GLP{0}} ja sellega seotud peptiidhormoonide kaitsvad omadused neurodegeneratiivsete häirete korral, 3. osa

12|ALZHEIMERI HAIGUSE JA PARKINSONI HAIGUSE KLIINILISED KATSETUSED

Kuna turul on 2. tüüpi suhkurtõve raviks mitmeid GLP{0}} retseptori agoniste, on suhteliselt lihtne neid ravimeid kliinikus Alzheimeri või Parkinsoni tõvega patsientidel testida.

Diabeet ist eine chronische Krankheit, die sich negativ auf unsere Gesundheit auswirkt. Viele Menschen wissen jedoch nicht, dass Diabetes auch unser Gedächtnis beeinträchtigen kann. Untersuchungen zufolge leiden Menschen mit Diabetes häufig unter Symptomen von Gedächtnisverlust.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass Diabetes für den Gedächtnisverlust verantwortlich ist. Im Gegenteil: Wenn wir rechtzeitig geeignete Vorsorgemaßnahmen ergreifen, wird Diabetes nicht zu einem gedächtnisbeschränkenden Hindernis. Beispielsweise kann die Aufrechterhaltung eines guten Blutzuckerspiegels dazu beitragen, den Gedächtnisverlust zu verlangsamen. Gleichzeitig können wir auch unsere Gehirnfunktion schützen, indem wir einen gesunden Lebensstil und Essgewohnheiten praktizieren und beibehalten.

Es ist wichtig, dass wir uns daran erinnern, dass wir, selbst wenn bei uns Diabetes diagnostiziert wird, unser Selbstvertrauen und unseren Lebensmut nicht verlieren sollten. Wir können immer noch Veränderungen vornehmen, um unseren Körper und unser Gehirn gesund zu halten. Gehen wir also mit einer pozitívn Einstellung an Diabetes heran, übernehmen wir die Kontrolle über unsere Gesundheit und führen wir weiterhin ein gesundes, glückliches und erfülltes Leben. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren regulieren kann d der Wachstumsfaktoren. Diese Substanzen sind für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig . Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die A Vitalidatädenssverdes

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Prekliiniliste uuringute julgustavate tulemuste põhjal on läbi viidud või tehakse kliinilisi uuringuid eksendiini-4, liraglutiidi, liraglutiidi või muude GLP-1 mimeetikumide europrotektiivsete mõjude uurimiseks Parkinsoni tõve või Alzheimeri tõvega patsientidel. .Kliiniliste uuringute esimesed tulemused näitavad, et prekliinilised tulemused kajastuvad kliinikus.

13|PARKINSONI tõbi

Viidi läbi katsekatse eksendiini-4 (eksenatiid, Byetta, Bydureon) testimiseks Parkinsoni tõvega patsientidel. Selles kliinilises uuringus testiti eksenatiidi avatud uuringus, milles osales 45 mittediabeediga patsienti.

Keskmine aeg diagnoosimisest oli 10 aastat, mis tähendab, et Parkinsoni tõbi oli juba progresseerunud. Eksendiin-4 manustati 12 kuud ja patsiente testiti uuesti 2 kuud pärast uuringu lõppu. Narkootikumidega ravitud patsientidel ilmnes Movement Disorder Society (MDS)-UPDRS testi motoorse aktiivsuse aku paranemine 2,7 punkti võrra, samas kui kontrollrühma patsientidel vähenes 2,2 punkti võrra.

Lisaks hinnati patsiente Mattise DRS{0}} kognitiivse testiga, kuna Parkinsoni tõve hilises staadiumis patsientidel tekivad sageli ka kognitiivsed häired. Eksendiini -4 rühmas oli selge paranemine, samas kui kontrollrühma seisund halvenes kiiresti (Aviles-Olmos et al., 2013). Pärast uuringu lõppu testiti patsiente uuesti 12 kuud hiljem.

Ravimirühma motoorsete oskuste testid ega kognitiivne hinnang ei olnud alates uuringu algusest 24 kuud tagasi halvenenud, samas kui kontrollrühm oli Parkinsoni tõvega patsientide puhul pidevalt halvenenud, nagu eeldati. See näitab, et eksendiini-4 efekt ei olnud nii lühiajaline kui LDOPA-ravi korral, kuid peatas haiguse progresseerumise, eriti inkognitiivsete meetmetega (Aviles-Olmos et al., 2014).

Siiski ei kaasatud pilootuuringusse platseebo kontrollrühma, mis seadis kahtluse alla tulemuste kehtivuse. Seetõttu viidi läbi II faasi topeltpime platseebokontrollitud uuring. Nendel patsientidel ei olnud Parkinsoni tõve progresseerumist ja periood pärast diagnoosimist oli umbes 6 aastat. MDS-UPDRS 3. osa katsepatareis paranes ravimirühm 48 nädala pärast võrreldes platseeborühmaga.

Kaksteist nädalat pärast uuringu lõpetamist testiti patsiente uuesti ja erinevus rühmade vahel oli endiselt statistiliselt oluline. Tulemus kinnitas esimest pilootuuringut. See näitas haiguse muutumist eksendiin{0}}-ravi tõttu, kuna paranemine oli endiselt nähtav isegi siis, kui ravimit kehas enam ei olnud.

Tserebrospinaalvedeliku (CSF) proovide testid näitasid, et ravim võib siseneda ajju ja et kui inimesi pärast uuringu lõppu uuesti testiti, ei jäänud tserebrospinaalvedelikku ühtegi ravimit (Athauda et al., 2017). Toimemehhanismi uurimiseks analüüsiti eksosoome vereplasmast. Need eksosoomid pärinevad ajust.

Eksosoomide sisu näitas, et ravimiravi normaliseeris insuliini signaaliülekande neuronites, nagu ennustati prekliinilistes uuringutes. Insuliiniretseptori poolt aktiveeritud teise sõnumitooja kaskaadi tasemete analüüsimisel fosforüülitud IRS-1, Akt ja mTOR mõõtmise abil selgus, et ravim vähendas oluliselt insuliini desensibiliseerimist (Athauda et al., 2019).

See on tõestus selle kohta, et GLP{0}} mimeetikumid võivad normaliseerida insuliini signaaliülekannet ajus ja muuta haiguse progresseerumist. Praegu on käimas mitmed teised kliinilised uuringud, milles testitakse ravimeid liksisenatiidi (kliiniliste uuringute identifikaator NCT03439943), liraglutiidi (NCT02953665), ja eksendiini -4 PEGüülitud versioon (NLY01) Parkinsoni tõvega patsientidel (NCT04154072).

Edasised kliinilised uuringud on plaanis. Rühm, kes testis eksendiini{0}} pilootuuringus ja II faasi uuringus, testib eksendiini-4 suuremas II faasi uuringus, mille käigus testiti 200 patsienti kahe aasta jooksul ja laiendati mõõdetavate biomarkerite valikut (NCT04232969). Ettevõte Peptron töötas välja uudse preparaadi eksendiini-4 manustamiseks ja kavandab kliinilist uuringut, mille käigus testitakse oma toodet (NCT04269642).

Uuringusse kaasatakse 99 patsienti ja see kestab 60 nädalat. Erinevad Parkinsoni tõve uuringud näitavad, et ajus GLP-1 retseptori aktiveerimise strateegia on arenenud täieõiguslikuks uurimis- ja ravimiarenduse valdkonnaks.

14|ALŽEIMERI HAIGUS

Alzheimeri tõvega patsientidel viidi läbi pilootuuring, milles testiti liraglutiidi toimet. See topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring hõlmas mäluteste, 18FDG-PET ajukuvamist ja PIB-PET kujutist amüloidnaastu koormuse hindamiseks (Egefjordet al., 2012).

Selles uuringus osalenud 38 patsiendi väike arv tähendas, et uuringus ei kasutatud kognitsiooniteste, mis nõuavad palju suuremaid arvusid, et jõuda statistilise võimsuseni, et näidata ravimi toimet.

Lisaks kestis ravimiravi ainult 6 kuud, mis on platseebo kontrollrühma jaoks liiga lühike aeg, et haigusseisund piisavalt halveneks, et võimaldada ravimi mõju haiguse progresseerumisele nähtavaks saada. Siiski oli 18FDG-PET aju skaneerimisel selge ravimi toime. Kui platseebo kontrollrühma18FDG-PET aktiivsus vähenes kuni 20%, siis ravimirühmas oli 18FDG-PET signaal aja jooksul stabiilne, kusjuures mõned ajupiirkonnad isegi näitasid. kõrgemaid signaale.

See näitab, et glükoosi kasutamine ja neuronaalne aktiivsus ajukoores ei halvenenud ravimirühmas (Gejl et al., 2016). See tulemus on see, mida võiks oodata ravimilt, mis muudab insuliini signaalide sensibiliseerimiseks ajus.

Teine topeltpime platseebokontrollitud pilootuuring, milles testiti liraglutiidi kognitiivsete häiretega patsientidel, näitas pärast 1-aastast ravi fMRI aju skaneerimisel ravimi toimet. Aju aktiivsus ja seos erinevate aktiivsete ajupiirkondade vahel vähenes platseebot saanud isikutel, kuid mitte ravimiga ravitud patsientidel, mis viitab sellele, et ravim takistas haiguse progresseerumist (Watson et al., 2019).

Viidi läbi platseebokontrolliga topeltpime II faasi kliiniline uuring, mille käigus testiti liraglutiidi enam kui 200 MCI/Alzheimeri tõve patsiendil 1 aasta jooksul (ELAD uuring). See analüüsis mõju tunnetusele (ADAScog ja ADASexec testid), 18FDG-PET aktiivsust, aju mahu muutusi mõõdetuna MRI aju skaneerimisega, ajust pärinevate eksosoomide sisaldust ja vereplasmast kogutud mikroRNA-d (Femminella et al., 2019).

Esimesed tulemused avaldati 2020. aasta CTAD konverentsil. Leiti, et liraglutiid vähendab ADASexeci testides kognitiivseid häireid (P < 0,001) ja et aju temporalloobide maht vähenes vähem kui platseeborühmas (P < 0,001) ja koore kogu hallaine kogus. maht kahanes ka palju vähem (P=0,002), mis näitab, et ravim on vähendanud neuronite kadu.

Teisi biokeemiliste markerite tulemusi pole veel avaldatud (Edisonet al., 2020). Tulemus on tõestus GLP-1mimeetikumide kasutamisest Alzheimeri tõve ravis ja näitab, et liraglutiid on ajus neuroprotektiivne ja võib vähendada haiguse progresseerumist. Lisaks teatas ettevõte Novo Nordisk 2020. aasta detsembris, et III faasi kliiniline ravi viiakse läbi Alzheimeri tõvega patsientide uuring, mille käigus testitakse nende GLP-1 analoogsemaglutiidi suukaudses ravimvormis (Rybelsus), mis on praegu turul II tüüpi suhkurtõve raviks.

Uuringusse kaasatakse 3700 patsienti ja uimastiravi kestab 2 aastat.

15|GLÜKOOSIST SÕLTUV INSULINOTROOPNE POLÜPEPTIID/GASTRITSIITSIOONILINE POLÜPEPTIID (GIP)

GIP on GLP{0}} õde inkretiinhormoon ja nende füsioloogilised rollid on tihedalt seotud (vt joonis 1) (Baggio & Drucker, 2007; Finan et al., 2016). See on 42-aminohappe pikkune peptiidhormoon, mida ekspresseeritakse paljudes rakkudes, sealhulgas neuronites (Nyberget al., 2007). GIP-retseptor on glükagooni tüüpi perekonna seitset membraani hõlmav Gvalguga seotud retseptor, mis aktiveerimisel suurendab cAMP taset (Park et al., 2013).

GIP retseptori ekspressiooni on täheldatud suurtel neuronitel, nagu püramiidneuronid ajukoores ja hipokampuses, graanulite neuronid dentate gyrus'es, Purkinje rakud väikeajus ja basaalajupiirkonnad (Kaplan & Vigna, 1994; Nyberg et al., 2005; Usdinet al. , 1993).16|GIP ANALOOGID ON ALZHEIMERI HAIGUSE KAITSELISED ELOTISED MUDELID Oleme testinud proteaasiresistentseid pikatoimelisi GIP analooge Alzheimeri tõve APP/PS1 hiiremudelis. D-Ala2GIP kaitstud õppimine ja mälu 12-kuu vanustel APP/PS1 hiirtel.

Sünapsi kadu vähenes ja sünaptiline plastilisus hipokampuses oli elektrofüsioloogilistes uuringutes kaitstud, samas kui soolalahusega töödeldud hiirtel ilmnes ulatuslik sünapside kadu ja sünaptilise plastilisuse halvenemine.

Amüloidnaastude koormust vähendas ka GIP analoog. Uimastiravi vähendas mikrogliia ja astrotsüütide aktiveerimist kroonilises põletikuvastuses ajus, nagu ka oksüdatiivne stress ja DNA kahjustus (Duffy & Holscher, 2013; Faivre & Holscher, 2013b). 19-kuu vanustel APP/PS1 hiirtel suutis D-Ala2GIP siiski vähendada sünapsi kadu ja põletikku APP/PS1 hiirtel ja isegi metsiktüüpi kontrollloomadel.

Lisaks oli ravim võimeline suurendama sünaptilist plastilisust APP/PS1 ja metsiktüüpi hiirte hipokampuses, mis viitab sellele, et ravim võib sünapside kadumise tagasi pöörata (Faivre & Holscher, 2013a). Lisaks vähenesid ka oksüdatiivne stress ja DNA kahjustused (Duffy & Holscher, 2013).

Natiivse GIP-i otsene infusioon ajju leiti olevat tõhus amüloidi i.cv süstimisest põhjustatud mäluhäirete ennetamisel (Figueiredo et al., 2010). Need ja teised tulemused näitavad, et GIP retseptori agonistidel on sarnased kaitsvad omadused kui GLP-1 retseptori agonistidel ja et GIP signaalide parandamine ajus võib olla kaitsev ka Alzheimeri tõve eest (Ji, Xue, Li et al., 2016).

17|GIP ANALOOGID NÄITASID EUROPROTEKTIIVSID MÕJU PARKINSONI tõve loommudelitel

Kuna GLP-1 ja GIP analoogidel oli hea toime Alzheimeri tõve mudelites ja GLP-1 retseptori agonistidel oli kaitsev toime ka Parkinsoni tõve puhul, testisime pikatoimelisi GIPanalooge Parkinsoni tõve loommudelites.

D-Ala2-GIP-gluPAL näitas Parkinsoni tõve MPTP hiiremudelis head neuroprotektiivset toimet. Ravim normaliseeris motoorset koordinatsiooni ja haardetugevust, nagu ka türosiinhüdroksülaasi ekspressiooni indopamiini neuronid SN-is. Sünapsi numbrid olid kaitstud ka MPTP toksilisuse eest. MPTP-ravi kutsus esile kroonilise põletikuvastuse, mis aktiveeris mikrogliia ja astrotsüüte ning suurendas põletikueelsete tsütokiinide taset ajus.

Narkootikumide ravi vähendas põletikuvastust ja normaliseeris cAMP / PKA / CREB teise sõnumitooja signaali SN-is, mis näitab, et kasvufaktori signaalimine oli taastatud (Li, Liu, Li ja Holscher, 2016). Pärast kroonilist MPTP-ravi suutis Parkinsoni tõve mudel, mida peetakse realistlikumaks, D-Ala2-GIP-glu-PAL, parandada motoorset aktiivsust, kaitsta dopamiini neuroneid ja lisaks vähendada suurenenud sünukleiini taset veres. aju.

MPTP-ravi põhjustab selle valgu palju suuremat ekspressiooni. Veelgi enam, uimastiravi vähendas kroonilist põletikulist reaktsiooni ajus, alandas oksüdatiivset stressi ja lipiidide peroksüdatsiooni ning suurendas BDNF-i taset (Li et al., 2017). BDNF võib kaitsta sünapse mitmesuguste neurodegeneratiivsete häirete korral (Allen et al., 2013; Blurton-Jones et al., 2009; Nagahara & Tuszynski, 2011).

Teised uurimisrühmad leidsid selles Parkinsoni tõve hiiremudelis D-Ala2-GIP väga sarnase toime. Jällegi olid motoorsed aktiivsused ja dopamiini neuronid kaitstud MPTP toksilisuse eest. Ravimi toime blokeeris GIP retseptori osaline antagonist (Pro3)GIP. Lisaks vähendas D-Ala2GIP oksüdatiivse stressi taset ajus.

D-Ala2-GIP suutis normaliseerida opamiini taset juttkehas (Verma et al., 2017). Teine Parkinsoni tõve loommudel on 6-OHDA kahjustuse roti mudel. Pidev GIP infusioon osmootse minipumbaga vähendas 6-OHDA toksilisust ja motoorsed häired viidi tagasi normaalsele tasemele (Yu et al., 2018). Need leiud näitavad, et GIP-l on sarnased neuroprotektiivsed omadused nagu GLP{6}} ja see on paljutõotav uurimisvaldkond Parkinsoni tõve uudsete ravimeetodite väljatöötamiseks (Ji, Xue, Li et al., 2016; Verma jt, 2018; Zhang & Holscher, 2020).

18|UUDNE KAKS GLP-1/GIP-RETSEPTORAGONISTID, MIS SAAVAD ÜLETADA VERE-AJU BARJERI

Kuna GIP ja GLP{0}} omavad kaitsvat toimet ja töötavad koos raku signaaliülekande taseme ja füsioloogilise tasemega sünergiliselt, on 2. tüüpi diabeedi ravimraviks välja töötatud uued GLP-1 ja GIP retseptori topeltagonistid. mellitus (Finan et al., 2013). GIP ja GLP-1 retseptorid ekspresseeruvad samadel rakkudel ja aktiveerituna võivad moodustada retseptori dimeere, mis näitavad paremat teise sõnumitooja signaaliülekannet või isegi aktiveerivad erinevaid teise sõnumitoojate kaskaade (vt joonis 1) (Finan et al., 2016; Wellman ja Abizaid, 2015).

II tüüpi suhkurtõvega loomadega läbiviidud uuringud on näidanud GIP-analoogide lisakasu, kui need lisatakse GLP-1 analoogidele vere glükoositaseme kontrollimiseks (Gault et al., 2011). Kliinilistes uuringutes II tüüpi suhkurtõvega patsientidel on testitud mitmeid uusi topeltagoniste ja mõnedel on parem toime võrreldes üksikute GLP-1 retseptori agonistidega (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017, 2018).

Varem testisime viit erinevat GLP{0}}/GIP topeltagonisti, millele oleme andnud nimed DA1–DA5 (Hölscher, 2018, 2020a). DA1-JC (NNC0090-2746) on aduaalne agonist, mis on atsetüülitud C16-rasvhappega, et pikendada bioloogilist poolestusaega veres (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017 ).

DA2 on sama peptiid, mis on PEGüülitud 40- kDa PEGüülimisega, mis on lisatud bioloogilise poolestusaja pikendamiseks (Finan et al., 2013). DA3-CH on modifikatsioonideta peptiid (Panagaki et al., 2018). Lisaks oleme välja töötanud kaks CPP modifikatsiooniga topeltagonistpeptiidi, et suurendada vere-aju barjääri (BBB) ​​läbitungimist (DA4-JC ja DA5-CH) (Hölscher, 2018, 2020a).

19|BBB TÄHTSUS KNS-I HAIGUSTE RAVIMISEL

Nende peptiidravimite neuroprotektiivne toime on otseses korrelatsioonis nende võimega läbida BBB-d. Nende ravimite neuroprotektiivse toime aluseks on see, et nad aktiveerivad GLP{0}} ja GIP retseptoreid kesknärvisüsteemi neuronitel ja gliadel. Testisime nende ravimite võimet läbida BBB-d, kasutades närilistel fluorestseeruvalt märgistatud peptiide.

Kõigi viie topeltagonisti võrdlemisel olid kõige tõhusamad DA4-JC ja DA5-CH, millele järgnesid DA3-CH, DA1-JC ja DA2, PEGüleeritud versioon. , ei ületanud peaaegu üldse BBB-d. Lipiididega peptiidid, nagu liraglutiid ja DA{5}}JC, näitasid väiksemat läbitungimist, samas kui eksendiin-4 näitas paremat BBB-penetratsiooni, mis oli DA3-CH, modifitseerimata dualagonistpeptiidi tasemel (Li et al., 2020; Zhang et al., 2020).

Hiljutine 125I-ga radiomärgistatud peptiide testinud uuring kinnitas neid tulemusi ja näitas, et lipiididega peptiidid, nagu liraglutiid, liraglutiid ja DA1-JC, läbisid BBB-d ainult piiratud koguses, nagu ka PEGüülitud DA2 peptiid. DA3-CH näitas paremat BBB läbitungimist, kuid polü-Lys modifikatsiooniga DA4-JC ületas BBB kõrgeimal tasemel (Salameh et al., 2020).

Ravimite võime kaitsta hiiri MPTP mõjude eest oli otseses korrelatsioonis nende võimega ületada BBB-d. Otseses võrdluses olid DA4-JC ja DA5-CH paremad kui DA3-CH ja DA1-JC, mis omakorda olid paremad kui liraglutiid (Feng et al., 2018; Zhanget al., 2020). Kahjuks mõõdavad vähesed uuringud selliste ravimite taset CSF-s, et hinnata BBB läbitungimist.

Bydureoni (eksendiin-4) II faasi uuringus näitas CSF-i analüüs, et ravim siseneb kergesti ajju (Athauda et al., 2017), mis kinnitab näriliste uuringuid. Uuringus, milles mõõdeti liraglutiidi taset diabeediga patsientide CSF-s, leiti ainult madal tase, mis ühtib näriliste uuringute tulemustega (Christensen et al., 2015). Vaja on rohkem uuringuid, et teha kindlaid avaldusi selle kohta, kui palju peptiidravimeid suudab BBB-d ületada.

For more information:1950477648nn@gmail.com