Neurodegeneratsiooni metaboolse düsfunktsiooni ümberhindamine: keskendumine mitokondriaalsele funktsioonile ja kaltsiumi signaalidele, 6. osa

AMPK

AMP-aktiveeritud proteiinkinaas (AMPK) on peamine raku energiaandur ja sellel on kriitiline roll metaboolse homöostaasi säilitamisel.

Rakkude ja mälu suhe on alati olnud teadlaste tähelepanu ja uurimistöö keskmes. Varem uskusid inimesed, et mälu on vaid teatud ajupiirkonna töö, kuid üha enam uuringuid on näidanud, et ka rakud mängivad mälus olulist rolli.

Inimkehas on neuronid peamised rakud, mis vastutavad teabe edastamise ja käitumise kontrollimise eest. Neuronite interaktsiooni ja infoedastuse kaudu saame tajuda maailma ning mõelda ja tegutseda. Uuringud on aga leidnud, et neuronite mälu on piiratud ja pikaajaline mälu nõuab teist tüüpi rakkude toetust.

Täpsemalt, immuunrakud ja gliiarakud mängivad olulist rolli pikaajalise mälu kujunemisel. Immuunrakkude peamine ülesanne on tuvastada ja kõrvaldada patogeene, kuid nad võivad tuvastada ka ajukoe kõrvalekaldeid ja soodustada mälu teket, vabastades keemilisi sõnumitoojaid. Gliiarakud mängivad olulist rolli ka mälu kujunemisel ja säilitamisel, vähendades neuronitevahelisi häireid ja tugevdades seeläbi signaaliülekannet neuronite vahel.

Lisaks võivad rakud rakumembraani koostist muutes ning rakkude arvu ja stabiilsust säilitades mõjutada ka neuronite erutatavust ja pikaajalist pärssimist, mõjutades seeläbi mälu teket ja paranemist.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

Kokkuvõttes on rakkude ja mälu vaheline seos väga tihe ning hea mälu edendamiseks peame säilitama terved rakud. Tervislik toitumine, õige trenn, rohkem sotsiaalset suhtlemist ja õppimist ning stressi vähendamine on rakkude tervise ja pikaajalise mälu kujunemise seisukohalt ülimalt olulised. Parema õppimise ja elutõhususe saavutamiseks peaksime aktiivselt pöörama tähelepanu oma füüsilisele tervisele ja pöörama rohkem tähelepanu rakkude hooldamisele igapäevaelus. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina meditsiin, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche'i efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad aju tervist mitmel viisil edendada.

AMPK aktiveerub vastusena muutustele, mis viitavad energeetilisele stressile (nt suurenenud AMP/ATP suhe, hüpoksia, rakkude pH langus, suurenenud ICa{0}} kontsentratsioon jne) ning fosforüülimise teel kinaaside LKB1, CaMKK ja TAK{{2 poolt. }} (vaadatud [346, 347]).

AMPK avaldab ATP tootmise stimuleerimiseks mitmeid toimeid, näiteks stimuleerib glükoosi omastamist, glükolüüsi ning glükoosi ja rasvhapete oksüdatsiooni, piirates samal ajal rakkude ATP tarbimist, pärssides rasvhapete ja kolesterooli tootmist [298, 347].

AMPK soodustab ka mitokondriaalse energiatootmise pikaajalist suurenemist, fosforüülides PGC-1 ja kahvlipeakasti O (FOXO) transkriptsioonifaktorit, et stimuleerida mitokondriaalset biogeneesi [299, 300, 309, 348–351].

AMPK aktiveerib ROS, mis, nagu eelnevalt üksikasjalikult kirjeldatud, on paljudes NDD-des kõrgendatud [352, 353]. Kuna AMPK aktiveerimine võib süvendada ROS-i tootmist, võib see luua positiivse tagasisideahela, mis viib edasise oksüdatiivse stressi ja metaboolse häireni [354]. Seega võib AMPK avaldada NDD-dele nii positiivset kui ka kahjulikku mõju.

Andmed, mis toetavad nii AMPK aktiveerimise positiivseid kui ka negatiivseid aspekte, on olemas kõige olulisemad NDD-d ning AMPK aktiveerimise netopositiivsed ja kahjulikud tulemused varieeruvad tõenäoliselt erinevate häirete korral. Kõrgenenud AMPK aktiivsust on teatatud AD hiiremudelite APPswe/PS1dE9 ja APPswe,ind ajus [355, 356]. Selle nähtuse selgitamiseks on välja pakutud mitmeid mehhanisme.

Esiteks võib A akumulatsioonist [201, 357, 358] või vähenenud mitokondriaalsest biogeneesist ja suurenenud killustatusest [359] tingitud mis tahes olemasolev mitokondriaalne düsfunktsioon põhjustada energeetilist stressi ja AMPK aktivatsiooni.

Teiseks põhjustab A ülemäärase ICa2+ fuksi NMDA retseptori aktiveerimise tõttu, mis võib aktiveerida AMPK-kinaasi CaMKK [355,360]. Kolmandaks, kõrgenenud ROS-i tootmine [201] ja kõrgenenud ICa2+ [361] mitokondriaalsest düsfunktsioonist allavoolu võivad suurendada AMPK aktiivsust AD korral. Lõpuks täheldatakse AD ajus suurenenud NADPH oksüdaasi aktiivsust ja see peaks aktiveerima AMPK [362].

Kuigi AMPK aktiveerimine võib algselt olla adaptiivne reaktsioon AD energeetilise stressi leevendamiseks, näitavad enamik andmeid, et AMPK ebanormaalne aktiveerimine muutub lõpuks kahjulikuks.

Näiteks võib AMPK suurendada A-ekspressiooni ja A veelgi aktiveerida AMPK-d, mis võib pikaajalist võimendust maha suruda ja mälu halvendada[298]. Samamoodi suurendab AMPK aktiveerimine tau fosforüülimist [363] ja vähendab tau tomikrotuubulite [360, 363] seondumist, mis võib potentsiaalselt kiirendada tauopaatiat.

Need mõjud aitavad selgitada, miks on AMPK farmakoloogiline inhibeerimine ühendiga C või AMPK 2 alaühikute geneetiline ablatsioon kasulik AD APPswe/PS1dE9 hiiremudelis [364].

Täiendavad andmed, mis toetavad AMPK kahjulikku rolli AD-s, pärinevad uuringutest, mis näitavad, et AD hiirte ravi AMPK aktivaatori metformiiniga põhjustab -sekretaasi transkriptsioonilise ülesreguleerimise, mis põhjustab A moodustumise suurenemist ja mälu halvenemist [365, 366].

Need uuringud viitavad sellele, et AMPK aktiivsus soodustab metaboolset häiret ja AD progresseerumist, aidates kaasa patogeensele miljööle või levitades seda. Väärib märkimist, et AMPK aktiveerimise mõningaid kasulikke mõjusid on täheldatud ka AD mudelites.

Drosophilas pärsib A AMPK signaalimist [367], mis viitab sellele, et pigem ebapiisav kui liigne AMPK aktiivsus võib kaasa aidata AD progresseerumisele. Kooskõlas selle arusaamaga vähendab AMPK by AICAR aktiveerimine roti kortikaalsetes neuronites A sisaldust ja AMPK 2 subühiku väljatõrjumine suurendab A tootmist [368].

AMPK aktiveerimine vastusena leptiinisignaalidele vähendab tau fosforüülimist [369, 370] ja AMPK-d aktiveerivaid ühendeid, nagu resveratrool ja metformiin, stimuleerivad A metabolismi, vähendavad mitokondriaalset düsfunktsiooni ja parandavad AD patoloogiat [371–373].

Vastuolulised andmed AMPK kasulike ja kahjulike rollide kohta AD-s võivad kajastada erinevusi erinevate mudelite ja rakutüüpide vahel, mida uuriti AMPK subühiku isovormide ja nende regulatsiooni, suhtelise aktiivsuse ja spetsiifiliste rakuliste sihtmärkide osas, või võivad olla tingitud haiguse ajalistest erinevustest. progresseerumist.

AMPK-l on tõenäoliselt ka erinev mõju PD energeetikale ja neurodegeneratsioonile, sõltuvalt haiguse mudelistaadiumist [374].

AMPK aktiveeritakse hiirtel, mida on töödeldud MPP+-ga, mis on tavaline PD in vivo mudel, samuti SH-SY5Y rakkudes (inimese neuroblastoomi rakuliin), mida on in vitro töödeldud MPP+-ga [375]. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et AMPK aktiveerimine on kasulik ja soodustab rakkude ellujäämist [375, 376].

Näiteks suurendab AMPK farmakoloogiline inhibeerimine vastusena MPP+ ravile neuronaalsete rakkude surma, samas kui AMPK üleekspressioon soodustab rakkude ellujäämist [375].

Kooskõlas nende leidudega teeb AMPK koostööd Parkiniga, et säilitada mitokondriaalne kvaliteedikontroll ja edendada neuronite ellujäämist [374]. Siiski ei saa täielikult välistada võimalust, et AMPK aktivatsioon võib kahjustada raku energeetikat ja ellujäämist PD korral. Näiteks on AMPK aktiveerimise vastus raku ATP ammendumisele seotud dopamiinergiliste neuronite degeneratsiooniga [377].

Seega on vaja rohkem tööd, et selgitada välja AMPK aktivatsiooni täpne roll PD-s ja selgitada, kas see soodustab või kahjustab metaboolset funktsiooni ja üldist rakkude elujõulisust. HD-patsientide ajus ja HD-hiiremudelites ilmneb ülemäärane AMPK aktivatsioon [354, 378, 379].

HD-s [380] on kirjeldatud nii mitokondriaalset düsfunktsiooni kui ka oksüdatiivset stressi ning need defektid võivad mõlemad kaasa aidata AMPK aktivatsioonile või vastupidi, olla liigse AMPK aktiivsuse tagajärjed. mHtt valk käivitab tõenäoliselt metaboolse stressi, mis põhjustab AMPK aktivatsiooni allavoolu.

mHtt võib agregeeruda mitokondriaalsetele membraanidele ja häirida mCa{0}} fuksi, põhjustades Ca2+-sõltuvat oksüdatiivset stressi [381, 382]. mHtt agregaadid vähendavad ka II ja kompleksi III aktiivsust [170, 383, 384] ja kahjustavad mitokondriaalset kaubitsemist [385]. Kõik need mõjud võivad häirida raku energia tasakaalu ja vallandada AMPK aktivatsiooni.

Olemasolev kirjandus viitab sellele, et AMPK aktivatsioon on HD-s kahjulik, kulmineerudes neuronalapoptoosiga [354, 379]. See toime võib olla seotud ellujäämisgeeni Bcl-2 pärssimisega [379]. Seda, kas AMPK liigne aktiivsus on ka metaboolsete häirete tõttu toksiline, tuleb veel kindlaks teha.

Neuropõletik

Varasemad uuringud on näidanud, et optimaalne ajufunktsioon nõuab neuronite ja gliiarakkude vahelist koordineeritud signaalimist ning paratsellulaarse kommunikatsiooni häired võivad kaasa aidata NDD arengule.

Lisaks viitab põletikuline hüpotees sellele, et mikrogliia aktiveerimine on NDD-de neuropõletiku ja mitokondriaalse düsfunktsiooni edasiviiv jõud. Mitokondriaalne düsfunktsioon võib omakorda soodustada põletikku (vaadatud [386, 387]).

Microglia on spetsialiseerunud aju makrofaagid, millel on esmane peremeesorganismi kaitsefunktsioon, sealhulgas rakujäätmete, ainevahetusjäätmete, patogeenide ja neurotoksiinide eemaldamine [388].

Mikrogliia on dünaamilised rakud, mis võivad infektsiooni või vigastuse korral muuta oma kuju ja läbida fenotüübilise transformatsiooni (aktivatsiooni). Puhkehomöostaatilises olekus on mikroglial hargnev struktuur koos hargnevate protsessidega lokaalse keskkonna jälgimiseks [389].

Pärast aktiveerimist muutuvad mikrogliia väga liikuvaks, eeldades amööboidset vormi, millel on lühikesed paksenenud protsessid, ja fagotsütoosi rakujäätmed, sekreteerivad põletikulised vahendajad, nagu tsütokiinid, ja genereerivad ägeda põletiku tugevdamiseks ROS-i [389].

Kuigi arvatakse, et mikrogliia püsiv aktiveerimine täidab ägeda põletiku ajal kaitsvat rolli, aitab see kaasa kroonilisele neuropõletikule ja NDD-dega seotud redoks-tasakaalu häirele, mille tulemuseks on mitokondriaalne düsfunktsioon [390, 391].

See kutsub esile positiivse tagasisideahela, kus mitokondrites genereeritud superoksiid võimendab mikrogliia aktivatsiooni, käivitades edasise ROS-i tootmise. Varem arutatud ROS võib soodustada TCA tsükli ensüümide translatsioonijärgseid modifikatsioone ja indutseerida mtDNA mutatsioone, mis omakorda võivad kahjustada energeetikat ja vallandada mitokondriaalse düsfunktsiooni [392].

Arvatakse, et NDD-des on kütuseallikad muutunud, mille tulemuseks on rakuspetsiifilised metaboolsed nihked, et säilitada ATP tootmine [393]. Olemasolevad minimaalsed eksperimentaalsed andmed viitavad sellele, et sarnane metaboolsete radade ümberlülitumine toimub mikrogliia aktiveerimise ajal.

Transkriptoomilised uuringud näitavad, et mikroglia ekspresseerib kõiki OxPhos ja glükolüüsi jaoks vajalikke geene [394]. Piiratud andmed viitavad sellele, et mikroglia programmeeritakse aktiveerimise ajal ümber, et soodustada glükolüüsi OxPhos'i asemel [395–397].

Transformeeritud hiire mikrogliiarakkude (BV-2 rakkude) aktiveerimine lipopolüsahhariidiga (LPS) vähendas OxPhos-i ja ATP tootmist, millega kaasneb laktaadiproduktsiooni suurenemine [397].

Neid tähelepanekuid toetab suurenenud laktaaditootmise ja glükoosi omastamise (GLUT1 ja GLUT4 kõrge ekspressioon) rahastamine, mis inaktiveeris mikrogliia, soodustades aeroobset glükolüüsi ja suurendades pentoosfosfaadi raja voogu [396].

Kroonilisest neuropõletikust tulenevad mitmed põletikulised vahendajad võivad mõjutada mitokondriaalse energia metabolismi ja mitokondriaalset dünaamikat, aidates seeläbi kaasa NDD-dele (vaadatud artiklis [387]).

Kuid otsesed molekulaarsed mehhanismid ei ole neuronaalsetes ja gliiarakkudes endiselt täpsed, mille kaudu need põletikulised tegurid mõjutavad mitokondriaalset metabolismi.

Vähesed aruanded mitteneuronaalsete rakkude kohta viitavad sellele, et põletikulised vahendajad TNF ja IL{0}} vähendavad TCA tsükli ensüümide, sealhulgas PDH ja -KGDH aktiivsust, vähendades samaaegselt kompleksi I ja II aktiivsust [398].

-KGDH aktiivsust vähendab põletikust tulenev oksüdant, müeloperoksüdaas, mis on AD ajukoes mikrogliias ülesreguleeritud [399]. See viitab sellele, et põletikulised tegurid võivad AD-s mõjutada mitokondriaalse metabolismi inglirakke.

Lisaks on teatatud, et TNF vähendab PGC-1 ekspressiooni mitteneuronaalsetes rakkudes[400]. Kuid neuropõletiku ja mitokondriaalse metabolismi otsene koosmõju erinevates NDD-des on endiselt halvasti mõistetav ja nõuab seega edasist uurimist.

For more information:1950477648nn@gmail.com