Uriini akvaporiin 2 prognoositav väärtus ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidel ägeda neerukahjustuse korral

Abstraktne: Äge neerukahjustus(AKI) esineb sageli inimestel, kellel onäge dekompenseeritud südamepuudulikkus(ADHF) ja on seotudsuurenenud haigestumusjasuremus.Uriini biomarkeri varajane avastamineofneerukahjustusvõib võimaldada kiiret diagnoosimist jatulemusi parandada. Tasemeduriini akvaporiin 2 (UAQP2), mida seostatakse ka mitme neeruhaigusega, suurenevad ADHF. Meie eesmärk oli kindlaks tehakas UAQP2ennustatudAKIADHF-iga patsientidel. Viisime läbi prospektiivse vaatlusuuringu Taiwani kolmanda taseme tervishoiu ülikooli haigla koronaarravi osakonnas (CCU). Ajavahemikus 2009. aasta novembrist 2014. aasta novembrini CCU-sse võetud ADHF-iga isikud võeti uuringusse ning koguti seerumi- ja uriiniproovid. AKI diagnoositi 69-l (36,5%) 189 täiskasvanud patsiendist (keskmine vanus 68 aastat). Diagnostika hindamiseks hinnati biomarkerite vastuvõtja töökarakteristiku kõvera (AUROC) all olevat pindalavõimsus AKI jaoks. Nii aju natriureetiline peptiid kui ka UAQP2 näitasid vastuvõetavaid AUROC-sid (vastavalt 0.759 ja 0.795). Markerite kombinatsioonil oli AUROC 0.802. UAQP2 on aAKI potentsiaalne biomarkerADHF-iga CCU patsientidel. Selle uudse biomarkeri kohta on vaja täiendavaid uuringuid.

KUI KAUA AJAB, ET CISTANCHE TÖÖTAB NEERUHAIGUSTE PATSIENTIDES?

Märksõnad:äge neerukahjustus; äge dekompenseeritud südamepuudulikkus; koronaarravi üksus; uriini akvaporiin 2

1. Sissejuhatus

Äge neerukahjustus (AKI)on levinud ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega (ADHF) inimestel ja 2008. aastal pakuti välja mitu kardiorenaalse sündroomi alatüüpi [1]. Rohkem kui 20% ADHF-ga patsientidest areneb haiglaravi ajal AKI ja selliste patsientide AKI on seotud suurenenud suremusriskiga [2–4]. AKI raskusastet seostatakse ka ADHF-i astmega. AKI diagnoosimine kreatiniini meetodi abil on aga ebatäiuslik, kuna selle tõus on algusest peale 24–72 tundi [5]. Arstid võivad ADHF-iga patsientide tulemuste parandamiseks kasutada nefroprotektiivseid meetmeid, kui AKI tuvastatakse varakult. [6] AKI tuvastamiseks selle stsenaariumi korral on pakutud mitmeid biomarkereid, nagu aju natriureetiline peptiid (BNP), tsüstatiin C, neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin,neerukahjustuse molekul-1, proenkefaliin ja uriini TIMP-2 × IGFBP7 [7–13]. Kuigi mõnel biomarkeril on paljutõotavad tulemused ja need on valideeritud mitmetes kliinilistes uuringutes, on rakenduskatsed aeglased, tõenäoliselt biomarkerite uuringute heterogeensete tulemuste tõttu [14–16]. TheNeeruhaigus: Globaalsete tulemuste parandamise konverents kutsus üles tegema uusi uuringuid, milles hinnatakse biomarkerite diagnostilist, ravi suunavat või prognostilist rolli [16].

Aquaporin 2 (AQP2)on veekanal, mis paikneb peamiselt kogumiskanalite põhirakkudes. Seda reguleerib arginiini vasopressiin (AVP) ja see vastutab uriini kontsentratsiooni reguleerimise eest [17–19]. AVP seondub AVP tüüp 2 (V2) retseptoriga, põhjustades intratsellulaarse AQP2 apikaalset kaubitsemist tsüklilisest adenosiin-monofosfaadist sõltuva fosforüülimise kaudu [20,21]. Vastupidiselt takistab V2 retseptori antagonist tolvaptaan AQP2 kaubitsemist ja vähendab uriini osmolaalsust [22]. Ligikaudu 3% neerudes leiduvast AQP2-st eritub uriiniga; AQP2 uriinis võib pidada mitteinvasiivseks markeriks, mis näitab kanali reaktsioonivõimet AVP-le [23, 24]. Uriini AQP2 tase suureneb mitme kliinilise seisundi korral, nagu südamepuudulikkus, antidiureetilise hormooni sobimatu sekretsiooni sündroom, tsirroos ja rasedus [25–28]. Lisaks suureneb UAQP2 tase diabeedi nefropaatia korral ja see on potentsiaalne mitteinvasiivne biomarker kliinilise staadiumi ennustamisel [29]. Lisaks on uriini AQP2 taseme muutusi täheldatud mitmetes loommudelites, sealhulgas isheemia-reperfusiooni (I/R), tsisplatiini ja gentamütsiiniga indutseeritud AKI loommudelites [30–32]. Arvestades AKI potentsiaalset diagnostilist rolli, oli selle uuringu eesmärk teha kindlaks, kas uriini AQP2 võib ennustada AKI-d ADHF-ga patsientidel.

2. Materjalid ja meetodid

Tegime 2009. aasta novembrist 2014. aasta novembrini Taiwanis 3700-voodikohaga kolmanda taseme hooldusravi suunamiskeskuse koronaarravi osakonnas (CCU) prospektiivse vaatlusuuringu. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli diagnoositud ADHF. Kaasasime kokku 189 patsienti ja jagasime registreerunud AKI ja mitte-AKI rühmadesse. Jätsime välja patsiendid, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli algtasemel<30 mL/min/1.73 m2, were receiving neeruasendusravi, olid vanad<18 years, or had reported any prior organ transplantation. No enrolled patients had been exposed to vasopressin V2 receptor antagonists such as tolvaptan during admission. The study protocol was approved by the local institutional review board (no. 201401993B0). We prospectively collected the following data: demographic characteristics, routine hemogram and biochemistry test results, and hospital outcomes. Biochemistry and hemogram values were measured by the central laboratory of Chang Gung Memorial Hospital. 

ADHF diagnoos põhines Euroopa Kardioloogide Seltsi kriteeriumidel [33]. Kõik patsiendid said ADHF-i jaoks standardset meditsiinilist ravi. Nii AKI kui ka mitte-AKI rühma patsiendid said CCU arsti otsuse alusel ADHF-i jaoks standardset meditsiinilist ravi. Meie eesmärk oli määrata UAQP2 prognoositav väärtus AKI jaoks. Esmane tulemus oli AKI mis tahes staadium 7 päeva jooksul pärast CCU-sse vastuvõtmist. Vastavalt uuringu andmetele määratleti AKI kui SCr suurenemist, mis on suurem või võrdne 0,3 mg/dl 48 tunni jooksul või SCr suurenemine 1,5-kordseks või suuremaks algtasemest 7 päeva jooksul. Neeruhaiguse määratlus: globaalsete tulemuste parandamine (KDIGO)Kliinilise praktika juhised ägeda neerukahjustuse korral. AKI raskusastet hinnati ka KDIGO juhiste järgi. Teisesed tulemused olid 180-päevane ja 365-päevane suremus. Samuti jälgisime osalejaid 12 kuu jooksul, vaadates läbi elektroonilisi haiguslugusid või viies läbi telefoniintervjuusid.

Uriiniproovid koguti steriilsetesse hepariniseerimata tuubidesse kohe pärast CCU-sse lubamist. Kogutud proove tsentrifuugiti 5000 × g juures 30 minutit temperatuuril 4 °C, et eemaldada rakud ja praht. Selitatud supernatandid ekstraheeriti ja säilitati seejärel kuni edasise analüüsini temperatuuril –80 ◦C. UAQP2 mõõdeti, kasutades ELISA komplekti Aquaporin 2 jaoks (Cloud-clone Corp tootenumber SEA580Hu, Katy, TX, USA). Katseprotokoll vastas tootja spetsifikatsioonidele.

AKI ja mitte-AKI rühmade pidevaid muutujaid (st vanust ja laboratoorseid andmeid) võrreldi sõltumatute valimite t-testi abil. Huvipakkuvaid biomarkereid (seerumi BNP, UAQP2 ja UAQP2/uriini kreatiniini (UCr)) võrreldi Mann-Whitney U testiga, kuna normaalsus puudus. Kategoorilisi muutujaid, sealhulgas tulemusi, võrreldi Fisheri täpse testiga. UAQP2 ja seerumi BNP-d AKI etappide lõikes hinnati Jonckheere-Terpstra suundumuste testiga ning AKI riski uuriti logistilise regressioonianalüüsi abil mitme muutujaga logistilise regressiooni mudel, sealhulgas vanus, sugu, diabeet, hüpertensioon, keskmine kodade rõhk, vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF), hemoglobiin ja seerumi kreatiniini algväärtus.

Vastuvõtja tööomaduskõvera (AUROC) all olevat ala kasutati biomarkerite eristamisvõime uurimiseks AKI diagnoosimisel. Lisaks võrdlesime ainuüksi BNP AUROC-i BNP pluss UAQP2 ja BNP pluss UAQP2/UCr omaga. AUROC standardviga arvutati DeLongi mitteparameetrilise meetodi abil. Lisaks AKI 1.–3. staadiumile analüüsiti ka AKI 3. staadiumi ja haiglasisese suremuse koondtulemust. Viimaseks, vastavalt Youdeni indeksi poolt määratud UAQP2 ja UAQP2/UCr optimaalsetele piirväärtustele, võrdlesime logaritmilise asetuse testi abil kõrgema ja madalama alarühma 180-päevaseid ellujäämismäärasid. Kahepoolset p-väärtust alla 0,05 peeti meie uuringus statistiliselt oluliseks. Andmeanalüüsiks kasutasime SPSS 25 (IBM SPSS Inc, Chicago, IL, USA).