Proteoomika ja tsütokiinide analüüsid eristavad müalgilise entsefalomüeliidi/kroonilise väsimussündroomi juhtumeid kontrollidest, 3. osa

Miks me väsinud oleme? Kuidas saame väsimusprobleeme lahendada?

【Kontakt】E-post: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501

Cistanche võib toimida väsimuse ja vastupidavuse suurendajana ning eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et Cistanche tubulosa keetmine võib tõhusalt kaitsta kaaluga ujumishiirte kahjustatud maksa hepatotsüüte ja endoteelirakke, reguleerida NOS3 ekspressiooni ja soodustada maksa glükogeeni tootmist. sünteesi, avaldades seega väsimusevastast toimet. Fenüületanoidglükosiidide rikas Cistanche tubulosa ekstrakt võib märkimisväärselt vähendada seerumi kreatiinkinaasi, laktaadi dehüdrogenaasi ja laktaadi taset ning tõsta hemoglobiini (HB) ja glükoosi taset ICR hiirtel ning see võib mängida väsimusevastast rolli, vähendades lihaskahjustusi. ja piimhappega rikastamise edasilükkamine energia salvestamiseks hiirtel. Ühendi Cistanche Tubulosa tabletid pikendasid märkimisväärselt raskust kandvat ujumisaega, suurendasid maksa glükogeenivaru ja vähendasid seerumi uurea taset pärast treeningut hiirtel, näidates selle väsimusevastast toimet. Cistanchise keetmine võib parandada hiirte vastupidavust ja kiirendada väsimuse kaotamist, samuti võib seerumi kreatiinkinaasi taseme tõusu pärast koormust vähendada ja hoida hiirte skeletilihaste ultrastruktuuri pärast treeningut normaalsena, mis näitab, et sellel on mõju. füüsilise jõu suurendamiseks ja väsimuse vastu võitlemiseks. Cistanchis pikendas ka märkimisväärselt nitritiga mürgitatud hiirte elulemust ja suurendas tolerantsust hüpoksia ja väsimuse vastu.

Klõpsake valikul Alati väsinud

Teise hemostaasiga seotud valgu PROS1 kõrgemad tasemed on korrelatsioonis kontrollide kehvema tervisega, kuid neil puudub oluline seos ME/CFS kohordiga (joonis 7a). PROS1, tuntud ka kui Protein S, on hästi tuntud hemostaasi regulaator, millel on oluline antikoagulantne toime [62]. Asjaolu, et see ei ole korrelatsioonis ME / CFS-i patsientide tervisega, võib peegeldada haiguse hemostaasi kontrolli häirimist.

CETP ehk kolesterüülestri ülekandevalgu kõrgem tase on seotud MFI suurenenud väsimusega-20 (joonis 7a). See valk kontrollib kolesterüülestrite ja triglütseriidide vahetust HDL-i ja madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) vahel ning kõrgem CETP võib eeldatavasti kaasa tuua vähem soodsa LDL/HDL suhte, mis on seotud südamehaigustega [63]. ME / CFS-i patsientide immuunrakkudes on täheldatud rasvhapete oksüdatsiooni muutust, mis võib olla seotud plasma rasvhapete koostise erinevustega [64].

SERPINA5 kõrgemaid tasemeid seostati paremate tulemustega SF-36 üldisel tervise ja sotsiaalse funktsioneerimise skaalal (joonis 7b). SERPINA5 on sekreteeritud seriini proteaasi inhibiitor, mille funktsioonid pole täielikult teada [65]. Algselt tuvastati see antikoagulandi proteaasiga aktiveeritud valgu C inhibiitorina [66]. Kuigi see fakt viitab sellele, et kõrgem SERPINA5 võib hüübimist suurendada, näitas in vitro uuring, et SERPINA5 võib sõltuvalt trombomoduliini olemasolust toimida nii antikoagulandina kui ka prokoagulandina [67]. Trombotsüüdid sisaldavad SERPINA5 mRNA-d ja võivad võtta ka väliskeskkonnast valku [68]. Meie rahastamine ME / CFS-i tervisliku seisundi ja hemostaasiga seotud valgu korrelatsiooni kohta võib olla oluline aktiveeritud trombotsüütide ja mikrohüüvete hiljutiste leidude jaoks ME / CFS-is [69], samuti muutunud trombotsüütide geeniekspressiooniprofiilides [52]. Lisaks on SERPINA5 geeni variante varem seostatud ME/CFS-iga [70].

Korrelatsioonid mitme valguga tuvastati tugeva lineaarse regressiooni abil, mida Spearmani korrelatsiooni abil ei leitud (tabel 3). CSF3, tuntud ka kui granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor, suureneb ME / CFS-i kohordis vanusega, kuid kogu kohordis on vanusega madalam, mis võib-olla viitab põletikulisele seisundile patsiendi kohordis. EV kemokiin CXCL1, mis meelitab neutrofiile nakkus- või vigastuspiirkondadesse, väheneb vanusega kogu kohordis. PFN1, profiliin-1, mis reguleerib aktiini polümerisatsiooni, on eeldatavasti suurem meestel kogu kohordis, kuid madalam ME/CFS-iga meestel.

Kasutasime masinõppe klassifikaatoreid, et tuvastada valke, mis eristavad juhtumeid ja kontrolle. Varem oli proteoomika andmestikku läbi viidud sarnane analüüs, kasutades LASSOt, Random Foresti ja XGBoosti [14]. Seitse valku on ühised kõigi kolme masinõppemeetodi 20 parimas nimekirjas. Lisaks EV IL2-le olid CAMP, IGLV1-47, CRTAC1, LRG1, IGF1 ja TUBA1. Neli neist kuulusid ka 8 valgu rühma, mis olid ühised kolme meetodi puhul eelnevas uuringus, milles analüüsiti ainult plasma proteoomika andmeid [14]. IGF1 ja TUBA1ABC ei olnud eelmises uuringus kogu kohorti arvestamisel 20 parima hulgas. Seitsme tavalise valgu hulgast suurenesid ainult EV IL2 ja CAMP (Cathelicidin AntiMicrobial Protein) juhtudel võrreldes kontrollidega ning mõlemad on põletikuvastased. ILGVI- 47 (immunoglobuliini lambda muutuja 1–47) vähenemise olulisust juhtudel on raske ennustada, kuid see võib kajastada teadmata genotüübilist mõju tundlikkusele ME/CFS-i suhtes. CRTAC1 (kõhre happeline valk 1) on rakuväline maatriksi valk, mille funktsioon on teadmata, kuid naha fibroblastide parem kasv in vitro, mistõttu võivad madalamad tasemed olla kahjulikud. LRG1 (leutsiinirikas alfa-2-glükoproteiin 1) eritub hepatotsüütidest ja neutrofiilidest ning kõrgem tase on seotud kasulike funktsioonidega (haavade paranemise soodustamine), aga ka mitmesuguste haigustega; seega pole selle vähendamise olulisus teada [71]. IGF1 (insuliinitaoline kasvufaktor 1) madalam tase on tõenäoliselt tervisele ebasoodne, arvestades selle kasvu soodustavaid omadusi ja mõju ainevahetusele [72, 73]. Geenid TUBA1A, TUBA1B ja TUBA1C kodeerivad tubuliini, mis on tsütoskeleti oluline komponent [74]. Tubuliini signaaliülekanne on pärast keemiaravi häiritud ja oletatakse, et sellel on roll neurokognitiivsetes häiretes, mis sageli pärast ravi ilmnevad [75].

EV asukohaga IL2 leidub kõigis kolmes loendis. IL2 oli ainus EV tsütokiin, mis eristas juhtumeid ja kontrolle q juures<0.05 (Fig. 3). In our prior pilot study of EV cytokines in 35 cases and 35 controls, we did not find any significant difference in IL2 between cohorts [25]. Other EV cytokines that featured in the top 20 are VEGF, NGFB, IL15, CXCL8, CXCL10, CCL5, and CCL7, although VEGF, IL15, and CXCL10 did not discriminate cases and controls at q<0.2, according to Wilcoxon tests  (Fig. 3). Plasma cytokines IL7, TNFα, IL12p70, and IL22 were included on one or two of the top 20 lists. While no significant differences in any plasma cytokines were detected following correction for multiple testing, before correction TNFα was increased in cases at p=0.016 [26]. Previously, Hornig et al. [41], who performed a larger study, with 298 cases and 348 controls, did not find significant differences between cases and controls for these cytokines. The cytokine profiling literature in ME/CFS has not resulted in consistent conclusions regarding altered cytokine levels between ME/CFS and controls.

Sellel tööl on mõned piirangud. Esiteks on meie uuringu valim väike, eriti arvestades haiguse sümptomite heterogeensust ja suure hulga muutujate mõõtmist. Meie leidude tugevust tuleb kontrollida mitmekesisemates ja suuremates kohortides.

Kuigi ME/CFS-il on naistel suurem haiguskoormus [76] ja viimasel ajal on avastatud üha rohkem soolisi erinevusi selle patofüsioloogias [77, 78], ei saanud me oma uuringus esitada eristatud sooandmeid valimi suuruse piirangute tõttu. (8 ja 9 meest võrreldes 41 ja 40 naisega kontroll- ja ME/CFS-i populatsioonides). Seetõttu ei olnud meie praeguses uuringus sugudevahelised statistilised võrdlused teostatavad.

Selles uuringus uuriti ainult perifeerset verd ja ei analüüsitud muid sektsioone, näiteks tserebrospinaalvedelikku. Vaatamata väikesele valimile on tserebrospinaalvedeliku uuringutes siiski tuvastatud kõrvalekaldeid ME/CFS-i patsientide valkudes [9, 46, 79]. Tulevased ME / CFS-i patsientide perifeerse vere proteoomilised uuringud peaksid püüdma nende leidudega seoseid luua.

Siin viidi tsütokiinide mõõtmine plasmas ja EV-des läbi erinevate multipleksanalüüside abil. Täpsemalt kasutati Affymetrixi 61-pleksi tsütokiinide analüüsimiseks plasmaproovides, samas kui Bioradi 48-pleksi kasutati EV-de tsütokiinisisalduse mõõtmiseks.

Valisime piiratud proovimahtude (500 ul) tõttu EV isoleerimiseks sademete meetodi ja võimaldasime analüüsida kogu EV populatsiooni. Sadestava reagendi kasutamine ExoQuick annab EV eraldatud fraktsioonidele madalama puhtuse võrreldes teiste meetoditega, nagu ultratsentrifuugimine ja suuruseralduskromatograafia. Tulevased uuringud, mis võrdlevad neid meetodeid tsütokiinianalüüsis, on informatiivsed, et tagada meie tulemuste reprodutseeritavus teiste EV isoleerimismeetodite abil. Lisaks ei jagatud EV-sid erinevateks fraktsioonideks suuruse või konkreetsete pinnamolekulide olemasolu järgi, et võimaldada nende fraktsioonide eraldi analüüsi. Kindlasti tekivad selged mustrid, mis näitavad konkreetsete valkude selektiivset pakkimist konkreetsetesse EV-desse.

Tuleb märkida, et selles uuringus kirjeldatud korrelatsioonid ei näita põhjus-tagajärg seoseid ja põhjusliku seose kindlakstegemiseks on vaja täiendavaid uuringuid. Näiteks kuna selles uuringus katsealuste toitumist ei kontrollitud, võib tsütokiiniprofiilide erinevusi erinevate rühmade vahel seostada nende toitumise erinevustega [80–82]. Seega ei saa me välistada võimalust, et toitumistegurid võisid meie tulemusi mõjutada.

Lõppkokkuvõttes, kuna selles uuringus kasutati läbilõikelist lähenemist; elektrisõidukite pikisuunaliste muutuste uurimine nõuaks täiendavat uurimist. Lisaks takistab ühekordne proovide kogumine kindlaks teha, kas ME / CFS-i patsientide plasma ja EV-de sümptomite ja valguprofiilide vahelised seosed tulenevad haiguse progresseerumisest. Tulevased uuringud on üliolulised, et teha kindlaks, kas ME / CFS-iga patsientidel ilmneb aja jooksul järjekindlalt spetsiifiline tsütokiini signatuur ja haiguse raskusastme klassifikatsioon või kui need tegurid kõikuvad.

Järeldused

See töö näitab kliiniliste andmete kogumise tähtsust, et teha kindlaks, kas teatud molekulid on korrelatsioonis katsealuste seisunditega, võimaldades nende kohta järeldusi teha isegi siis, kui nende mediaanväärtused juhtumite ja kontrollide vahel erinevad vähe. Oleme taas näidanud, et tsütokiinide / kemokiinide signalisatsioonivõrgud vereringes muutuvad ME / CFS-i juhtumite ja kontrollide vahel. Lõpuks oleme tuvastanud 20 valku, mille tase andis väga kõrge tundlikkuse ja spetsiifilisuse ME / CFS-i ja kontrollproovide eristamiseks. 20-st valgust 7-st paremini juhitav alamhulk võimaldab siiski patsiente oluliselt eraldada kontrollrühmadest (AUROC=0.891, joonis 8). Need leiud ootavad kinnitust suuremas andmekogumis, et teha kindlaks, kas need võivad olla kliiniliselt kasulikud diagnoosimiseks või ravivastuse jälgimiseks.

Lühendid

ME/CFS Müalgiline entsefalomüeliit/kroonilise väsimuse sündroom

EVs Ekstratsellulaarsed vesiikulid

NTA nanoosakeste jälgimise analüüs

PCA Põhikomponentide analüüs

SF-36 Lühike terviseuuringu vorm 36

MFI{0}} Mitmemõõtmeline väsimuse inventuuri skaala

AUC Kõveraalune pindala

KMI Kehamassiindeks

IBS ärritunud soole sündroom

LASSO Väikseima absoluutse kokkutõmbumise ja valiku operaator

FDR-i valetuvastusmäär

AUROC Vastuvõtja töökarakteristiku alune ala

Tänuavaldused

Selles töös kasutati seadmeid Cornell NanoScale Science & Technology Facilitys (CNF), mis on riikliku nanotehnoloogia koordineeritud infrastruktuuri NNCI liige, mida toetab National Science Foundation (Grant NNCI{0}}). Täname ME/CFS eksperte Dr. Lucinda Bateman, Nancy Klimas, Susan Levine ja Daniel Peterson ME/CFS subjektide ja kontrollide tuvastamiseks ning verevõtmiseks. Oleme tänulikud kõikidele õppeainetele osalemise eest.

Autorite kaastööd

Kavandatud uuringud (LG, MRH); läbiviidud katsed (JL, LG); andmete analüüs (JL, LG); käsikirjade kirjutamine (JL, LG, DR, MRH). MH ja WIL vaatasid käsikirja üle ja redigeerisid ning esitasid tsütokiinide ja proteoomiliste andmekogumite. JL teostas statistilise analüüsi LG ja DR järelevalve all. LG vaatas JL analüüsi üle ja koostas käsikirja. Autorite järjekord kaasautorite vahel määrati vastavalt töö mahule. Kõik autorid lugesid lõpliku käsikirja läbi ja kiitsid selle heaks.

Rahastamine

Täname Hutchinsi perekonnafondi kroonilise väsimuse algatust ME / CFS-i ja kontrollsubjektide vereproovide ja uuringuandmete kogumise toetamise eest. Siin esitatud andmeanalüüsi rahastas NIH U54NS105541 Cornelli ülikooli ME / CFS-i keskusele.

Andmete ja materjalide kättesaadavus

Andmed rakuväliste vesiikulite suuruse, kvantifitseerimise ja tsütokiinisisalduse kohta on autoritele saadaval nõudmisel. Massispektromeetria proteoomika andmed on talletatud ProteomeXchange'i konsortsiumi PRIDE-partneri hoidla kaudu andmestiku identifikaatoriga PXD016622.

Deklaratsioonid

Eetiline kinnitus ja nõusolek osaleda

Kõigilt osalejatelt saadi kirjalik nõusolek ja kõik protokollid kiitis heaks Columbia ülikooli Irvingi meditsiinikeskuse institutsionaalne läbivaatamisnõukogu.

Nõusolek avaldamiseks

Kõik autorid vaatasid läbi ja kinnitasid esitamiseks lõpliku versiooni.

Konkureerivad huvid

Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid.

Autori üksikasjad

1 Cornelli ülikooli molekulaarbioloogia ja geneetika osakond, 323 Biotechnology Building, 526 Campus Road, Ithaca, NY 14853, USA. 2 Statistika ja andmeteaduse osakond, Cornelli ülikool, Ithaca, NY, USA. 3 Infektsiooni- ja immuunsuskeskus, Columbia ülikooli Mailmani rahvatervise kool, New York, NY, USA. 4 Columbia ülikooli Mailmani rahvatervise kooli epidemioloogia osakond, New York, NY, USA. 5 neuroloogia ja patoloogia osakonda, arstide ja kirurgide kolledž, Columbia ülikool, New York, NY, USA. 6 Operatsiooniuuringute ja infotehnoloogia kool, Cornelli ülikool, Ithaca, NY, USA.

Viited

1. IoM C. Peale müalgilise entsefalomüeliidi/kroonilise väsimuse sündroomi: haiguse ümberdefineerimine. Washington: National Academies Press; 2015. aasta.

2. Chia JKS. Enteroviiruse roll kroonilise väsimussündroomi korral. J Clin Pathol. 2005;11:1126.

3. O'Neal AJ, Hanson MR. Müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomi haiguse etioloogia enteroviiruse teooria: kriitiline ülevaade. Front Med. 2021;8:688486.

4. Hanson MR, Germain A. Kiri metaboliitide toimetajale. Metaboliidid. 2020;10(5):216.

5. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y jt. Pika COVID-i iseloomustamine rahvusvahelises kohordis: 7-kuulised sümptomid ja nende mõju. EKliiniline meditsiin. 2021;38:101019.

6. Sukocheva OA, Maksoud R, Beeraka NM, Madhunapantula SV, Sinelnikov M, Nikolenko VN jt. COVID-19-järgse seisundi ja selle kattuvuse analüüs müalgilise entsefalomüeliidi/kroonilise väsimuse sündroomiga. J Adv Res. 2022;40:179–96.

7. Giford EJ, Vahey J, Hauser ER, Sims KJ, Efrd JT, Dursa EK jt. Lahesõja haigus Pärsia lahe sõja ajastu kohordis ja biohoidlas: Kansas ja haiguste tõrje määratluste keskused. Life Sci. 2021;278:119454.

8. Baraniuk JN. Ülevaade keskaju tõusva erutusvõrgu tuumadest ja mõjust müalgilise entsefalomüeliidi/kroonilise väsimussündroomi (ME/CFS), Lahesõja haiguse (GWI) ja pingutusjärgse halva enesetunde (PEM) korral. Brain Sci. 2022;12(2):132.

9. Baraniuk JN, Casado B, Maibach H, Clauw DJ, Pannell LK, Hess SS. Kroonilise väsimuse sündroomiga seotud proteoom inimese tserebrospinaalvedelikus. BMC Neurol. 2005;5(1):1–19.

10. Schutzer SE, Angel TE, Liu T, Schepmoes AA, Clauss TR, Adkins JN jt. Selge tserebrospinaalvedeliku proteoomid eristavad ravijärgset Lyme'i tõbe kroonilise väsimuse sündroomist. PLoS ONE. 2011;6(2):e17287.

11. Germain A, Ruppert D, Levine SM, Hanson MR. Müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomi avastamise kohordi metaboolne profileerimine näitab rasvhapete ja lipiidide metabolismi häireid. Mol BioSyst. 2017;13(2):371–9.

12. Germain A, Ruppert D, Levine SM, Hanson MR. Müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomi plasma metaboloomikast tulenevad potentsiaalsed biomarkerid põhjustavad haiguse sümptomatoloogias redoks-tasakaalu häireid. Metaboliidid. 2018;8(4):90.

13. Nagy-Szakal D, Barupal DK, Lee B, Che X, Williams BL, Kahn EJ jt. Ülevaade müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomi fenotüübist tervikliku metaboloomika kaudu. Sci Rep. 2018;8(1):10056.

14. Milivojevic M, Che X, Bateman L, Cheng A, Garcia BA, Hornig M jt. Plasma proteoomiline profiilide koostamine viitab seosele antigeeni poolt juhitud klonaalsete B-rakkude laienemise ja ME / CFS-i vahel. PLoS ONE. 2020;15(7):e0236148.

15. Fleshner M, Crane CR. Eksosoomid, DAMP-id ja miRNA: stressifüsioloogia ja immuunsüsteemi homöostaasi tunnused. Trends Immunol. 2017;38(10):768–76.

16. Barnes BJ, Somerville CC. Tsütokiinide tootmise moduleerimine valitud pakendamise ja ekstratsellulaarsetest vesiikulitest sekreteerimise kaudu. Front Immunol. 2020;11:1040.

17. Rajendran L, Honsho M, Zahn TR, Keller P, Geiger KD, Verkade P jt. Alzheimeri tõve korral vabanevad -amüloidpeptiidid koos eksosoomidega. Proc Natl Acad Sci. 2006;103(30):11172–7.

18. Słomka A, Urban SK, Lukacs-Kornek V, Żekanowska E, Kornek M. Suured ekstratsellulaarsed vesiikulid: kas oleme leidnud põletiku püha graali? Front Immunol. 2018; 9:2723.

19. Yoon YJ, Kim OY, Gho YS. Ekstratsellulaarsed vesiikulid kui esilekerkivad rakkudevahelised suhtlejad. BMB Rep. 2014;47(10):531.

20. Jung KH, Chu K, Lee ST, Park HK, Bahn JJ, Kim DH jt. Tsirkuleerivad endoteeli mikroosakesed ajuveresoonkonna haiguste markerina. Ann Neurol Of J Am Neurol Assoc Child Neurol Soc. 2009;66(2):191–9.

21. König L, Kasimir-Bauer S, Bittner AK, Hofmann O, Wagner B, Santos Manvailer LF jt. Neoadjuvantset keemiaravi saavatel rinnavähiga patsientidel on ekstratsellulaarsete vesiikulite kõrgenenud tase seotud ravi ebaõnnestumise ja haiguse progresseerumisega. Onkoimmunoloogia. 2018;7(1):e1376153.

22. Lee CH, Im EJ, Moon PG, Baek MC. Käärsoolevähi diagnostilise biomarkeri avastamine väikeste ekstratsellulaarsete vesiikulite proteoomilise profileerimise kaudu. BMC vähk. 2018;18(1):1–11.

23. Castro-Marrero J, Serrano-Pertierra E, Oliveira-Rodríguez M, Zaragozá MC, Martínez-Martínez A, Blanco-López MC jt. Tsirkuleerivad ekstratsellulaarsed vesiikulid kui potentsiaalsed biomarkerid kroonilise väsimussündroomi / müalgilise entsefalomüeliidi korral: uurimuslik pilootuuring. J Extracell vesiikulid. 2018;7(1):1453730.

24. Eguchi A, Fukuda S, Kuratsune H, Nojima J, Nakatomi Y, Watanabe Y jt. Aktiinivõrgu valkude, taliin-1 ja flamiin-A identifitseerimine tsirkuleerivates ekstratsellulaarsetes vesiikulites kui inimese müalgilise entsefalomüeliidi/kroonilise väsimussündroomi vere biomarkeritena. Aju käitumine Immuun. 2020;84:106–14.

25. Giloteaux L, O'Neal A, Castro-Marrero J, Levine SM, Hanson MR. Plasmast eraldatud ekstratsellulaarsete vesiikulite tsütokiinide profileerimine müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomi korral: pilootuuring. J Transl Med. 2020;18(1):387.

26. Nagy-Szakal D, Williams BL, Mishra N, Che X, Lee B, Bateman L jt. Fekaalide metagenoomilised profiilid müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimuse sündroomiga patsientide alarühmades. Mikrobioom. 2017;5(1):44.

27. Klimas NG, Ironson G, Carter A, Balbin E, Bateman L, Felsenstein D jt. Leiud kliinilisest ja laboratoorsest andmebaasist, mis on välja töötatud müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomi patogeensete mehhanismide avastamiseks. Väsimus Biomed Health Behav. 2015;3:75–96.

28. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, Komarof A. Kroonilise väsimuse sündroom: terviklik lähenemisviis selle määratlusele ja uuringule. Rahvusvaheline kroonilise väsimussündroomi uurimisrühm. Ann Intern Med. 1994;121(12):953–99.

29. Carruthers BM, Jain AK, De Meirleir KL, Peterson DL, Klimas NG, Lerner AM jt. Müalgiline entsefalomüeliit/kroonilise väsimuse sündroom: kliinilise tööjuhtumi määratlus, diagnostika- ja raviprotokollid. J Kroonilise väsimuse sündroom. 2003;11:7–115.

30. Ware JE Jr, Sherbourne CD. MOS 36-üksuse lühivormiline terviseuuring (SF-36): I. Kontseptuaalne raamistik ja üksuste valik. Med Care. 1992;30(6):473–83.

31. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Väsimuse hindamise instrumendi mitmemõõtmeline väsimusinventuur (MFI) psühhomeetrilised omadused. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

32. Fitzgerald W, Freeman ML, Lederman MM, Vasilieva E, Romero R, Margolis L. A System of cytokines kapseldatud ekstratsellulaarsetesse vesiikulitesse. Sci Rep. 2018;8(1):8973.

33. Huber PJ. Tugev statistika. New York: John Wiley & Sons; 1981. aasta.

34. Huber PJ. Asukohaparameetri täpne hinnang. Ann Math Stat. 1964;35:73–101.

35. Benjamini Y, Hochberg FH. Vale avastamise määra kontrollimine: praktiline ja võimas lähenemisviis mitmekordsele testimisele. JR Stat Soc. 1995;57(1):289–300.

36. Benjamini Y, Krieger AM, Yekutieli D. Adaptiivsed lineaarsed astmelised protseduurid, mis kontrollivad valede avastamise määra. Biomeetria. 2006;3(3):491–507.

37. Breiman L. Juhuslikud metsad. Mach Learn. 2001;45:5–32.

38. Chen T, Guestrin C, toimetajad. XGBoost: skaleeritav puu võimendussüsteem. In: Proceedings of the 22nd ACM SIGKDD International Conference on Knowledge Discovery and Data Mining KDD 16; 2016. aasta.

39. Tibshirani R. Regressioonikahanemine ja valik lasso kaudu. J Roy Stat Soc Ser B. 1996;58:267–88.

40. Yanez-Mo M, Siljander PR, Andreu Z, Zavec AB, Borras FE, Buzas EI jt. Ekstratsellulaarsete vesiikulite bioloogilised omadused ja nende füsioloogilised funktsioonid. J Extracell vesiikulid. 2015; 4:27066.

41. Hornig M, Montoya JG, Klimas NG, Levine S, Felsenstein D, Bateman L jt. Erinevad plasma immuunsignatuurid ME / CFS-is esinevad haiguse varajases staadiumis. Sci Adv. 2015;1(1):e1400121.

42. Castro-Marrero J, Serrano-Pertierra E, Oliveira-Rodriguez M, Zaragoza MC, Martinez-Martinez A, Blanco-Lopez MDC jt. Tsirkuleerivad ekstratsellulaarsed vesiikulid kui potentsiaalsed biomarkerid kroonilise väsimussündroomi / müalgilise entsefalomüeliidi korral: uurimuslik pilootuuring. J Extracell vesiikulid. 2018;7(1):1453730.

43. Montoya JG, Holmes TH, Anderson JN, Maecker HT, Rosenberg-Hasson Y, Valencia IJ jt. Kroonilise väsimussündroomi patsientidel haiguse tõsidusega seotud tsütokiinide signatuur. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(34):E7150–8.

44. Jason LA, Gaglio CL, Furst J, Islam M, Sorenson M, Conroy KE jt. Tsütokiinivõrgu analüüs müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomiga patsientide kogukonnapõhises pediaatrilises proovis. Krooniline haigus. 2022. aasta.

45. Strawbridge R, Sartor ML, Scott F, Cleare AJ. Põletikulised valgud muutuvad kroonilise väsimussündroomi korral – süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Neurosci Biobehav Rev. 2019;107:69–83.

46. ​​Hornig M, Gottschalk G, Peterson D, Knox K, Schultz A, Eddy M jt. Tserebrospinaalvedeliku tsütokiinivõrgu analüüs müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomi korral. Moli psühhiaatria. 2016;21(2):261–9.

47. Cheney PR, Dorman SE, Bell DS. Interleukiin-2 ja kroonilise väsimuse sündroom. Ann Intern Med. 1989; 110(4):321.

48. Jason LA, Cotler J, Islam MF, Furst J, Sorenson M, Katz BZ. Tsütokiinivõrkude analüüs paljastab täiendavaid erinevusi nende vahel, kellel tekib pärast nakkuslikku mononukleoosi müalgiline entsefalomüeliit / kroonilise väsimussündroom. Väsimus Biomed Health Behav. 2021;9(1):45–57.

49. Chen D, Dorling A. Trombiini kriitilised rollid ägeda ja kroonilise põletiku korral. J Thromb Haemost. 2009;7 (lisa 1):122–6.

50. Hercus TR, Broughton SE, Ekert PG, Ramshaw HS, Perugini M, Grimbaldeston M jt. GM-CSF retseptorite perekond: aktiveerimise mehhanism ja mõju haigusele. Kasvutegurid. 2012;30(2):63–75.

51. Boyette LB, Macedo C, Hadi K, Elinof BD, Walters JT, Ramaswami B jt. Inimese monotsüütide alamrühmade fenotüüp, funktsioon ja diferentseerumispotentsiaal. PLoS ONE. 2017;12(4):e0176460.

52. Ahmed F, Vu LT, Zhu H, Iu DSH, Fogarty EA, Kwak Y jt. Immuunsüsteemi üherakuline transkriptoomika ME / CFS-is algtasemel ja pärast sümptomite esilekutsumist. BioRXiv. 2022. aasta.

53. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monotsüütide kemoatraktantne valk-1 (MCP-1): ülevaade. J Interferon Cytokine Res. 2009;29(6):313–26.

54. Stringer EA, Baker KS, Carroll IR, Montoya JG, Chu L, Maecker HT jt. Leptiini poolt põhjustatud igapäevased tsütokiinide kõikumised on kroonilise väsimussündroomi korral seotud väsimuse raskusastmega: põletikulise patoloogia tunnused. J Transl Med. 2013;11:93.

55. Vazirinejad R, Ahmadi Z, Kazemi Arababadi M, Hassanshahi G, Kennedy D. CXCL10 bioloogilised funktsioonid, struktuur ja allikad ning selle silmapaistev osa hulgiskleroosi patofüsioloogias. Neuroimmunomodulatsioon. 2014;21(6):322–30.

56. Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G jt. Vananev süsteemne miljöö reguleerib negatiivselt neurogeneesi ja kognitiivset funktsiooni. Loodus. 2011;477(7362):90–4.

57. Patarca R, Klimas NG, Lugtendorf S, Antoni M, Fletcher MA. Kasvaja nekroosifaktori düsreguleeritud ekspressioon kroonilise väsimussündroomi korral: seosed rakuliste allikatega ja lahustuva immuunvahendaja ekspressiooni mustrid. Clin Infect Dis. 1994;18 (lisa 1):S147–53.

58. Moss RB, Mercandetti A, Vojdani A. TNF-alfa ja kroonilise väsimuse sündroom. J Clin Immunol. 1999;19(5):314–6.

59. Fruhbeck G, katalaani V, Ramirez B, Valenti V, Becerril S, Rodriguez A jt. IL-1 RA tase seerumis suureneb rasvumise ja 2. tüüpi diabeedi korral rasvkoe düsfunktsiooni tõttu ning väheneb pärast bariaatrilist operatsiooni paralleelselt rasvumisega. J Infamm Res. 2022;15:1331–45.

60. Luotola K. IL-1 retseptori antagonisti (IL-1Ra) tase ja metaboolsete häirete ravi. Toitained. 2022;14(16):3422.

61. Fletcher MA, Zeng XR, Barnes Z, Levis S, Klimas NG. Plasma tsütokiinid kroonilise väsimussündroomiga naistel. J Transl Med. 2009; 7:96.

62. Gierula M, Ahnstrom J. Antikoagulantvalk S-Uus arusaam interaktsioonidest ja funktsioonidest. J Thromb Haemost. 2020;18(11):2801–11.

63. Taheri H, Filion KB, Windle SB, Reynier P, Eisenberg MJ. Kolesterüülestri ülekandevalgu inhibiitorid ja kardiovaskulaarsed tulemused: randomiseeritud kontrollitud uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Kardioloogia. 2020;145(4):236–50.

64. Maya J, Leddy S, Gottschalk C, Peterson D, Hanson MR. Muutunud rasvhapete oksüdatsioon müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomi lümfotsüütide populatsioonides. Int J Mol Med. 2023;24(3):2010.

65. Yang H, Geiger M. Cell penetrating SERPINA5 (ProteinC inhibiitor, PCI): rohkem küsimusi kui vastuseid. Semin Cell Dev Biol. 2017;62:187–93.

66. Marlar RA, Grifn JH. Valgu C inhibiitori puudulikkus V/VIII faktori kombineeritud puudulikkuse haiguse korral. J Clin Invest. 1980;66(5):1186–9.

67. Elisen MG, von dem Borne PA, Bouma BN, Meijers JC. Proteiin C inhibiitor toimib prokoagulandina, inhibeerides trombomoduliinist põhjustatud valgu C aktivatsiooni inimese plasmas. Veri. 1998;91(5):1542–7.

68. Prendes MJ, Bielek E, Zechmeister-Machhart M, Vanyek-Zavadil E, Carroll VA, Breuss J jt. Valgu C inhibiitori süntees ja ultrastruktuurne lokaliseerimine inimese trombotsüütides ja megakarüotsüütides. Veri. 1999;94(4):1300–12.

69. Nunes JM, Kruger A, Proal A, Kell DB, Pretorius E. Hüperaktiveeritud trombotsüütide ja fibrinoidsete mikroklottide esinemine müalgilise entsefalomüeliidi/kroonilise väsimussündroomi (ME/CFS) korral. Farmaatsiatooted. 2022;15(8):931.

70. Rajeevan MS, Dimulescu I, Murray J, Falkenberg VR, Unger ER. Kroonilise väsimussündroomiga immuun- ja põletikuga seotud geenide rajale keskendunud geneetiline hindamine. Hum Immunol. 2015;76(8):553–60.

71. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: esilekerkiv mängija haiguste patogeneesis. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.

72. Yakar S, Rosen CJ, Beamer WG, Ackert-Bicknell CL, Wu Y, Liu JL jt. Ringlevad IGF-1 tasemed reguleerivad otseselt luude kasvu ja tihedust. J Clin Invest. 2002;110(6):771–81.

73. Clemmons DR. Kasvuhormooni ja IGF{1}} suhteline roll insuliinitundlikkuse kontrollimisel. J Clin Invest. 2004;113(1):25–7.

74. Bittermann E, Abdelhamed Z, Liegel RP, Menke C, Timms A, Beier DR jt. Tubuliini geenide erinevad nõuded imetajate eesaju arengus. PLoS Genet. 2019;15(8):e1008243.

75. Sordillo PP, Sordillo LA. Kemoteraapia aju müsteerium: kinureniinid, tubuliin ja biofotoni vabanemine. Anticancer Res. 2020;40(3):1189–200.

76. Valdez AR, Hancock EE, Adebayo S, Kiernicki DJ, Proskauer D, Attewell JR jt. ME/CFS levimuse, demograafia ja kulude hindamine, kasutades ulatuslikke meditsiiniliste väidete andmeid ja masinõpet. Eesmine Pediatr. 2019; 6:412.

77. Germain A, Giloteaux L, Moore GE, Levine SM, Chia JK, Keller BA jt. Plasma metaboloomika näitab häiritud reaktsiooni ja taastumist pärast maksimaalset treeningut müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomi korral. JCI Insight. 2022. aasta.

78. Nkiliza A, Parks M, Cseresznye A, Oberlin S, Evans JE, Darcey T jt. ME / CFS-i patsientide soospetsiifilised plasma lipiidide profiilid ja nende seos valu, väsimuse ja kognitiivsete sümptomitega. J Transl Med. 2021;19(1):1–15.

79. Peterson D, Brenu E, Gottschalk G, Ramos S, Nguyen T, Staines D jt. Tsütokiinid kroonilise väsimussündroomi/müalgilise entsefalomüeliidiga patsientide tserebrospinaalvedelikus. Mediat Infamm. 2015;2015:1–4.

80. Manning PJ, Sutherland WH, McGrath MM, De Jong SA, Walker RJ, Williams MJ. Söögijärgsed tsütokiinide kontsentratsioonid ja söögi koostis rasvunud ja kõhnadel naistel. Rasvumine. 2008;16(9):2046–52.

81. Netea SA, Janssen SA, Jaeger M, Jansen T, Jacobs L, Miller-Tomaszewska G jt. Šokolaadi tarbimine moduleerib tsütokiinide tootmist tervetel inimestel. Tsütokiin. 2013;62(1):40–3.

82. Solis-Pereyra B, Aattouri N, Lemonnier D. Toidu roll tsütokiinide tootmise stimuleerimisel. Olen J Clin Nutr. 1997;66(2):521S-S525.

Väljaandja märkus

Springer Nature jääb avaldatud kaartide ja institutsionaalsete seoste suhtes erapooletuks.

【Kontakt】E-post: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501