Neurodegeneratsiooni metaboolse düsfunktsiooni ümberhindamine: keskendumine mitokondriaalsele funktsioonile ja kaltsiumi signaalidele, 3. osa

HD-s on teatatud mitmesugustest muudest mitokondriaalse funktsiooni muutustest. Hiljuti näitas HD-patsientide indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude (iPSC) ja diferentseerunud närvi tüvirakkude uurimine muutunud mitokondrite morfoloogiat (ümmargune ja killustatud struktuur), madalamat mitokondriaalset hingamist, ATP taseme langust ja kompleksi III aktiivsust, apoptoosi aktiveerimist ja suurenenud glükolüüsi. 168].

Huntingtoni tõbi on geneetiline haigus, mis mõjutab patsiendi närvisüsteemi. Kuigi Huntingtoni tõvel võib olla suur mõju patsiendi füüsilisele ja vaimsele tervisele, ei tähenda see, et nad ei suudaks säilitada teatud mälutaset.

Paljud Huntingtoni tõvega inimesed suudavad varases staadiumis säilitada normaalse mälu. Uuringud on näidanud, et varajane diagnoosimine ja ravi võivad aidata säilitada patsientide kognitiivseid võimeid ja mälu. Lisaks võivad Huntingtoni tõvega patsientidel stabiilse mälu säilitada ka regulaarne ajuharjutus, õppimise laiendamine ja optimistliku suhtumise säilitamine.

Huntingtoni tõve progresseerumisel on aga patsientide kognitiivsed ja mäluvõimed tugevamalt mõjutatud. Kuid isegi nii on endiselt olemas meetodid ja strateegiad, mis aitavad patsientidel säilitada normaalset elatustaset nii palju kui võimalik. Näiteks saavad pereliikmed ja hooldajad välja töötada igapäevased tegevusplaanid, et pakkuda patsientidele vajalikku abi, et nad saaksid elule enesekindlamalt vastu astuda.

Üldiselt on Huntingtoni tõvega patsientide seos mäluga keeruline ja mitmekesine. Kuigi Huntingtoni tõvega patsientidel võib esineda kognitiivseid ja mäluprobleeme, ei ole nad abitud. Aktiivse ravi ja elustiilistrateegiate abil saavad patsiendid säilitada oma kognitiivse ja mälutaseme võimalikult stabiilsena. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina meditsiiniline materjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche'i toime tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhappest, polüsahhariididest, flavonoidglükosiididest jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

Proteoomiline analüüs tuvastas diferentseerumata inimese HD embrüonaalsete tüvirakkude ETC-s osalevate peamiste valkude vähenemise enne huntingtiini valgu märgatavaid erinevusi [169]. Need uuringud näitavad, et mitokondriaalne funktsioon on HD patogeneesi varajases staadiumis kahjustatud.

Samuti on mitokondriaalne düsfunktsioon seotud HD-s esineva glutamaadi vahendatud eksitotoksilisusega, mis on seotud mCa2+ homöostaasi defektidega. Uuringud näitavad mCa2+ varaseid kõrvalekaldeid, mis soodustavad HD patoloogiat [170]. Näiteks HD-patsientide mitokondritel on suurenenud mPTP avanemise, mitokondriaalse turse, oksüdatiivse stressi ja mCa{4}} ülekoormuse tõenäosus [170, 171].

Nagu teistegi NDD-de puhul, on HD-s [172] teatatud ka aksonite transpordi kahjustusest ja see võib olla põhjustatud mitokondriaalsest düsfunktsioonist ja ATP tootmise häiretest. Need leiud toetavad olulist rolli mitokondriaalsetes ja metaboolsetes defektides HD patogeneesis.

Kokkuvõttes kinnitavad arvukad uuringud, et mitokondriaalne düsfunktsioon ja energiakahjustused tekivad enne ilmseid patoloogilisi sümptomeid ja näivad olevat erinevate NDD-de progresseerumisel.

Me oletame, et metaboolne ja mitokondriaalne düsfunktsioon on tingitud ICa2+ düsfunktsioonist ja mCa2+vahetusmasinate ümberkujundamisest, mis, kuigi algselt oli mõeldud kompenseerivaks, põhjustab mitmeid sündmusi, mis kulmineeruvad neurodegeneratsiooniga (joonis 2). ).

NDD-de muutunud metabolismi molekulaarsed mehhanismid

Ülalpool kirjeldasime eksperimentaalseid tõendeid, mis seovad energiavahetuse halvenemise NDD-de alguse või progresseerumisega. See on viinud hüpoteesini, et mitokondriaalse energia tootmise defektid käivitavad sündmuste kaskaadi, mis põhjustab NDD-des täheldatud neuronaalsete rakkude surma [173].

Täiendav töö on aga suurendanud võimalust, et primaarsed defektid teistes rakuprotsessides võivad sekundaarselt kahjustada mitokondriaalset bioenergeetikat ja aidata kaasa NDD patogeneesile [10, 174].

Allpool käsitletakse potentsiaalseid mehhanisme, mis võivad muuta NDD-de metabolismi (joonis 3), ja sellise muutunud metabolismi tähtsust NDD-de etioloogia jaoks.

Kaltsiumi signaalimine

Kaltsiumi signaaliülekanne on vajalik neuronite funktsiooni jaoks ja reguleerib mitmeid protsesse, sealhulgas neuronite erutuvust, neurotransmitterite vabanemist, mitokondriaalset metabolismi ja rakusurma.

Seetõttu on iCa{0}} fuksi range kontroll koordineeritud tegevuse ja neuronaalse homöostaasi jaoks hädavajalik. Nagu ülalpool kirjeldatud, on NDD-de puhul teatatud Ca2+ homöostaasi muutustest ja see võib kaasa aidata neuronite düsfunktsioonile ja surmale (vaadatud artiklis [175]).

Selles jaotises käsitletakse muutunud Ca2+ käitlemise mõju erinevates subtsellulaarsetes osades ja selle mõju ainevahetusele.

Intratsellulaarne kaltsium

Globaalse ICa{0}} homöostaasi häirimine muudab Ca2+sisaldust sektsioonides, sealhulgas ER-s ja mitokondrites. Mõlemad organellid on seotud NDD patofüsioloogiaga, seega võivad muutunud ICa2+ tasemed kaasa aidata NDD progresseerumisele. Tõepoolest, Ca2+ ülekoormus on NDD-de laialdaselt aktsepteeritud tunnus ja see on nendest haigustest mõjutatud neuronipopulatsioonide düsfunktsiooni ja surma tõenäoline põhjus [176].

Kõrgenenud ICa{0}} sisaldus on AD tavaline tunnus ja see on eriti väljendunud NFT-sid sisaldavates neuronites[177]. Kõrgenenud iCa2+ AD-s võib avaldada kahjulikku mõju, muutes Ca2+-sõltuvat signaalimist.

Kaks näidet Ca2+-sõltuvatest valkudest neuronites on fosfataaskaltsineuriin ja Ca2+/kalmoduliinist sõltuv proteinkinaas II (CaMKII). Muutunud kaltsineuriini ja CaMKII signaalimist on seostatud mäluhäirete, sünaptilise kaotuse ja neurodegeneratsiooniga, mis on kõik AD progresseerumise tunnused [178].

Sellised leiud on inspireerinud "AD Ca2+ hüpoteesi", mis viitab sellele, et raku Ca2+ düsregulatsioon on haiguse progresseerumise keskne tõukejõud [179,180].

Kuigi Ca2+ düsregulatsioon eelneb tõenäoliselt neurodegeneratsioonile, kirjeldavad mitmed aruanded mehhanisme, mille abil A tõstab otseselt ICa2+ sisaldust, mis viitab õelale positiivsele tagasisideahelale, mis suurendab Ca2+ ülekoormust.

Esiteks võib A soodustada ROS-i tootmist ja sellele järgnevat membraanilipiidide oksüdatsiooni, mis võib häirida raku ioonide transporti [181]. Teiseks võivad A-peptiidid moodustada plasmamembraanis Ca2+-läbilaskvaid poore, võimaldades Ca2+ otsest sissevoolu neuronisse [182].

Seda ideed toetab tähelepanek, et rohkem A-ga neuriitide ICa2+ tase on suurem [183]. Samuti tehti ettepanek stimuleerida Ca2+ omastamist L-tüüpi pingega seotud Ca2+ kanalite kaudu [184], kuid selle üle vaieldakse endiselt [185].

Lõpuks võib A NMDA retseptori hüperaktiveerida, põhjustades raku Ca2+ ülekoormust [186]. Düsreguleeritud Ca2+ käitlemine on samuti seotud PD patofüsioloogiaga [187].

-sünukleinmutatsioonidega neuronitel on suurenenud plasmamembraani ioonide läbilaskvus, mis võib olla tingitud pooride moodustumisest mutantse -sünukleiini poolt [188]. Cav1.3L-tüüpi Ca2+ kanalite farmakoloogiline inhibeerimine on PD loommudelites kaitsev [189], mis viitab sellele, et ioonikanalite suurenenud aktiivsus aitab kaasa liigsele ICa2+ sisenemisele.

Pood-toimiv kaltsiumi sisenemine on samuti häiritud PD korral ja põhjustab ER Ca{1}} sisalduse vähenemist [175].

Samuti on neuronaalne Ca{0}} düsregulatsioon HD-s [190]. mHtt võib stimuleerida NMDA retseptoreid keskmistes ogalistes striatalneuronites, mis võib viia ICa 2+ üleliigsuseni [176].

Samuti seondub mHtt IP3 retseptori signaaliülekannet ja võimendab seda, suurendades Ca2+ vabanemist ER-st [191]. Kõik need kombineeritud mõjud vähendavad Ca2+ ER-i ja võivad lõppkokkuvõttes suurendada poest juhitavat Ca2+ sisenemist [192], luues pideva tsükli, mis soodustab ICa2+ koormuse suurenemist.

ER kaltsium

Muudatused iCa2 käitlemises NDD-des võivad põhjustada sekundaarseid muutusi ER Ca2+ koormuses. ER mängib kriitilist rolli raku energeetika reguleerimisel Ca2+ reguleeritud vabanemise kaudu ER-mitokondriaalse kontakti kohtade läheduses.

Lühidalt öeldes loovad need ER-mitokondriaalse apositsiooni diskreetsed kohad (mida on allpool "MAM-ide" või mitokondritega seotud membraanide all uuritud) mikrodomeeni, kus Ca2+ kontsentratsioon võib tõusta kuni 20 korda kõrgemale kui tsütosoolis. 193, 194].

Seda lokaliseeritud, kõrget Ca2+ kontsentratsiooni on vaja mCa2+ omastamismehhanismi aktiveerimiseks (nende tCU piiramiseks) ja tõhusaks ER-i mitokondritesse Ca2+ ülekandmiseks [195].

Organellidevaheline Ca2+ transport on eriti oluline ICa2+ homöostaasi reguleerimisel neuronites ja see on seotud mitte ainult energeetilise homöostaasiga, vaid ka vesiikulite kaubitsemise ja neurotransmitterite vabanemisega [196, 197].

Seega võivad kõik struktuursed häired ER-mitokondriaalsetes kontaktpunktides NDD-des ja sellele järgnev ER-mitokondriaalse Ca2+ ülekande häirimine potentsiaalselt süvendada Ca2+ stressi ja kiirendada haiguse progresseerumist.

Lisaks mõjutavad muudetud ER Ca{0}} sisu ja ER Ca2+ vabanemine mCa2+ sisu. Nagu järgmises jaotises arutatud, võib ebapiisav või liigne mCa2+ sisaldus kahjustada mitokondriaalset ainevahetust ja signaaliülekannet, mis on seega muutunud ER Ca2+ käitlemise olulisuseks raku bioenergeetikas NDD-des.

Mitokondriaalne kaltsium

Arvestades mCa{0}} keskset rolli raku ainevahetuse ja ellujäämise reguleerimisel, pole üllatav, et rakulistes NDD mudelites on kirjeldatud muutunud mCa2+ käitlemist.

NDD-sid seostatakse üldiselt mCa{0}} ülekoormusega, mis võib kahjustada rakkude ainevahetust, kutsudes esile oksüdatiivse stressi, mis ise võib kahjustada OxPhos; ja indutseerides mPTP, mis kahjustab ATP tootmist, vähendades Δψm [198, 199].

AD korral võib mCa{0}} ülekoormus tuleneda A-oligomeeride poolt indutseeritud liigsest ERto-mitokondriaalsest Ca2+-ülekandest [200]. Samuti on teateid, et A akumuleerib inmitokondreid ja interakteerub maatriksi mPTP regulaatori tsüklofiliin D-ga, suurendades seega läbilaskvuse üleminekut [201, 202] ja kahjustades mitokondriaalset energeetikat Ca2+-sõltumatult.

Meie labori värskemad tulemused näitavad, et mCa2+ efux on AD-s ohustatud NCLX-i alareguleerimise tõttu, mis soodustab veelgi mCa2+ ülekoormust [77].

mCa{0}} ülekoormuse märke on täheldatud mutantse sünukleiini ekspressiooni poolt indutseeritud PD rakumudelites.

Nende hulka kuuluvad Δψm, cristae struktuuri ja ATP-sisalduse kadu – omadused, mida võimendab samaaegne mutandi PINK1 ekspressioon ja mida päästis mCa{1}} omastamise farmakoloogiline blokaad [203].

-sünukleiin võib akumuleeruda mitokondritesse ja suurendada mCa{1}}sisaldust, mille tulemuseks on suurenenud ROS tootmine [204]. Kuid vastuolulised aruanded [205] viitavad sellele, et -sünukleiini mõju mCa{5}} homöostaasile võib olla tugevam.

Mõnel juhul võib -sünukleiin olla kasulik, soodustades ER-mitokondriaalseid kontakte, et tõhustada ER-i ja mitokondriaalse Ca2+ ülekannet ja toetada mitokondriaalset bioenergeetikat [206].

HD-s on soovitatud muuta mCa{0}} käitlemist, kuid olemasolevad aruanded on andnud selles osas erinevaid järeldusi. Lugejale viidatakse Cali jt hiljutisele ülevaatele. [198] üksikasjalikumaks aruteluks.

Mitokondritega seotud membraanid

Mitokondritega seotud membraanid (MAM) on piirkonnad, kus ER on mitokondriaalse välismembraani lähedal, et võimaldada nende organellide vahelist läbirääkimist.

MAM-id on eriti olulised Ca2+ ja fosfolipiidide vahetamisel, mis mõlemad mõjutavad ER/mitokondriaalset funktsiooni ja avaldavad seega sügavat mõju rakkude ainevahetusele ja üldisele homöostaasile (vaadatud artiklis [207]).

MAM-e on vaja lipiidide, näiteks fosfatidüülkoliini[208] sünteesiks, kusjuures mitokondrid toimivad fosfatidüületanoolamiini (PE) tekkekohana, mis on fosfatidüülkoliini tootmise vaheühend.

PE on üldise mitokondriaalse morfoloogia ja funktsiooni jaoks ülioluline[209]. MAM-e rikastatakse ka valkude suhtes, mis on seotud mitokondriaalse lõhustumise ja fusiooniga [210, 211] ning seega võivad need mõjutada mitokondriaalset dünaamikat, morfoloogiat ja biogeneesi.

Samuti on MAM-id olulised kohad mitofagia reguleerimisel ja defektsete mitokondrite puhastamisel [212].

For more information:1950477648nn@gmail.com