Püroptoos: neeruhaiguste uus piir, 1. osa

Püroptoos on programmeeritud rakusurma muster, mis erineb oluliselt apoptoosist ja autofagiast raku morfoloogia ja funktsiooni poolest. ProtsesspüroptoosSeda iseloomustab valdavalt gastriinivalkude perekonna poolt vahendatud membraani perforatsioon, rakkude kollaps ja põletikuliste tegurite, sealhulgas IL-1 ja IL-18 vabanemine. Viimastel aastatel on tõusnudpüroptoosi uurimine, on teadlased pühendanud aega neerudega seotud haiguste püroptoosi mehhanismi uurimisele.Püroptooson tõenäoliselt seotud neeruhaigustega kahe raja kaudu: kaspaasi-1-vahendatud kanoonilise raja ja kaspaasi-4/5/11-vahendatud mittekanoonilise raja kaudu. Lisaks on mõned teadlased tuvastanud eesmärgid neerudega seotud haiguste ravikspüroptoosja töötas välja vastavad ravimid, millest võib saada soovituslik neeruhaiguste prognoosimine, sihipärane ravi ja kliiniline diagnoosimine. See artikkel keskendub ajakohastele edusammudele valdkonnaspüroptoos, eriti selle peamise patogeense rolli osaspüroptoosneeruhaiguste tekkes ja progresseerumises. See annab põhjalikuma ülevaate neeruhaiguste patogeneesist ja tutvustab uudseid terapeutilisi eesmärke neeruhaiguste ennetamiseks ja kliiniliseks raviks.

1. Sissejuhatus

Neeruhaigused on ülemaailmne terviseprobleem, mis mõjutab üle 750 miljoni inimese kogu maailmas; need on kõrge esinemissageduse ja suremusega haigused. Tüüpilised neeruhaigused hõlmavad ägedat neerukahjustust (AKI) ja kroonilist neeruhaigust (CKD). Hinnanguliselt põhjustab AKI igal aastal maailmas umbes 1,7 miljonit surmajuhtumit ja kroonilise neeruhaiguse esinemissagedus maailmas on ligikaudu 11–13 protsenti. Neeruhaiguste riskitegurite levimus kasvab jätkuvalt. Arvestades aga suuri erinevusi riikide vahel sotsiaalmajanduses, kultuuris ja poliitikas, on uurimismeetodites ja hindamisplaanides palju erinevusi, mis toob kaasa halva ravitõhususe ja suure tervishoiukoormuse.

Programmeeritud rakusurm mängib raku homöostaasi säilitamisel väga olulist rolli.Püroptooson põletikueelse programmeeritud rakusurma tüüp; seda aktiveerib põletikuga seotud kaspaaside perekonnaliige, mis lõhustab gasdermiini, et paljastada selle NT-terminal, translokeerub membraanile ja perforeerib membraani, muutes rakusisest osmootset rõhku ja viimaks lõpuks rakkude kollapsini.Püroptoosesineb peamiselt müeloidsetes fagotsüütides, nagu makrofaagid, dendriitrakud ja neutrofiilsed granulotsüüdid. Hiljutised uuringud on näidanud, etpüroptooson täheldatud ka CD4 pluss T-rakkudes, keratinotsüütides, epiteelirakkudes ja neuronites.PüroptoosSeda reguleerivad peamiselt kaspaasi-1-vahendatud kanooniline rada ja kaspaasi-4/5/11-vahendatud mittekanooniline rada.

Hilisemad põhjalikud uuringud näitasid sedapüroptooson seotud paljude haiguste, eriti neeruhaiguste esinemise ja arenguga. See ülevaade toob esile edusammud, mis on tehtud suhete uurimiselpüroptoosjaneerudhaigusedja arutleb võimalike terapeutiliste sihtmärkide üle, mis on seotud mehhanismigapüroptoossisseneerudhaigused.

Asjakohaste uuringute kohaselt on viimastel aastatel uuritud tüvirakkude ja Hiina taimsete ravimite kasutamistneerudhaigusedon pälvinud suurt tähelepanu. Nende kahe teraapia peamine mehhanism on soodustada kahjustatud neerukudede paranemist ja kaitsta ülejäänud neerufunktsioone.

Hiina taimne ravim,cistanche, on traditsioonilises hiina meditsiinis kasutatud erinevate ravikskroonilineneerudhaigusediidsetest aegadest peale. On teatatud, et cistanche on võimeline vähendama põletikku, vähendamaneerudfibroosi ja soodustab rakuvälise maatriksi komponentide sünteesi. On selgunud, et need mõjud on tingitud selle bioaktiivsetest komponentidest, sealhulgas paljudest fenoolsetest ainetest, triterpenoididest ja kumariinidest.

Teisest küljest on tüvirakkude tehnoloogia põhjustanud revolutsiooni meditsiinipraktikas. Uuringud on näidanud, et tüvirakud võivad diferentseeruda erinevat tüüpi neerurakkudeks ja teostada terapeutilisi tegevusi, sealhulgas kaitsta ülejäänud funktsionaalseid neerukudesid, aeglustada kudede fibroosi ja parandada kahjustatud neerukudesid.

Klõpsake valikul Cistanche Tubulosa toidulisand neeruhaiguse jaoks

Küsi lisa:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Lõppkokkuvõttes võib traditsioonilise hiina meditsiini kombineerimine kaasaegse teadusega olla võti erinevate ravimiselneerudhaigused. Meditsiiniringkond on selle strateegia järk-järgult omaks võtnud ja uuringud on juba näidanud, et kombineeritud ravicistancheja tüvirakkude ravi võib oluliselt vähendada nende suremustneerudhaigused. 

Kokkuvõtteks võib öelda, et cistanche ja tüvirakkude ravi kasutamine ravisneerudhaigusednäitab suurt potentsiaali ja nõuab täiendavaid uuringuid. Kahe ravi kombineeritud ravi võib pakkuda paremat ravivõimalust neile, kes seisavad silmitsineerudhaigused.

2. Püroptoos

Brennan ja Cookson leidsid, et Salmonella typhi võib kaspaasist{0}}sõltuva mehhanismi kaudu esile kutsuda makrofaagide surma, mis erines varasematest teadmistest apoptoosi kohta. Seda tüüpi rakusurma nimetataksepüroptoos. Püroptooserineb morfoloogia ja mehhanismi poolest apoptoosist ja nekroosist (tabel 1). ajalpüroptoos, rakumembraan kahjustub ja tekib 1,1–2,4 nm perforatsioon; rakusisese ja rakuvälise osmootse rõhu muutuste tõttu muutuvad rakud tuhmiks ja pragunevad, membraani terviklikkus kaob ja põletikulised tegurid vabanevad. Kuid selle protsessi käigus jäävad mitokondrite struktuur ja funktsioon puutumata.

3. Püroptoosiga seotud signaalimisrada

Kogunenud tõendid on tuvastanud kaks teed, mis on seotudpüroptoos(Joonis 1): kaspaasi-1-vahendatud kanooniline rada, mida indutseerivad põletikulised kehad, ja kaspaas-4/5/11-vahendatud mittekanooniline rada, mida aktiveerib lipopolüsahhariid (LPS).

3.1. Kanooniline püroptoosi rada.KanoonilinepüroptoosradaSeda vahendavad põletikulised kehad, peamiselt nukleotiidi siduvad oligomerisatsioonidomeenitaolised (NOD) retseptori NLR-i perekond ja PYHIN-valgu perekond. Põletikulisi kehasid saab aktiveerida patogeeniga seotud molekulaarsete mustrite (PAMP) või kahjustustega seotud molekulaarsete mustrite (DAMP) abil. Kaspaasi -1 aktiveerimine selliste põletikuliste kehade poolt võib põhjustadapüroptoos.

NLR-valgu perekond koosneb peamiselt nukleotiidi siduvast oligomerisatsioonidomeenist (NOD/-NACHT), C-otsast, mis sisaldab leutsiinirikkaid kordusi (LRR-id), ja N-terminaalset värbamiskaspaaside domeeni (CARD) või püriini domeeni (PYD). ). NOD / NACHT domeeni jagab NLR perekond ja selle allavoolu signaal aktiveeritakse ATP-sõltuva oligomerisatsiooniga. LRR-ide peamised funktsioonid on seotud ligandi tunde ja autoregulatsiooniga, samas kui CARD- ja PYD-domeenid on sarnaste valkude vahelise interaktsiooni peamised vahendajad allavoolu signaalides.

Sageli täheldatud põletikulised kehad NLR perekonnas hõlmavad NLRP3, NLRP1, NLRP6 ja NLRP6; nad kutsuvad esilepüroptooskaspaasi-1 värbamise kaudu CARD-PYRIN'i adaptervalgu kaudu [19]. Palju tähelepanu on pööratud põletikulisele kehale NLRP3; rakusisese andurina saab seda aktiveerida enamik endogeenseid riskifaktoreid ja keskkonnastimulaatoreid [20]. Praegu on teada, et NLRP3 saab aktiveerida kahel viisil: üks on sõltuv mikroobsetest molekulidest või endogeensetest tsütokiinidest; teist indutseerivad APT, poore moodustavad toksiinid, viiruse RNA ja osakesed [21]. Täiendav uuring näitas, et NLRP3 aktiveerimine võib viia kaspaasi{10}}vahendatud põletikueelsete tsütokiinide, nagu IL-1 ja IL-18, vabanemiseni ja indutseeridapüroptoos[20]. Teatati, et siberi katku surmav toksiin (LT) võib aktiveerida kaspaasi{1}}vahendatud makrofaagidpüroptoos, samas kui kaspaas-1 aktiveeriti NLPR1 10 lookuse LT-vahendatud lõhustamise ja põletikuliste kehade aktiveerimise tõttu [22]. Järelikult mängib NLRP1 põletikulise keha aktiveerimine väga olulist rolli IL-indutseeritud põletikuliste tegurite, nagu IL-1 ja IL-18, vabanemisel japüroptoos[23, 24]. NLRP6 põletikulist keha aktiveerivad tavaliselt mikrobiotaga seotud metaboliidid, nagu tauriin või Porphyromonas gingivalis. See võib reguleerida ka kaspaasi-1-vahendatud toimetpüroptoossooleepiteelirakkude või inimese igemefibroblastide [25, 26]. 2017. aastal töötasid Zhu jt. [27] leidis, et NLRP9 suudab ära tunda lühikese kaheahelalise RNA pikenduse läbi RNA helikaasi Dhx9 ja moodustada adaptervalkude ASC ja kaspaasiga-1 põletikulise kompleksi, soodustades seeläbi IL-1 ja IL-i vabanemist. IL-18 ja esilekutsuminepüroptoos.

Thepüroptoosülalmainitud käsitleb interaktsiooni adaptervalgu ASC ja kaspaasi vahel-1. Seetõttu on uuritud, kas adaptervalk ASC on vajalik kogu põletikulise keha poolt vahendatud protsessi vältelpüroptoos. Varasem makrofaagide uuring on näidanud, et kui NAIP1/2 ja NAIP5/6, kaks NLR apoptoosi inhibeeriva valgu (NAIP) perekonna liiget, aktiveeriti III tüüpi sekretsioonisüsteemi (T3SS) ja flflagelliini poolt, võivad nad moodustada NLRC{ {6}}NAIP1/2 kompleks või NLRC4-NAIP5/6 kompleks ja värvake kaspaas-1 CARD-CARD interaktsiooni kaudu, et käivitadapüroptoos[28–30]. ASC ei osale selles protsessis. Selle asemel värbab NLRC4 käivitamiseks otse kaspaasi-1püroptoos. Selle põhjuseks on tõenäoliselt see, et NLRC4 sisaldab CARD-domeeni [31].

Lisaks NLR perekonnale osalevad ka teised põletikulised kehad selle tekkes ja arenguspüroptoos. Näiteks võivad tsütoplasmaatiline dsDNA ja dsDNA vaktsiiniaviirus seonduda HIN200 domeeniga melanoomi 2 (AIM2) puudumisel, mis viib AIM2 PYD aktiveerimiseni ja valgukompleksi moodustumiseni AIM2, ASC ja kaspaasiga. {5}} ja lõpuks indutseeridespüroptoos[32, 33]. Reguleerimise mehhanismpüroptoospüriini poolt, MEFV poolt kodeeritud valku, on sarnane AIM2 omaga. Inimese püriinivalgul on neli funktsionaalset domeeni, püriini domeen (PYD), tsink-sõrme domeen (kast), mähisega domeen (CC) ja B30.2/SPRY domeen. Hiire püriinil on kolm domeeni: PYD, bBox ja CC. Mustri tuvastamise retseptorina ei tunne püriin otseselt ära patogeenide ega peremeesorganismide riskitegureid. Selle asemel võib patogeenide poolt indutseeritud RhoA GTPaasi inaktiveerimine aktiveerida püriini ja kaspaasi-1 ning PYD vahelise interaktsiooni, mis lõpuks indutseerib kaspaas-1-vahendatud immuunsüsteemi.püroptoos[34].

Kaspaasi otsene või kaudne värbamine-1 põletikuliste kehade poolt reguleerimisekspüroptooson hästi uuritud. Kuid mehhanism, mille kaudu aktiveeritud kaspaas- 1 vahendabpüroptoosjääb teadmata. 2015. aastal Shao jt. leidis in vitro katses, et kui kaspaas -1 aktiveeriti hiireüdi makrofaagides, võib see spetsiifiliselt lõhustada gastriin-N ja gastriini C fragmente gasdermiinist (GSDMD) [35]. Lisaks kinnitati, et GSDMD-N fragment võib esile kutsuda ulatusliku rakusurma, mis on palju lähemalpüroptoos. In vitro testid näitasid, et GSDMD-NT moodustumine ja kaspaasi -1 aktiveerimine toimusid tõenäoliselt samaaegselt ja et ASC ei olnud GSDMD aktiveerimiseks vajalik. See tähendab, et lõhustatud kaspaas-1 ei saa mitte ainult lõhustada GSDMD-d, vaid ka GSDMD-d otse aktiveerida [36]. Kui GSDMD lõhustatakse GSDMD-NT massiks, migreeruvad sellised fragmendid membraanile, agregeerudes ja membraani perforeerides, mille tulemusel vabanevad põletikulised faktorid, nagu IL-1 ja IL-18. Aukude arvu suurenedes membraan puruneb ja raku sisu, nagu IL-1 ja suure liikuvusega 1. kasti valk (HMGB1), tühjenetakse, põhjustades iseloomulikke muutusipüroptoos[37, 38].

3.2. Mittekanooniline püroptoosi signaalirada.Lisaks kanooniliselepüroptoossignaalirada, mittekanoonilinepüroptoossignalisatsioonirada on samuti hästi uuritud. 2011. aastalpüroptoosE. coli, Citrobacter corynii või Vibrio choleraga nakatunud makrofaagides ei sõltu põletik mitte põletikulistest kehadest, vaid kaspaasist-11 [39]. Lipopolüsahhariid (LPS) on gramnegatiivsete bakterite välismembraani põhikomponent ja ekstratsellulaarset LPS-i tunneb ära Toll-like retseptor 4 (TLR-4), et stimuleerida tsütokiinide transkriptsiooni. Leiti, et makrofaagides olev LPS võib aktiveerida kaspaasi-11 ja aktiveerimise ajal on kooleratoksiin B LPS-i tsütoplasmaatiline kandja ning LPS võib aktiveerida kaspaasi-11 sõltumatult TLR4-st, mis viitab sellele, et kaspaas{{ 9}} reageerib otseselt tsütoplasmaatilisele LPS-ile [40–42]. Samuti leiti, et kaspaas-11 ja homoloogne inimese kaspaasiga-4 ja kaspaasiga-5 võib seostuda otseselt LPS-iga, et iseaktiveeruda, indutseerides seeläbipüroptoos, kuigi LPS-i roll kaspaasi -11 ja inimese kaspaaside homoloogia aktiveerimisel nõuab täiendavat uurimist [43]. Samuti leiti, et GSDMD oli vajalikpüroptooskaspaasi{0}}/5-vahendatud hiire makrofaagides [44]. Samamoodi on Aglietti et al. [45] teatasid, et p30 valgu fragmendid, mis pärinevad GSDMD lõhustumisest pärast kaspaasi -11 aktiveerimist, võivad seonduda membraaniga, mis viib membraanile iseloomuliku morfoloogiani.püroptoosja membraani perforatsioon. Kaasaegne uuring näitas, et kaspaasi - 4/11 lookused Asp289/285 olid määrava tähtsusegapüroptoos, mis taas avardas meie teadmisipüroptoos[46].

Seetõttu tuleks kaaluda, kas kaspaas-11- on vahendatudpüroptoosoli seotud kaspaasiga-1. Panneksiin-1 on membraanikanali valk, mida ekspresseeritakse ulatuslikult igasugustes kudedes ja rakkudes ning mida kaspaas-11 võib lõhustada ja lüüsida, kahjustades membraani väikeste molekulide vabanemise kanalit, mis viib rakusisese ATP väljavooluni. , aktiveerides purinergilise retseptori P2X ligandiga seotud ioonkanaleid (P2X7) ja vahendadespüroptoosmakrofaagidest [47]. Samuti leiti, et eksogeenne APT võib aktiveerida P2X7, et moodustada kanal K pluss efffflfflux jaoks, mis on NLRP3 põletikulise keha aktiveerimiseks ülioluline. Seetõttu on tõenäoline, et kaspaasi -11-vahendatud mittekanooniline põletikurada võib panneksiini kaudu soodustada K pluss efflfflffluxi-1, aktiveerides seeläbi NLRP3 põletikulise keha ja kaspaasi-1 ning lõpuks põhjustadespüroptoos, küpsemine ja põletikuliste tegurite vabanemine [48, 49].

Mitmed uuringud on näidanud, et kaspaas{0}} mängib olulist rolli patogeeni poolt põhjustatud makrofaagide põletikulises vastuses. 2018. aastal leiti, et aktiveeritud kaspaas-8 võib põhjustada rakumembraani kahjustusi ja K pluss kõrvalmõju, mis veelgi aktiveerib NLRP3 põletikulist protsessi ja käivitab ASC oligomerisatsiooni. Selle tulemusena vabaneb IL-1 ja selle protsessi käigus mängib GSDMD keskset rolli [50]. Samal aastal leidis teine ​​rühm, et kaspaas-8 võib viia GSDMD ja GSDME lüüsini hiire makrofaagides, vallandades IL-1 vabanemise japüroptoos. Veelgi enam, koliidi hiiremudelis leiti, et põletikuline reaktsioon on samuti tihedalt seotud kaspaasi{0}}vahendatudpüroptoos[51]. Seetõttu tehakse ettepanek, et kaspaas-8 on lülitipüroptoos[52]. Siiski jääb ebaselgeks, kas kaspaas-8 lõhustab GSDMD otse või on vaja mingeid vaheühendeid. Kuni 2020. aastani usuti, et kaspaas-8 toimib GSDMD otsese lõhustamise kaudu ja et kaspaas-8 aktiivsus erinevatel kompleksidel on korrelatsioonis selle võimega GSDMD-d otseselt lõhustada [53, 54]. Praegu on uuringud kaspaasi-8 japüroptooson endiselt esile kerkimas ja paljud seotud teaduslikud kontseptsioonid nõuavad täiendavat uurimist.

Joonis 1:Kanoonilisest kaspaasist-1-sõltuvast ja mittekanoonilisest kaspaasist-4/5/11-vahendatud püroptoosirajad [20, 33, 36, 37, 39, 43, 44, 48, 49]. Kanooniline püroptoosi signaalirada: NLRP3 põletikuline keha aktiveeritakse patogeeniga seotud molekulaarmustri (PAMP) või kahjustusega seotud molekulaarse mustriga (DAMP) ja AIM2 põletikulise keha aktiveerib dsDNA. Need kutsuvad esile allavoolu kaspaasi aktiveerimise-1. Ühest küljest soodustab see põletikufaktorite IL-1 ja IL-18 vabanemist; teisest küljest lõhustab see konkreetselt GSDMD. GSDMD-N terminaalne fragment agregeerub rakumembraanil, põhjustades membraani perforatsiooni ja indutseerides püroptoosi. Mittekanooniline püroptoosi signaalirada: lipopolüsahhariid (LPS) aktiveerib otseselt kaspaasi -11 (inimese homoloogia kaspaas-4/5) ja seejärel lõhustab GSDMD, moodustades GSDMD-N terminali, kutsudes esile püroptoosi. Panneksiin -1 lõhustub ja lüüsib aktiveeritud kaspaasiga-11 (homoloogne inimese kaspaasiga-4/5), mis kahjustab membraani väikeste molekulide vabanemise kanalit, mis põhjustab rakusisese ATP lekke, aktiveerib purinergilise retseptori P2X ligandiga seotud kanaleid (P2X7), kiirendab K pluss efflfflffluxi, vahendab NLRP3/kaspaas-1 signaalirada ja soodustab kaudselt põletikufaktorite IL-1 ja IL{{ 36}}.

Lisaks võib aktiveeritud kaspaas-3 lüüsida ka GSDME-d, et kutsuda esile püroptoosi [55]. 2019. aastal muutis rakusurma nomenklatuurikomitee (NCCD) püroptoosi määratlust ja määratles selle rakusurma mustrina, mis sõltub membraani perforatsioonis osalevast gasdermiini perekonna valgust. Siiski ei sõltu püroptoos alati põletikuliste kaspaaside esilekutsumisest. Lisaks ei määra rakusurma tüüpi kaspaasi tüüp, vaid kaspaasi poolt lõhustatud substraadid [5].

4. Püroptoosi ja neeruhaiguse vaheline seos

Sagedased neeruhaigused, mis võivad viia lõppstaadiumis neeruhaiguseni (ESRD), on äge neerukahjustus, diabeetiline neeruhaigus, neerufibroos ja neerupõletik. On kinnitatud, et kõik neeruhaiguse tüübid on põhjustatud teatud tasemest põletikulistest reaktsioonidest.Püroptoos, mida reguleerivad mitmesugused põletikulised kehad, mängib neeruhaiguse progresseerumisel väga olulist rolli. Lisaks eksisteerivad erinevad neeruhaiguste modulatsioonimehhanismid.

4.1. Äge neerukahjustus. Äge neerukahjustus (AKI)on indutseeritud mitmete tegurite poolt, mida iseloomustab kiire neerufunktsiooni langus ning metaboolsete jäätmete ja toksiinide kogunemine; lõpuks võivad tekkida tüsistused ja teiste organite rike. AKI peamised patogeensed tunnused on neerutuubulite epiteelirakkude kahjustus, interstitsiaalne põletik ja veresoonte talitlushäired. Isheemiline reperfusioon, endogeensed ja eksogeensed nefrotoksiinid, sealhulgas kontrastaine, on AKI tavalised tegurid [56]. Paljud uuringud on näidanud, et need tegurid, millega AKI esile kutsuvad, on seotudpüroptoos.

2010. aastal Shigeoka jt. [57] teatasid, et NLRP3 ekspresseeriti kõrgelt hiirte ja inimeste neerutuubulite epiteelirakkudes, kuid see paranes oluliselt neerude IRI-s, mis viitab NLRP3 otsustavale rollile neerude IRI-s. Yang et al. [58] oli esimene rühm, kes sellest teataspüroptoosoli võtmesündmus neeru IRI ajal; endoplasmaatilise retikulumi stressist põhjustatud CHOP-kaspaas- 11 signaaliraja üleaktiveerimine mängib neerutuubulite epiteelirakkude püroptoosis pärast neeru IRI-d üliolulist rolli. See toetab tõenäoliselt edasisi suhteidpüroptoosja ägeneerudvigastus. AKI on varem tuntud kui äge neerupuudulikkus ja uuringus leiti, et taaspuhastatud LPS võib ägeda neerupuudulikkuse ajal aktiveerida kaspaasi -1/IL-1 raja, mis põhjustab püroptoosi [59].

2019. aastal näidati, et cis-plaatina poolt indutseeritud AKI torukujulistes rakumudelites oli kaspaasi -11 ekspressioon märkimisväärselt suurenenud. Kaspaasi -11 aktiveerimine lõhustab GSDMD GSDMD-NT-ks, mis seejärel siirdati plasmamembraanile, käivitades püroptoosi ja soodustades IL-18 vabanemist [60]. Jodeeritud kontrastained võivad samuti põhjustada neeruhaigusi. On tõenäoline, et kontrastained kahjustavad epiteelirakkude membraani, sisenedes rakkudesse, et aktiveerida kaspaas-4/5/11, lõhustada GSDMD ja initsieeridapüroptoos[61]. Kaasaegne uuring näitas, et kaspaas-11/GSDMD signaaliraja poolt vahendatud püroptoos ei mõjutanud mitte ainult tsütokiinide vabanemist, vaid määras kindlaks ka AKI raskusastme pärast septilist šokki [62]. Need tulemused viitavad tihedale korrelatsioonile AKI patogeneesi ja kaspaasi -4/5/11-vahendatud ebatüüpilise raja vahelpüroptoos. Lisaks leiti hiljutises uuringus, et kaspaas{0}}/GSDME-vahendatud püroptoos on samuti seotud AKI esinemise ja arenguga. Geneetiline sekkumine ja farmakoloogilised uuringud GSDME-puudulike hiirte ja inimese neerutorukeste epiteelirakkudega näitasid, et kaspaas-3 võib leevendadapüroptoosja viivitada AKI-d, blokeerides GSDME lüüsi [63]. Seetõttu sihitudpüroptoosvõib olla uudne lähenemine AKI ravile.

4.2. Diabeetiline neeruhaigus. Diabeetiline neeruhaigus (DKD)on diabeedi mikrovaskulaarne tüsistus. See on teatud tüüpi haigus, mis on põhjustatud suhkru ainevahetuse häiretest. DKD-d iseloomustavad glomerulaarsed armid, uriini valk ja neerufunktsiooni langus. DKD peamine histoloogiline omadus on glomerulaarse basaalmembraani paksus, glomerulaarse mesangiaali laienemine, Sertoli rakkude kadu, glomerulite fibroos ja progresseeruv fibroos. Praegu ravitakse DKD-d peamiselt hüpoglükeemia ja parema veresuhkru kontrolliga. See aga ei too kaasa DKD vähenemist. Seetõttu on oluline uurida DKD patogeneesi [63].

2011. aastal leiti, et NLRP3-ASC-kaspaas-1 signaalirada soodustab diabeeti, reguleerides IL-1 ja teiste põletikuliste tegurite vabanemist [64]. Samuti leiti, et pidev hüperglükeemia võib aktiveerida NLRP3 põletikulise keha, soodustada IL-1 ja IL-18 vabanemist ning lõpuks viia DKD tekkeni ja progresseerumiseni [65]. NLRP3 geeni väljatõrjumine hiirtel lükkas DKD edasi ja leevendas neerukahjustusi põletikuliste reaktsioonide pärssimise kaudu [66]. Seerumi NLRP3 mRNA on ka biomarker, mida kasutatakse DN-ga patsientide tuvastamiseks [67]. See näitab NLRP3 olulist rolli DKD esinemise ja progresseerumise reguleerimisel.

NLRP3 põletikuline keha on üks levinumaid reguleerimise sihtmärkepüroptoos. Seetõttu kaalusime, kas püroptoos osales DKD esinemises ja arengus. In vitro uuringu tulemused näitasid, et ekspressioonpüroptoosDKD progresseerumise ajal suurenes valkude, nagu lõhustatud kaspaas-1, GSDMD ja GSDMD N-ots (GSDMD-NT), toime ning täheldati ka põletikuliste tegurite märkimisväärset vabanemist [68 , 69].

Viimastel aastatel on pikkade mittekodeerivate RNA-de (lncRNA-de) tihe korrelatsioon,püroptosis, ja DN on pälvinud palju tähelepanu. On näidatud, et RNA MALAT1 võib pärssida miR-23c ekspressiooni ja soodustada hüperglükeemiast põhjustatudpüroptoosneerutuubulite epiteelirakkudele, inhibeerides miR{0}}c NLRP3 aktiveerimise kaudu [70]. Hiljutine uuring näitas, et NEAT1/miR-34c/NLRP3-moduleeritudpüroptoosja sellele järgnev põletik võib soodustada DKD progresseerumist [71]. Kokkuvõttes on lncRNA-de ekspressioon positiivses korrelatsioonispüroptoosja on DKD potentsiaalne biomarker. Praegu keskendub enamik DKD-ga seotud uuringuid tüüpilisele kaspaasi{0}}vahendatudpüroptoosrada, mis võib anda parema arusaamise ja tõhusama meetodi DKD ennetamiseks ja raviks.

4.3. Neerufibroos.Haav, infektsioon, põletik, vereringehäired, immuunvastus ja paljud muud patogeensed tegurid võivad suurendada fibroblastide hulka ja kollageeni massilist akumuleerumist neerude interstitsiumis, põhjustades neerude interstitsiaalset fibroosi ja lõpuks ESRD-d.

Nii UUO hiirte kui ka UUO-ga inimeste neerubiopsia proovides täheldati NLRP3 ja kaspaas-1 suurenenud ekspressiooni, samuti põletikuliste kehade IL-1 ja IL-18 suurenenud vabanemist. (ühepoolne kusejuha oklusioon), samas kui neerufibroosi aste oli NLRP3-/- hiirtel märkimisväärselt leevenenud [72, 73]. Pikaajalises uuringus leidsid Miao jt. [74] leidis 2018. aastal, et UUO hiirtel võib kaspaas -11 aktiveerida kaspaase-1, suurendada põletikuliste tegurite vabanemist ja soodustada neerufibroosi progresseerumist; püroptoos on UUO, mida vahendab ebatüüpiline kaspaas{13}} rada. Nekrootiline DNA võib süvendada UUO-indutseeritud neeruhaigust ja vigastusi, aktiveerides põletikulise keha AIM2 [75]. Suhe vahelpüroptoosja neerufibroosi on hästi uuritud. 2012. aastalpüroptoosleiti, et UUO hiiremudelil osaleb neerude interstitsiaalne fibroos; see osalemine on tõenäoliselt seotud põletikuga, kuid mehhanism jääb teadmata [76]. 2016. aastal tegid Xu jt. [77] leidis, et MAP1S-i kadumine põhjustas hiire neerufibroosiga seotud valkude kuhjumise ja neerufibroosi vanematel hiirtel. Lisaks võib MAP1S inhibeerimine lähiotsa neerutuubulite rakkudes põhjustadapüroptoos, mis viitab veelgi tihedale seoselepüroptoosja neerufibroosiga. Lisaks näitas hiljutine uuring, et kaspaas-3/GSDME-vahendatud UUO on seotud neerutuubulite tekkega.püroptooshiirtel. See viitab intrauretraalse obstruktsiooni rollile neerutuubulite vigastuses, mille tulemuseks on neerufibroos [78]. Kuid ainult mõned uuringud on käsitlenud nende korrelatsiooni ja tulevikus on vaja põhjalikumat uuringut.

Küsi lisa:david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501