelselt elanikkonna vananemisega. Siiski ei ole neerude vananemise aluseks olevaid mehhanisme veel selgelt välja selgitatud ja need jäävad praeguste uuringute keskmesse. Seega nõuab rahvastiku vananemisega seotud väljakutsete mõistlik käsitlemine nii selle nähtuse algpõhjuste väljaselgitamist kui ka probleemide tõhusat lahendamist, mis toob tohutut sotsiaalset kasu.

Siiani on leitud, et mitmed mehhanismid on tihedalt seotud vanusega seotud elundite funktsioonide langusega, sealhulgas genoomi ebastabiilsus, telomeeride hõõrdumine, epigeneetilised muutused, proteostaasi kadu, düsreguleeritud toitainete tajumine, mitokondriaalne düsfunktsioon, rakkude vananemine ja tüvirakkude kurnatus. muutunud rakkudevaheline suhtlus [6, 10], mille hulgas on epigeneetilised muutused hiljuti tuvastatud vananemise tunnused viimasel kümnendil [6, 11]. Epigeneetika viitab peamiselt molekulaarsete protsesside uurimisele, mis reguleerivad geeniekspressiooni ja ka fenotüüpi ilma primaarset DNA järjestust muutmata, mis hõlmab peamiselt DNA metüülimist, histooni translatsioonijärgseid modifikatsioone, kromatiini remodelleerimist ja reguleerimist mittekodeerivate RNA-de (ncRNA) poolt. Viimastel aastatel on epigeneetiliste muutuste kriitiline roll pälvinud üha suuremat tähelepanu nende osalemisele erinevates haigusprotsessides ja normaalsetes füsioloogilistes funktsioonides. Lisaks on praegu üldiselt aktsepteeritud, et DNA metüülimine ja histooni modifitseerimine on embrüonaalse arengu ajal jäljendatud ning neid tuleb täiskasvanutel tervise ja fenotüübi stabiilsuse tagamiseks säilitada [12]. Samal ajal näitavad kasvavad tõendid, et rakkude ja organismide vananemine on tihedalt seotud sügavate muutustega epigeneetilistes modifikatsioonides, mis põhjustavad muutunud geeniekspressiooni mustreid [13, 14]. Eelkõige on kogunevad tõendid näidanud, et epigeneetilised muutused, nagu DNA metüülimine [15–18], histooni modifikatsioonid [19, 20] ja ncRNA-de [21–23] reguleerimine, on seotud neerude vananemisprotsesside käivitamise ja arenguga [24]. ]. Hiljuti on vanusega seotud neeruhäirete põhjustamisse üha enam kaasatud ebanormaalsed epigeneetilised modifikatsioonid, sealhulgas peamiselt DNA metüülimine [11,17], histooni modifikatsioonid [20,25,26] ja ncRNA-de [27,28] reguleerimine. Siiski ei ole varem tehtud süstemaatilist ülevaadet epigeneetika ja vanusega seotud neeruhaiguste vahelise seose süstemaatiliseks üldistamiseks.

Epigeneetika on kiiresti kasvav uurimisvaldkond ja tuntakse suurt huvi epigeneetika nähtuste kasutamise vastu vananemisega seotud haiguste diagnostiliste biomarkerite või terapeutiliste sihtmärkidena [29]. Selles ülevaates võtame kokku praeguse arusaama epigeneetika patofüsioloogilistest rollidest, keskendudes eelkõige DNA metüülimisele, histooni modifikatsioonidele ja ncRNA-de modulatsioonile vanusega seotud neeruhaiguste korral. Samal ajal keskendume nende epigeneetiliste muutuste paljutõotavale kasutamisele potentsiaalsete vahenditena vanusega seotud neeruhaiguste varajaseks diagnoosimiseks, raviks ja ennetamiseks. Kokkuvõttes soovitame, et epigeneetika mängib vananemisprotsessis võtmerolli ja seda võiks kasutada potentsiaalsete terapeutiliste sihtmärkidena vanusega seotud neeruhaiguse ravis, mis nõuab täiendavat uurimist asjakohaste teadmiste edendamiseks.

2. Neerude vananemise fenotüüp ja mehhanism

2.1. Vananemise molekulaarsed mehhanismid

Vananemine on seotud rakkude, kudede ja elundite funktsioonide vältimatu ajast sõltuva langusega [30], mis on kogu inimkonna ajaloo vältel pälvinud teadlaste laialdast tähelepanu ja uudishimu [6]. Kuigi vananemise vabade radikaalide teooria pakkus välja juba 1956. aastal Denham Harman [31], algas uus ajastu vananemisuuringutes alles 1983. aastal, kui Caenorhabditis elegansist eraldati esimesed pikaealised tüved [32]. ]. Praegu on vananemisprotsessi soodustavateks kavandatud mehhanismideks genoomne ebastabiilsus, telomeeride hõõrdumine, epigeneetilised muutused, proteostaasi kadu, dereguleeritud toitainete tajumine, mitokondriaalne düsfunktsioon, rakkude vananemine ja tüvirakkude ammendumine, samuti muutunud rakkudevaheline suhtlus. Lisaks mõjutavad vananemisprotsessi põhjalikult ka välised tegurid [33], nagu halvad eluharjumused ja ebasoodsad keskkonnategurid, mis on samuti seotud keha vananemisega [34,35]. Seevastu tervislikud eluviisid, nagu head toitumisharjumused ja mõõdukas treening, võivad vananemist tõhusalt edasi lükata ja parandada vananeva elanikkonna elukvaliteeti [34,35]. Vaatamata arvukatele teooriatele, mida on viimase nelja aastakümne jooksul vananemisprotsessi seletamiseks välja pakutud, ei ole vananemise põhiprotsessi käivitavaid täpseid mehhanisme veel täielikult mõistetud [36,37]

Kuigi inimese vananemisprotsess on seotud erinevate elundisüsteemide funktsioonide järkjärgulise vähenemisega, esineb sama vanuserühma inimeste seas geneetiliste ja epigeneetiliste tegurite ning keskkonnategurite kombinatsiooni tõttu olulisi erinevusi [24]. Sellisena ei ole tervisliku vananemise kindlaksmääramiseks kuldstandardit, samuti ei saa üks biomarker anda kehtivat ja usaldusväärset bioloogilise vananemise mõõdikut [38]. Viimastel aastakümnetel on välja pakutud ja hinnatud mitmeid suure potentsiaaliga vananemise biomarkereid, kuid ükski neist pole osutunud universaalselt kasutatavaks [39–41]. Ilmselgelt on vaja põhjalikumaid uuringuid, et saada süsteemne arusaam vananemisprotsessi aluseks olevatest mehhanismidest, et anda täpne vananemisprognoos ja tuvastada isikud, kellel on suur risk vanusega seotud haiguste või puude tekkeks.

2.2. Neerude vananemise patoloogilised omadused

Vananemine on seotud neerufunktsiooni vältimatu ajast sõltuva langusega ja suurenenud vastuvõtlikkusega erinevatele ägedatele või kroonilistele neeruhaigustele [5,6], mis paneb tervishoiusüsteemidele ülemaailmselt tohutu koormuse. Tõhusate meetodite leidmiseks neerude vananemise edasilükkamiseks on muutumas väga vajalikuks tuvastada tegurid, mis põhjustavad vanusega seotud muutusi neerudes [3,42]. Neerude tervis sõltub erinevatest teguritest, sealhulgas geneetilisest taustast, soost, rassist, oksüdatiivsest stressist ja kroonilisest põletikust, aga ka epigeneetilistest teguritest (nt DNA metüülimine, histooni modifikatsioonid), mis kõik mängivad neerude vananemisprotsessis võtmerolli. 43]. Kuigi nii raku- kui ka loomkatsetest saadud andmed näitavad, et neerude vananemisel on mitmeid potentsiaalselt olulisi teid (joonis 1), on andmed, mis toetavad nende osalemist inimestega, praegu haruldased ja täiendavad uuringud on õigustatud.

Joonis 1. Neeru vananemise peamiste mehhanismide ja fenotüübi skemaatiline diagramm. Vanuse kasvades toimuvad olulised muutused nii neerude funktsioonis kui ka struktuuris. Mitmed vanusega seotud viisid põhjustavad eakate neerufunktsiooni muutusi.

Vanuse kasvades ilmnevad neerudes pöördumatud muutused nii mikroskoopilisel kui ka makroskoopilisel tasemel, samuti kliiniliselt ja funktsionaalselt. On teatatud, et neerukaal väheneb kolmandast kuni kaheksanda elukümnendini, kusjuures kõige järsem langus toimub pärast 50. eluaastat [44,45], kuid pildianalüüs näitab, et neeru parenhüümi maht jääb muutumatuks [46]. Seda võib suures osas seostada mõjutamata nefronite kompenseeriva hüpertroofiaga vastusena glomeruloskleroosist ja tubulaarsest atroofiast põhjustatud nefronite kadumisele [47]. Nagu on näidatud joonisel 1, ilmnevad vananemisega neerudes mitmed struktuursed muutused, sealhulgas peamiselt nefronite arvu vähenemine, nefroni kogusuuruse vähenemine, glomerulaarse basaalmembraani (GBM) paksus, glomeruloskleroos, interstitsiaalne fibroos, arterioskleroos ja tubulaarne atroofia, mis lõppkokkuvõttes viib neeruplasma (RPF) ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR) vähenemiseni [3,48]. Lisaks on vananevatel neerudel suurem haavatavus selliste ebasoodsate tingimuste suhtes nagu oksüdatiivne stress, põletikulised vahendajad ja fibrootilised tegurid [49,50].

Need vanusega seotud neerude struktuursed ja funktsionaalsed muutused võivad paratamatult soodustada neerude eelsoodumust erinevate ägedate või krooniliste neeruhaiguste tekkeks.

2.3. Vanusega seotud neerufunktsiooni häired

Vananemisprotsessi paremaks mõistmiseks ja sellesse tõhusaks sekkumiseks on eriti oluline teha vahet loomuliku vananemisprotsessi ja vanusega seotud düsfunktsiooni vahel [51]. See punkt on väga asjakohane mitmesuguste vanusega seotud haiguste puhul, kuid on eriti oluline neeruhaiguse kontekstis. Kuigi vananemine ise neeruhaigust ei põhjusta, võivad vanusega seotud struktuursed ja funktsionaalsed muutused vananevaid inimesi soodustada erinevate neeruhaiguste tekkeks [7]. Näiteks ebasoodsates tingimustes, nagu isheemia-reperfusioonikahjustus (IRI) ja nefrotoksilisust kahjustavad toksiinid, on eakatel inimestel suurenenud vastuvõtlikkus AKI-le [42,52]. Mitmed uuringud on näidanud, et kroonilise neeruhaiguse esinemissagedus eakatel on 3–13 korda kõrgem kui noorematel inimestel [53,54]. Lisaks on tõendeid selle kohta, et rakkude vananemine osaleb diabeetilise neeruhaiguse (DKD) patogeneesis ja et hüperglükeemia aitab kaasa ka rakkude vananemisele DKD korral [55, 56]. Kuigi neerurakkude vananemine on vanusega seotud parenhümaalsete glomerulaarsete või tubulaarsete rakkude leviku või kadumise põhjus, ei mängi raku vananemine alati kõigi neeruhaiguste korral kahjulikku rolli. Näiteks autosoomne dominantne polütsüstiline neeruhaigus (ADPKD) on tingitud neerutuubulite epiteelirakkude kontrollimatust proliferatsioonist ja CDK inhibiitor roskovitiin võib ADPKD progresseerumist leevendada peamiselt rakkude vananemise soodustamise kaudu [57, 58]. Kuigi praegu on vananevate neerude iseloomulikke muutusi hästi kirjeldatud, väärib normaalse vananemise ja vanusega seotud neeruhaiguste eristamine täiendavat selgitamist. Neerude vananemise ja vanusega seotud neeruhaiguste etioloogiate mõistmine võib võimaldada nii profülaktiliste sekkumiste kui ka uudsete sihipäraste neerufunktsiooni häirete ravistrateegiate ratsionaalset väljatöötamist. Praeguste uuringute tulemused viitavad sellele, et erinevatest etioloogiatest (nt ureemia, rakkude vananemine, psühholoogiline, elustiil ja mitmesugused patogeenid) põhjustatud epigeneetilised muutused võivad soodustada vanusega seotud neeruhaiguste teket (joonis 2) [24]. Samal ajal tunnistatakse üha enam, et embrüonaalse ja täiskasvanu neerude arengu epigeneetilised modifikatsioonid on omavahel seotud ja düsregulatsioon mõjutab vanusega seotud neeruhaigusi [12]. Seega parandab embrüonaalsete ja täiskasvanud neerude arengu epigeneetilise modifikatsiooni regulatsiooni täiendav mõistmine meie arusaamist vanusega seotud neeruhaiguste molekulaarsetest mehhanismidest ja arendab nende haiguste vastu uusi ravimeetodeid.

Kokkuvõttes võime praeguste uuringute põhjal järeldada, et hoolimata suurtest edusammudest neerude vananemisprotsessi ja sellega seotud neerufunktsiooni languse mõistmisel, jääb vanusega seotud neeruhaiguste patogenees endiselt vastuseta ja nõuab edasist uurimist.

Joonis 2. Epigeneetiline maastik vahendab etioloogiate ja vanusega seotud neerufunktsiooni häirete vastastikust mõju. Nii eksogeensed kui ka endogeensed etioloogiad võivad põhjustada muutusi epigeneetilises maastikus, mis mõjutavad neerude vananemist ja füsioloogiat

3. Epigeneetika ja vanusega seotud neeruhaigused

Praegu ei ole elundite funktsioonide vanusega seotud languse eest vastutavad mehhanismid täielikult mõistetud, kuid üha rohkem tõendeid viitab sellele, et epigeneetilised muutused, sealhulgas peamiselt DNA hälbiv metüülimine, histooni translatsioonijärgsed modifikatsioonid ja ncRNA-de regulatsioon, mängivad olulist rolli erinevates protsessides. vanusega seotud inimeste häired, nagu neurodegeneratiivsed [59], südame-veresoonkonna haigused [60] ja degeneratiivne seljaaju stenoos [61], samuti mitmesugused neeruhaigused [24,62]. Järgmistes osades võtame kokku praegused teadmised epigeneetika mõjude kohta vanusega seotud neeruhaiguste korral.

3.1. DNA metüülimine vanusega seotud neeruhaiguste korral

Kuigi Hotchkiss [63] on DNA aluste kovalentseid modifikatsioone kirjeldanud alates 1948. aastast, tegid Griffifith ja Mahler alles 1969. aastal ettepaneku, et need modifikatsioonid võivad hõlmata geeniekspressiooni moduleerimist [64]. Eelkõige on eukarüootide DNA peamine modifikatsioon 5-metüültsütosiin (5 mC) [65], mis esineb peamiselt tsütosiinide pürimidiinitsükli viiendal positsioonil. DNA metüülimine, esimene tuvastatud epigeneetiline mehhanism, mis esineb peamiselt tsütosiin-fosfaat-guaniini (CpG) dinukleotiididel geeni promootori piirkondades [66], on seotud geeniekspressiooni reguleerimisega DNA-ga seonduvate spetsiifiliste transkriptsioonifaktorite inhibeerimise või kromatiini vahendajate värbamise kaudu. ümberkujundamine (nt histooni modifitseerivad ensüümid) [67–70]. Imetajatel kehtestavad ja säilitavad DNA metüülimise mustrid rutiinselt kolm DNA metüültransferaasi (DNMT) [70,71], sealhulgas DNMT1, DNMT3a ja DNMT3b, samas kui DNA demetüleerimist saab saavutada kümne üheteistkümne translokatsiooni (TET) ensüümi abil. muutes 5 mC 5-hüdroksümetüültsütosiiniks (5 hmC) [72,73].

DNA metüülimise ja demetüleerimise dünaamiline reguleerimine on eukarüootsete rakkude üks olulisemaid epigeneetilisi regulatsioonimehhanisme, mida pole siiani täielikult mõistetud. Üha rohkem tõendeid on näidanud, et spetsiifiliste CpG saitide ebanormaalne DNA metüülimine võib toimida tundlike biomarkeritena, et tuvastada isikuid, kellel on vanusega seotud haiguste risk [61, 74]. Eelkõige on vanusega seotud neeruhaigused, nagu krooniline neeruhaigus ja ESRD, kogu maailmas suureks rahvatervise probleemiks, kuna vananeva elanikkonna seas on nende suur haigestumus. Mitmed uuringud on hästi uurinud seoseid DNA metüülimise mustrite ja vanusega seotud neeruhaiguste vahel [75–77]. Näiteks hiljutises uuringus uuriti kogu genoomi hõlmavaid muutusi DNA metüülimises neerubiopsia proovides, mis saadi 95 tervelt neerudoonorilt vanuses 16–73 aastat [11]. Kogu genoomi hõlmavate DNA metüülimise muutuste (üle 800 000 CpG saidi) analüüsi abil tuvastati kokku 92 778 CpG metüülimissaiti, mis on oluliselt seotud doonori vanusega.<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

Vaatamata mitmetele kogu genoomi hõlmavatele assotsiatsiooniuuringutele ja epigenoomi hõlmavatele assotsiatsiooniuuringutele on tuvastatud olulised muutused DNA metüülimises koos vananemise ja vanusega seotud neeruhaigustega, praegu puuduvad endiselt otsesed tõendid selle kohta, et muutused teatud geeniekspressioonimustrites ja geenides -spetsiifiline DNA metüülimine mõjutab neerude vananemist [17,18]. Värskem uuring on andnud tugevaid tõendeid neerude vananemise oluliste epigeneetiliste tunnuste avastamiseks [17]. Hiljuti teatasid Gao ja tema kolleegid, et D-galaktoosi (D-gal) põhjustatud vananemise või loomuliku vananemise neerude krooniline süstimine põhjustas KLOTHO ja vananemisvastase teguri tuumafaktori erütroidist tuletatud 2-like 2 (NRF2) ekspressiooni olulise pärssimise. , millega kaasneb DNMT-de (DNMT1, DNMT3a ja DNMT3b alatüübid) suurenenud ekspressioon, samuti NRF2 ja KLOTHO geenipromootori hüpermetüleerimine [17]. DNA-demetüleeriva aine SGI-1027 ja OLP manustamine vähendas tõhusalt NRF2 ja KLOTHO promootori DNA metüülimist ning leevendas D-gal-indutseeritud vananemisega seotud struktuurseid ja funktsionaalseid muutusi hiire neerudes. Nimelt kaotas KLOTHO in vivo vaigistamine oluliselt SGI-1027 neerude vananemisvastase toime D-gal-indutseeritud vananemishiirtel. Sellest uuringust võime järeldada, et DNMT1 / 3a / 3b düsregulatsioon aitab märkimisväärselt kaasa neerude vananemisprotsessile ja epigeneetiline sekkumine DNA-demetüleerivate ainetega võib leevendada neerude vananemise muutusi, mis viitab sellele, et teatud geeniekspressioonimustrite ja genoomse DNA metüülimise muutmine võib tõepoolest mõjutada neerude vananemisprotsessi. Seega aitab vanusega seotud ebasoodsate epigeneetiliste muutuste tagasipööramisele suunatud terapeutiliste strateegiate väljatöötamine kaasa uudsete terapeutiliste sekkumiste väljatöötamisele, mis võivad edasi lükata või leevendada neerude vananemist ja vanusega seotud neeruhäireid.

Praegustest uuringutest DNA metüülimise kohta vanusega seotud neeruhaiguste korral (tabel 1) võime järeldada, et DNA metüülimine võis avaldada kriitilisi regulatiivseid funktsioone nii normaalse neeru vananemise kui ka vanusega seotud neeruhaiguste korral. Sellegipoolest ei ole praegused uuringud kaugeltki piisavad, et selgitada vanusega seotud neeruhaiguste DNA metüülimise muutuste aluseks olevaid molekulaarseid mehhanisme. Lisaks puudub enamikul neist uuringutest in vivo eksperimentaalne valideerimine. Seetõttu on tulevikus vaja süstemaatilisemaid uuringuid, mis keskenduvad DNA metüülimise muutustele vanusega seotud neeruhaiguste korral ja kliinilistele rakendustele.

Tabel 1. DNA metüülimine invanusega seotud neeruhaigused.