Primaarne hüperoksaluria: täiskasvanud nefroloogi vaatenurk

ABSTRAKTNETäiskasvanutel,primaarne hüperoksaluria(PH) ei avaldu alati nii selgelt kui lastel, mis viib diagnoosi hilinemiseni või isegi tegemata jätmiseni. Kui diagnoositakse täiskasvanueas,PHkulgeb tavaliselt aeglasemalt ja keskendutakse nii korduvate neerukivide ennetamisele kui ka neerufunktsiooni säilimisele. Kõige traagilisem on see, kui diagnoos pannakse pärast neerutransplantaadi esmast mittetoimimist varem teadmata ravimiseks.neeruhaigus. Korduvad kivid,nefrokaltsinoosja süsteemse oksaloosi tunnused võivad kõik esineda. Nendel põhjustel tuleks kaaluda selle haruldase haigusseisundi skriinimist, kasutades biokeemilisi ja/või geneetilisi vahendeid, kuid olema ettevaatlik, et välistada tavalised diferentsiaaldiagnoosid. Sellised jõupingutused tuleks sünkroonida teiste diagnostiliste meetoditegaharuldased neeruhaigused. 

Märksõnad: kliiniline pilt, haruldaste haiguste diagnoosimine,neerukivid, esmane mittefunktsioon, haruldaste haiguste sõeluuring

KLÕPSA SIIA, ET HANKIDA ÜRTIDE TASTANŠE NEERUTUNGIMISEKS

Primaarne hüperoksaluria(PH) põhjustab lastel diagnoosimisel sageli raske fenotüübi, eriti kui seda diagnoositakse väga väikestel lastel, ja põhjustab sagelilõppstaadiumis neeruhaigus(ESRD) [1]. Vastupidi, enamikul PH-ga täiskasvanud patsientidel keskendutakse kivide kordumise ennetamisele vähemalt sama palju kui neerufunktsiooni säilitamisele, eriti PH tüüpi 2 ja 3 korral [2, 3]. Täiskasvanueas diagnoositud patsientidel on haiguse progresseerumine aeglasem võrreldes raske infantiilse vormiga [26], kuid kahjuks võib see kaasa tuua vähenenud vajaduse ravi järele, kuna haigusseisundit ei peeta "eluohtlikuks". Sellest tulenevalt keskendub täiskasvanud elanikkonna põhirõhk sellele, kuidas diagnoosida PH-ga patsiente, kes muidu poleks diagnoosi saanud.

SÕELINGU JA KLIINILINE ESITUS TÄiskasvanutel

Kliinilised näpunäited täiskasvanutel Täiskasvanutel on sümptomite, ajastuse ja raskusastme poolest palju mitmekesisem kui lastel, seega tuleb diagnoosimisstrateegiates seda arvesse võtta. Oluline on märkida, et PH-d võib diagnoosida igas vanuses, isegi eakatel, kuid paljudel juhtudel võib tagasiulatuvalt ilmneda varasemas elus (või isegi lapsepõlves) esinenud kivid. Eelkõige PH3 võib vahele jääda; nt PH3 diagnoositi 78--aastasel mehel pärast kivideta nefrektoomiat [4]. Siin on mõned täiskasvanutel levinud esitlusviisid:

• Neerusiirdamise esmane mittetoimimine – kahjuks on see endiselt levinud diagnoosimisviis ja on arvukalt juhtumeid [5, 6], mis kõik viitavad sellele, et retsipient, kellel pole ESRD diagnoositud, kuid kellel on anamneesis neerukivide ja/või nefrokaltsinooside puhul tuleks enne neerusiirdamise nimekirja kandmist läbi viia primaarse hüperoksaluuria uuring.

• Kaltsiumoksalaatkivid koos progresseeruva kroonilise neeruhaigusega (CKD) – see on üks kõige vihjavamaid esitusi, eriti juhtudel, kui uriinis on setteid. Lisaks sellele, et nefroloogid kaaluvad ägedast kivist tingitud ägedat neerukahjustust, ei pruugi nefroloogid kohe arvestada seost kivihaiguse ajaloo (mõnikord kauges minevikus) ja käimasoleva progresseeruva mitteproteinaarse kroonilise neeruhaiguse vahel. Need patsiendid tuleb saata spetsiaalsesse metaboolse kliinikusse (kui see on olemas) või spetsialiseeritud keskusesse, kuna kaaluda tuleks ka hambahaigust. Paljudes keskustes võib see kaasa tuua neeru biopsia histoloogilise diagnoosi saamiseks ja see võib näidata oksaloosi tunnuseid [7]. Nende hulka kuuluvad kaltsiumoksalaadi kristallid, mis on sageli kõige paremini hinnatud polariseeritud valguses, ja mõnikord ägeda põletiku tunnused, mida ei eeldata maheda uriinisetete korral. Soovitame sellistel juhtudel kaaluda neeru biopsiat.

• Seletamatu mitteproteinaarne krooniline neeruhaigusvõi nefrokaltsinoos – mõnikord on kivide anamnees kaugemas minevikus või üldse mitte või pole patsient seda kunagi märganud. Jällegi, paljudes keskustes kutsuks see esile neeru biopsia, mis peaks andma vihje diagnoosile [8]. Isegi üksiku kaltsiumoksalaadi kristalli olemasolu neerukoes valgusmikroskoopias tuleks pidada ebanormaalseks ja see peaks viima edasisele uurimisele. Väga harva võivad täiskasvanutel esineda süsteemse oksaloosi tunnused, nt parapleegia [9] või kardiomüopaatia (kuigi see oli PH2 puhul) [10].

• Perekonna ajalugu – kuna primaarsed hüperoksaluuriad on autosoomselt retsessiivsed, on neerukivide esinemine perekonnas iseenesest diagnoosimisel vähem kasulik. Erandiks on kaskaadsõeluuringud pärast teadaolevat juhtumit perekonnas või sugulussuguluse esinemist. • Kõik kaltsiumoksalaadi kividega patsiendid (eriti kui tegemist on puhta kaltsiumoksalaadiga) – see on vastuolulisem, kuna loomulikult on enamik neerukive valmistatud kaltsiumoksalaadist ja valdav enamus neist ei ole tingitud primaarsest hüperoksaluuriast. Kivianalüüs (isegi ajaloolise kivi puhul) võib näidata kaltsiumoksalaatmonohüdraati ilma fosfaadita ja suhteliselt ühtlast mineraaltihedust PH1-s, kuigi varieerumine on võimalik. Kaltsiumoksalaadi kivide pinna ja sisemuse stereomikroskoopiline analüüs annab võimsa viisi PH1 ja mittegeneetilise hüperoksaluuria eristamiseks [25]. Kuid sellised rajatised ja teadmised pole paljudes keskustes kättesaadavad ning biokeemilised/geneetilised testid tehakse sageli kiiremini. Nefrokaltsinoosi esinemine kaltsiumoksalaadi kivimoodustajas peaks suurendama mitteidiopaatiliste kivide, näiteks mis tahes tüüpi primaarsete hüperoksaluuriate tekkimise võimalust [11–13]. Kakskümmend neli tundi kestev oksalaadi eritumise testimine jääb sõeluuringu põhialuseks ja see tuleks läbi viia kõigil patsientidel, kellel on korduvad kaltsiumoksalaadi kivid [14].

• Hüperoksaluuria, mis avastati kaltsiumoksalaadi kividega patsiendi tavapärasel uurimisel – tavaliselt pärast seda, kui 24-tunnine uriini kogumine näitab hüperoksaluuria olemasolu. See on üks levinumaid põhjuseid primaarse hüperoksaluuria spetsiifilise testimise taotlemiseks ja seda selgitatakse üksikasjalikumalt allpool.

Suure läbilaskevõimega sõelumine

Kas PH-ga täiskasvanute tuvastamiseks on vajalik sõeluuring? Haruldase, mitmekesise esitusviisi ja sageli raskete tagajärgedega haigusseisundi puhul, mida võib nüüd ravida, on mõttekas kaaluda potentsiaalselt mõjutatud patsientide ulatuslikumat sõeluuringuprogrammi. Nõuded on suur läbilaskevõime, kõrge tundlikkus, valitud populatsiooni selge määratlus ning odav ja lihtsalt teostatav test. Nendele kriteeriumidele vastavat testi ei ole olemas, kuid valikuvõimaluste hulka kuuluvad uriini punktanalüüsid ja võib-olla ka uriinikristallide hindamine, kuigi viimast laialdaselt ei kasutata [15]. Lisaks peaksid testid hõlmama mitte ainult PH1, vaid ka PH2 ja PH3 tuvastamist. Glükolaadi, glütseraadi ja 4-hüdroksü-2-oksoglutaraadi uriini punkttestid on hea tundlikkusega, eriti PH2 ja PH3 suhtes [16]. Vaja oleks mehhanismi võimalike valepositiivsete tulemustega tegelemiseks ja geneetilise testimise pakkumiseks neile, kes on positiivsed. Samuti tuleks hüperoksaluuriliste seisundite sõeluuringut kombineerida teiste haruldaste haiguste tuvastamisega, et vältida pikaajalist elundikahjustust, nagu soovitatakse näiteks Ühendkuningriigi haruldaste haiguste strateegias [24]. Sellist sõelumist on kõige parem paigutada seletamatu kroonilise neeruhaiguse uurimiseks.

HÜPEROKSALUURIA DIAGNOOSI KAALUTUSED TÄiskasvanutel

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 μmol/24 h), tuleb arvestada järgmisega:

Enteraalne hüperoksaluria Täiskasvanutel on see suhteliselt tavalisem kui lastel ja seda on oluline diagnoosida, kuna ravi on täiesti erinev [18]. Kuigi mõned põhjused, nagu soole resektsioon või bariaatriline kirurgia, on ilmsed, võivad teised põhjused olla üsna väikesed, näiteks malabsorptsioon, mis on seotud diagnoosimata kerge põletikulise soolehaigusega. Varem oli primaarne hüperoksaluuria tõrjutuse diagnoos pärast enteraalse hüperoksaluuria paljude põhjuste kaalumist, kuid odavate geneetiliste sõeluuringute kättesaadavuse tõttu võib peagi olla lihtsam esmane hüperoksaluuria välistada.

Primaarne hüperoksaluuria tüüp 2 ja 3 Täiskasvanutel võib seda tüüpi PH fenotüübi raskusaste mõnel juhul olla suurem kui PH1 puhul [2]. Seetõttu peavad sõeltestid neid kõiki otsima. Üks võimalus on uriini metaboliitide sõeluuring, mis spetsialiseeritud laboris läbiviiduna oli tõhus glütseraadi (PH2 puhul) ja 4-hüdroksü- 2-oksoglutaraadi ja 3-dihüdroksüglutaraadi (PH3 puhul) tuvastamiseks. 19].

Geneetilise testimise piirangud ja tagajärjed

Geneetiline testimine on kasulik ainult siis, kui teame, milliseid geene vaadata. On palju nn idiopaatilise hüperoksaluriaga patsiente, kellel on kõrge oksalaadi eritumine uriiniga (sageli PH sündroomide puhul täheldatud väärtuste vahemikku), kuid kellel ei ole positiivseid geneetilisi teste ega veenvaid kliinilisi tõendeid enteraalse hüperoksaluuria kohta. Seetõttu jääb suur roll uriini oksalaadi mõõtmisel. Samuti tuleb arvestada geneetiliste diagnooside mõju perekondadele, eriti kui on olemas sugulus.

Maksa biopsial puudub kliinilises praktikas roll

Kirjeldatakse rohkem mutatsioone, kuid ainult geneetika põhjal on raske ennustada reageerimist püridoksiinile [20]. Maksa biopsia võib aidata, andes teavet AGXT ensüümi aktiivsuse kohta ja aidata ka kinnitada uute mutatsioonide patogeensust. Maksakoe saamine on aga väga invasiivne ja sellega kaasnevad ilmsed riskid. Lisaks tuleb histoloogilised proovid võtta värskelt ja transportida külmutatult analüüsi sooritamiseks võimelisse laborisse, kuid seda teenust pakkuvaid laboreid on väga vähe. Seetõttu ei soovitata kliinilises praktikas maksa biopsiat.

RAVIVÕIMALUSED

Püsiva hüperoksaluuriaga ja kivide moodustumise riskiga patsientide ravi on tuginenud suurele vedelikutarbimisele ja kristalliseerumise inhibiitorite (nt kaaliumleelis) kasutamisele, mis võib vähendada kivide tekkeriski, kuigi PH-patsientidega uuringuid ei ole tehtud [17]. Kuna oksalaadi allikas on enamasti endogeenne, on madala oksalaadisisaldusega dieedist vähe kasu. Soola ja vedelikumahu vähenemise vältimine või diureetikumide kasutamine on mõistlik, et vältida kaltsiumoksalaadi kristallide moodustumist nefronis, mis võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemist [21]. Paljud noorukieas diagnoositud patsiendid jätkavad täiskasvanueas, ilma et tekiks ESRD. Need, kellel on hea reaktsioon püridoksiinravile, võivad normaliseerida uriini oksalaadi eritumist ja säilitada hea neerufunktsiooni. Teistes on oksalaatide eritumine kõrgendatud, millega kaasneb risk nii kivide/nefrokaltsinoosi tekkeks kui ka lõplikuks progresseerumiseks ESRD-ks. Korduv kivide moodustumine võib kaasa tuua vajaduse kivide eemaldamise protseduuride järele.

Tõhusate oksalaadi taset alandavate ravimite, nagu ained, mis inhibeerivad maksa oksalaadi raja ensüüme, nagu glükolaatoksüdaas ja laktaatdehüdrogenaas [22, 23], tulekuga võib see mõjutada neerufunktsiooni ja kivide taastekke pikaajalist prognoosi. kuigi andmed on veel pooleli.

JÄRELDUSED

PH-kahtlusega täiskasvanud patsientide sõeluuringustrateegiad tuginevad praegu suurele kahtluse indeksile. Need, kellel on anamneesis neerukivid või nefrokaltsinoos ja progresseeruv krooniline krooniline neeruhaigus või ESRD väljakujunenud, vajavad neeruhaiguse geneetiliste vormide hindamist, kuna need suurendavad sageli kroonilise neeruhaiguse riski. See võib hõlmata uriiniuuringuid oksalaadi või muude endogeense oksalaadi rajas leiduvate metaboliitide tuvastamiseks koos järelkontrolliga geneetilise testimisega asjakohastel patsientidel. Kuigi järgmise põlvkonna sekveneerimine võib tulevikus muuta geneetilise testimise esmaseks valikustrateegiaks, jääb hüperoksaluuria äratundmine tõenäoliselt põhialuseks, kuna see võimaldab diagnoosida mitte-PH haigusseisundeid ja pakub vahendit ravi jälgimiseks. Geneetika strateegiad peaksid sünkroniseerima püüdlustega diagnoosida muid haruldase neerukivitõve või kroonilise neeruhaiguse põhjuseid.

VIITED

1. Cochat P, Rumsby G. Primaarne hüperoksaluria.N Engl J Med2013; 369: 649–658 

2. Garrelfs SF, Rumsby G, Peters-Sengers Het al.Patsiendid, kellel on2. tüüpi primaarsel hüperoksaluurial on märkimisväärne haigestumus janõuavad hoolikat järelkontrolli.Kidney Int2019; 96: 1389–1399 

3. Martin-Higueras C, Garrelfs SF, Groothoff JWet al.AruanneEuroopa Hüperoksaluria Konsortsiumist (OxalEurope)Registreerige suur hulk primaarse hüperoksaluriaga patsientetüüp 3.Kidney Int2021; 100: 621–635 

4. Richard E, Blouin JM, Harambat Jet al.Primaarhaiguse hiline diagnoosIII tüüpi hüperoksaluria.Ann Clin Biochem2017; 54: 406– 411 

5. Rios JFN, Zuluaga M, Higuita LMSet al.Primaarne hüperoksaluriadiagnoositud pärast neerusiirdamist: aruanne 2 juhtumistja kirjanduse ülevaade.J Rinnahoidjad Nefrol2017; 39: 462–466 6. Cai R, Lin M, Chen Zet al.Diagnoositud esmane hüperoksaluuriapärast neerusiirdamise ebaõnnestumist: õppetund alates 3juhtumiaruanded ja kirjanduse ülevaade.BMC Nephrol2019; 20: 224 

7. Geraghty R, Wood K, Sayer JA. Kaltsiumoksalaadi kristallide sadestumineneerudes: tuvastamine, põhjused ja tagajärjed. Urolitiaas2020; 48: 377–384 

8. El-Reshaid K, Al-Bader D, Madda JP. Primaarne hüperoksaluriatäiskasvanud mehel: harvaesinev lõppstaadiumis neeruhaiguse põhjuskuid valediagnoosi korral potentsiaalselt surmav.Saudi J Kidney DisTranspl2016; 27: 606–609

9. Dieudonné Y, Eprinchard L, Léon Eet al.Paraplegia kui esitlusprimaarne hüperoksaluria.CEN Case Rep2018; 7: 313–315

10. Schulze MR, Wachter R, Schmeisser Aet al.Piirav kardiomüopaatiaprimaarse hüperoksaluria tüübiga patsiendilII.Clin Res Cardiol2006; 95: 235–240

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop