Kroonilise väsimuse potentsiaalsed molekulaarsed mehhanismid pikamaa COVID-i ja teiste viirushaiguste korral, 1. osa

Abstraktne

Ajalooliselt on COVID{0}} kujunenud üheks inimkonna laastavamaks haiguseks, mis põhjustab kogu maailmas juhitamatu tervisekriisi. Siiani on see haigus maksnud miljoneid inimelusid ning jätkuvalt halvab inimtsivilisatsiooni majandust ja sotsiaalset kasvu, jättes endast maha püsivad kahjud, mille parandamine võtab erakordselt kaua aega. Kuigi enamik nakatunud patsiente jääb pärast kergeid kuni mõõdukaid reaktsioone ellu kahe kuni kuue nädala pärast, kannatab kasvav patsientide populatsioon kuude jooksul raskete ja pikaajaliste väsimuse, depressiooni ja ärevuse sümptomite all. Need patsiendid on vähemalt 10% kõigist COVID-19-nakatunud isikutest, kellel on iseloomulikud kroonilised kliinilised sümptomid, mida ühiselt nimetatakse COVID-19 (PASC) ägedateks tagajärgedeks või sagedamini pikamaa COVID-iga nakatunud isikutest. Huvitav on see, et pikamaa COVID-il ja paljudel nõrgestavatel viirushaigustel on sarnane lihaste väsimuse, pearingluse, depressiooni ja kroonilise põletiku kliinilised sümptomid. Meie praeguses hüpoteesil põhinevas ülevaateartiklis püüame arutada lihaste väsimuse molekulaarset mehhanismi pikamaa COVID-i ja teiste HHV6, Powassani, Epstein-Barri viiruse (EBV) ja HIV põhjustatud viirushaiguste üle. Samuti käsitleme viirusest põhjustatud lihaste väsimuse patoloogilist sarnasust müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomi (ME / CFS) vahel.

Cistanche võib toimida väsimuse ja vastupidavuse suurendajana ning eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et Cistanche tubulosa keetmine võib tõhusalt kaitsta kaaluga ujumishiirte kahjustatud maksa hepatotsüüte ja endoteelirakke, reguleerida NOS3 ekspressiooni ja soodustada maksa glükogeeni tootmist. sünteesi, avaldades seega väsimusevastast toimet. Fenüületanoidglükosiidide rikas Cistanche tubulosa ekstrakt võib märkimisväärselt vähendada seerumi kreatiinkinaasi, laktaadi dehüdrogenaasi ja laktaadi taset ning tõsta hemoglobiini (HB) ja glükoosi taset ICR hiirtel ning see võib mängida väsimusevastast rolli, vähendades lihaskahjustusi. ja piimhappega rikastamise edasilükkamine energia salvestamiseks hiirtel. Ühendi Cistanche Tubulosa tabletid pikendasid märkimisväärselt raskust kandvat ujumisaega, suurendasid maksa glükogeenivaru ja vähendasid seerumi uurea taset pärast treeningut hiirtel, näidates selle väsimusevastast toimet. Cistanchise keetmine võib parandada hiirte vastupidavust ja kiirendada väsimuse kaotamist, samuti võib seerumi kreatiinkinaasi taseme tõusu pärast koormust vähendada ja hoida hiirte skeletilihaste ultrastruktuuri pärast treeningut normaalsena, mis näitab, et sellel on mõju. füüsilise jõu suurendamiseks ja väsimuse vastu võitlemiseks. Cistanchis pikendas ka märkimisväärselt nitritiga mürgitatud hiirte elulemusaega ja suurendas tolerantsust hüpoksia ja väsimuse vastu.

Klõpsake väsinud

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

MärksõnadIFN, Microglia, CD{0}} ja CD8+ T-rakud, mitokondrid

Sissejuhatus

Viirusinfektsiooni rolli üle lihaste väsimuses on ME/CFS-i valdkonnas pikka aega vaieldud [1]. ME/CFS on krooniline põletikuline haigus, mida iseloomustavad tõsine lihasnõrkus, väsimus, valu, peapööritus ja ajuudu [2]. Üks ME/CFS-i kõige kurnavamaid sümptomeid on pingutusjärgne halb enesetunne (PEM), mille puhul patsient kannatab pärast kerget treeningut tugeva lihasväsimuse ning kognitiivsete ja ortostaatilise pingutuse all. Sümptomite tõsine halvenemine võib põhjustada patsiendi pikaajalist voodihaiget, mis ulatub 24 tunnist mitme kuuni [3, 4]. Kuigi ME/CFS-i raske lihasväsimuse aluseks olev molekulaarne mehhanism ei ole teada, viitab üha suurem hulk tõendeid, et rakusisene põletik ja põletikuliste vahendajate liialdatud tootmine võivad kaasa aidata lihasväsimuse patogeneesile, soodustades skeletilihasrakkude degeneratsiooni ja ka lihaste eellasrakkude diferentseerumise pärssimine [5, 6]. Samas pole teada, kuidas põletik alguse saab. Selles kontekstis võib viirusinfektsiooni "löögi-ja-jookse" mehhanism olla kriitilise tähtsusega, mille puhul arvatakse, et mööduv viirusinfektsioon võimendab mitmeid põletikulisi sündmusi, mis põhjustavad püsivat immunoloogilist häiret [7]. "Viiruste taasaktiveerimise teooria" võib olla veel üks mehhanism [8], mis viitab sellele, et viiruste, sealhulgas EBV ja HHV6 taasaktiveerimine, millele järgneb põletikuliste sündmuste kaskaad, võib kaasa aidata ME / CFS-i patogeneesile [1]. Vaatamata nendele konkureerivatele hüpoteesidele ei saa jätta tähelepanuta viirusinfektsiooni rolli lihaste väsimuse patogeneesis. Huvitav on see, et hiljutise COVID{16}} pandeemia korral ilmnevad ligikaudu 10% ellujäänutest püsivad väsimuse ja nõrkuse sümptomid, mis kordab viirusinfektsiooni võimalikku rolli kroonilise väsimussündroomi patogeneesis [9]. Meie praegune spekulatiivne ülevaateartikkel käsitleb seda, kuidas HHV6, Powassani, EBV, HIV ja SARS-CoV2 viirusnakkused võtavad kasutusele ühise immunoloogilise mehhanismi, mis võib põhjustada lihaste kurnatust.

HHV6 ja kroonilise väsimuse sündroom

Võimalikku seost HHV6 ja kroonilise põletiku vahel tutvustasid esmakordselt 1992. aastal Buchwald et al. [10] kui 259 HHV6--nakkusega patsiendist koosneval kohortil diagnoositi raske lümfotsüütide aktivatsioon ja kognitiivne häire. Kuigi see uuring oli vastuoluline [11], et tõestada seost kroonilise väsimussündroomi (CFS) ja HHV6 vahel, Kato et al. [12]

teatas juhtumiuuringust 31-aastase naisega, kes algselt võeti vastu CFS-iga, osutus positiivseks kõrge anti-HHV6 antigeeni tiitriga. Hiljem tuvastas PCR-põhine uuring [13] HHV6 A ja B mRNA tugeva ülesreguleerimise 7-l 13-st CFS-i patsiendist, kellel oli HHV6 varase antigeeni kõrge tiiter, mis näitab tugevat korrelatsiooni HHV6 infektsiooni ja CFS-i vahel. Veelgi enam, HHV6 varajase antigeeni (EA) vastase IgM antikeha tugev ülesreguleerimine [14] 93-l 154-st CFS-iga patsiendist (60%) [15] lõi veel ühe võimaliku seose HHV6 ja CFS-i vahel. Kuigi HHV6 nakkuse ja väsimuse molekulaarne mehhanism oli endiselt ebaselge, kutsus HHV6 teadaolevalt esile ägeda immunosupressiivse vastuse. Kuigi nii HHV6-A kui ka B tüved nakatavad CD4 + T-abistajaid ja CD8+ tsütotoksilisi T-rakke [16], pärsib HHV6 pärast nakatumist selektiivselt IL12 ekspressiooni ja pärsib T1 polarisatsiooni. CD4 + T-rakkudest [16]. Nakatunud CD4 + T-rakkudes pärsib HHV6 ka proliferatiivset vastust, vähendades IL2 ekspressiooni [17] ja suurendades rakutsükli seiskumist [18]. Kõik need sündmused kutsuvad esile apoptootilisi signaale CD4+ T-rakkudele (joonis 1). Vastuseks nendele apoptootilistele T-rakkudele viivad makrofaagid läbi fagotsütoosi ja suurendavad põletikuvastast "immunotolerantset" mikrokeskkonda, mida iseloomustab kõrge TGF- ja IL-i -10 tase [19]. Lisaks põhjustab surmavastus CD4 + T-rakkudele viirusevastase IFN-i tootmise ägedat pärssimist [20, 21]. Huvitaval kombel on ajalooliselt teada, et vähenenud IFN ja suurenenud IL-10 pärsivad põletikku [22, 23]. Seetõttu tundub ägeda HHV6 infektsiooni roll põletiku esilekutsumisel raskesti mõistetav. Üks potentsiaalne mehhanism võib olla püsivalt nakatunud CD{50}} T-rakkude põgenemine ülalmainitud ägeda apoptootilise raja eest, mis potentsiaalselt stimuleerib põletikulist vastust makrofaagides ja gliiarakkudes. Hiljutine aruanne viitab ka sellele, et HHV6A stimuleerib otseselt mikrogliiarakkude põletikku ja migratsiooni TREM2 ja ApoE aktiveerimise kaudu [24]. Seetõttu võib mikrogliia aktivatsiooni [25] ja võimaliku demüelinisatsiooni [26] eest otseselt vastutada aktiivne HHV6 infektsioon, kuid mitte äge immunosupressiivne sündmus. Lisaks tuvastati hiljutises uuringus [27], et kesknärvisüsteemi demüelinisatsiooniga patsientidel ilmnesid tserebrospinaalvedelikus HHV{59}}immunoreaktiivsed oligoklonaalsed ribad, mis viitab potentsiaalsele seosele hulgiskleroosi (MS) sarnase entsefalopaatia ja HHV{61}}infektsiooni vahel. .

Sellele vaatamata on 8-hüdroksü-2′-deoksüguanosiini (8h2dg) [28], DNA stressimarkeri, ülesreguleerimine HHV6 entsefalopaatiaga patsientide CSF-is ja märkimisväärne paranemine pärast FDA poolt heaks kiidetud ALS-ravimit Edarvone kinnitas veelgi entsefalopaatilise vastuse olemasolu HHV6 patsientidel. See uuring näitas, et 43,7% HHV6 entsefalopaatiaga patsientidest oli kõrgem 8h2dg. Entsefalopaatia patoloogilised tunnused on sellised kliinilised sümptomid nagu lihaste väsimus, unehäired, tasakaaluhäired, liikumishäired ja krambid [29, 30]. Seetõttu võib HHV6 infektsioon koos püsiva immuunaktivatsiooni mehhanismiga vallandada ka kesknärvisüsteemi spetsiifilise stressireaktsiooni, mille tulemuseks on mikrogliia põletik [24], demüelinisatsioon [31], oksüdatiivne stress [32] ja neuronite kahjustus [33], mis võivad põhjustada kognitiivse puudulikkuse, emotsionaalsete puude ja lihaste väsimuse kliinilisi ilminguid. HHV6 infektsioon käivitab otseselt või kaudselt neurodegeneratsiooni. Kaudse mehhanismi kohaselt soodustab HHV6A amüloid-beeta (A) [24] mikrogliia ekspressiooni, fosfo-tau sekretsiooni [24] ja IL-1 indutseerimist. Lisaks põhjustab HHV6 otseselt väikeaju Purkinje rakkude apoptoosi [34], mis viitab selle otsesele rollile neurodegeneratsioonis. Mehhanismina võib TLR4 signaaliülekande katkemine [35] ja TLR9 [36] aktiveerimine, millele järgneb tuumafaktori κB (NF-κB) [37] aktiveerimine, mängida võtmerolli põletikueelsete signaaliülekande sündmuste esilekutsumisel. HHV6 infektsioon aitab oluliselt kaasa ka tsentraalsele ja perifeersele demüelinisatsioonile. HHV6 virioonid nakatavad otseselt oligodendrogliaalseid eellasrakke (OPC) põhjustavad rakutsükli seiskumise G1/S faasis ja pärsivad selle küpsemist oligodendrotsüütideks [38]. Teised aruanded viitavad sellele, et HHV-6latentsusgeen U94 pärsib otseselt OPC-de migratsiooni ja müeliniseerumist [39]. Sarnaselt kesknärvisüsteemi olukorrale kutsub HHV6 esile ka perifeerse demüelinisatsiooni perifeerse närvisüsteemi otsese infektsiooni kaudu dorsaalsetes sensoorsetes ganglionides [40, 41].

Kokkuvõttes põhjustavad HHV{0}}indutseeritud demüelinisatsiooni kesk- ja perifeersed mehhanismid järk-järgult närvijuhtivuse kaotust neuromuskulaarse ristmiku sünaptilise terminali suunas, mille tulemuseks on lihaste nõrkus ja väsimus (joonis 1).

Powassani viiruse entsefaliit ja krooniline väsimus

Powassani viiruse (POWV) entsefaliiti teatati esmakordselt 1958. aastal, kui Ontarios Powassanis surnud noore poisi aju lahkamisel tuvastati neuroinvasiivse arboviiruse POWV tiiter [42]. See on puukide flaviviiruse poolt indutseeritud [43, 44] haigus, millel on ajus ja seljaajus lai spekter neuroinflammatoorseid reaktsioone [45], sealhulgas hematoentsefaalbarjääri terviklikkuse rikkumine, põletikuliste T-rakkude suurenenud infiltratsioon [46, 47], raske mikrogliia aktivatsioon [47] ja oligodendrotsüütide demüelinisatsioon [48], mis põhjustab neuronaalset toksilisust. Kuigi ei ole teada, kas POWV võib esile kutsuda sarnase ägeda immunosupressiivse mehhanismi, nagu on täheldatud HHV6 puhul, näitas hiljutine uuring [49], et POWV-ga nakatunud hiirte põrnades toimub reaktiivsete T1-rakkude tugev proliferatsioon. See leid viitab sellele, et erinevalt HHV6-st kutsub POWV infektsiooni varases faasis ägedalt esile põletikulise vastuse. Infektsiooni ägedas faasis aktiveerub kaasasündinud immuunsus (joonis 2), et kaitsta POWV-nakkuse eest. Üks selline mehhanism hõlmab B-rakkude aktiveerimist ja sellele järgnevat IgM-antikehade ekspressiooni. Tõepoolest, kõrgenenud IgM antikehad on tuvastatud nii CSF-s kui ka ägeda POWV-nakkusega patsientide seerumis [44]. IgM antikeha indutseerib otseselt viirusega nakatunud rakkude tsütotoksilisust. Teine kaitsemehhanism võib hõlmata looduslike tapjarakkude (NK) ja looduslike tapja-T (NKT) rakkude [50] ägedat aktiveerimist, millele järgneb viirusevastase tsütokiini IFN vabanemine (joonis 2). Kuigi seda mehhanismi ei ole POWV-nakkuse korral veel kindlaks tehtud, on näidatud, et teine ​​puukide bakteriaalne haigus, nimelt Lyme'i tõbi [51], aktiveerib puukentsefaliidi korral otseselt NK-rakke. Kuigi POWV otsene seos NK-rakkudega on veel kindlaks tegemata, on teiste flaviviiruste, nagu Lääne-Niiluse viirus (WNV), dengue viirus (DENV), kollapalaviku viirus (YFV), Jaapani entsefaliidiviirus (JEV) ja puuk, nakkused. On näidatud, et kaasnev entsefaliidi viirus (TBEV) põhjustab NK-rakkude otsest aktivatsiooni [52]. Siiski nakatab POWV otse makrofaage (joonis 2) puukide toitumiskoha varases staadiumis [53, 54], mis võib potentsiaalselt käivitada NK- ja NKT-rakkude aktivatsiooni, et toota IFN-i, põhjustades POWV virioonides tsütotoksilist reaktsiooni (joonis 2). 2). Tsütotoksiliste T-rakkude aktiveerimine, millele järgneb perforiini ja gransüüm B sekretsioon, võib olla veel üks viirusega nakatunud rakkude tsütotoksilisuse mehhanism [55] (joonis 2). Kuid äge infektsioon, millele järgneb kaasasündinud immuunvastuse ja IFN-i tootmise püsiv aktiveerimine, võib aktiveerida ka antigeeni esitlevad rakud. Makrofaagide, dendriitrakkude ja mikrogliia aktiveerimine tugeva IFN-i tootmise tõttu võib lülituda sisse allavoolu rakupõhise adaptiivse põletikulise vastuse, põhjustades tõsist neuropõletikku (joonis 2).

Sarnaselt teistele puukide poolt levitatavatele haigustele, nagu Lyme'i tõbi, kaasneb äge POWV-haigus mitmesuguse kliiniliste sümptomitega [56], sealhulgas palavik, valu, peavalu ja lihasnõrkus. Ravi paradigmad on suures osas sümptomaatilised ja toetavad, aidates seega kaasa haiguse ettearvamatule kulgemisele aja jooksul. Huvitav on see, et POWV entsefaliidi üks levinumaid kliinilisi ilminguid on lihaste väsimus. Entsefaliit on sageli seotud perifeersete närvide suurenenud demüelinisatsiooniga [57] [58], mis omakorda põhjustab sensoorsete neuronite kaudu ioonide juhtivuse halvenemist [59], mille tulemuseks on neuromuskulaarse funktsiooni häired [60].

CDC hiljutise statistilise aruande [61] põhjal kannatavad pooled raske POWV entsefaliidi üleelanud inimestest pärast ägeda infektsiooni faasi pikaajalist lihasnõrkust ja väsimust. Mõnikord võib raske ja krooniline POWV infektsioon põhjustada täielikku halvatust ühes kehapooles, mida kliiniliselt kirjeldatakse kui hemipleegiat [61]. Täielik oftalmopleegia [61] koos silmalihaste funktsiooni kadumisega mõlemas silmas on levinud ka POWV patsientidel. Üksikasjalik elektroentsefalogrammi (EEG) uuring näitas, et valgeaine tõsine demüelinisatsioon oimusagaras võib kaasa aidata perifeersete lihaste liikumist kontrolliva allavoolu neuronaalse funktsiooni kadumisele. Teises kirjanduses on teatatud POWV märkimisväärsest infiltratsioonist seljaaju ventraalses sarves [62], mis võib samuti kaasa aidata perifeerse närvisüsteemi demüeliniseerivale reaktsioonile ja olla kliiniliselt täheldatud perifeerse lihaskoe tõsise nõrkuse potentsiaalne põhjus. Kokkuvõttes näitavad need aruanded, et POWV-ga nakatunud patsientide lihaste väsimus on tõenäoliselt tingitud mitmest teguritest, sealhulgas raskest demüeliniseerivast reaktsioonist nii ajus kui ka seljaajus, IFN-i suurenenud ekspressioonist, põletikuliste T-rakkude infiltratsioonist läbi BBB. ja mikrogliia aktiveerimine.

Epstein-Barri viiruse (EBV) infektsioon ja lihasnõrkus

EBV on DNA herpesviirus, mis levib peamiselt suukaudsete sekretsioonide kaudu ja nakatab orofarüngeaalses epiteelis asuvaid B-lümfotsüüte (joonis 3) [63]. Nakatumisel muudab EBV B-rakud B-raku lümfoblastoidrakkudeks, mis lõpuks sisenevad folliikulisse ja laienevad, moodustades germinaalse keskuse (GC) [64]. Peremeesorganismi kaitsereaktsioon muutub selles etapis väga aktiivseks, mis kutsub esile tsütotoksilise vastuse NK-rakkudelt, CD8+ ja CD4 + T-rakkudelt (joonis 3). Nakatunud mälu B-rakud jäävad selles etapis latentseks. Kuid pärast sekundaarset nakatumist muutuvad need mälu B-rakud kiiresti plasma B-rakkudeks. Kuigi B-rakud on EBV-nakkuse peamine sihtmärk, võib EBV-ga nakatuda ka T-rakke [65]. Need lümfotsüüdid võivad tungida läbi BBB [66] ja haakuda mikrogliiaga (joonis 3). Mõnel juhul nakatab EBV otse mikrogliia [67]. Nakatumisel moduleerivad EBV [68] ekstrakromosomaalsed episoomid peremeesorganismi immuunvastust, käivitades paljude põletikuliste tsütokiinide, nagu IFN-, TNF- ja IL-2 [69], NF-κB [69] ekspressiooni. 70] ja põletikuliste T-lümfotsüütide proliferatsiooni. Teine võimalik kesknärvisüsteemi põletiku mehhanism on molekulaarne mimikri, mille abil EBV tuumaantigeeni-1 (EBNA-1) ja peremeesorganismi müeliini aluselise valgu (MBP) homoloogia kutsub esile autoreaktiivsete T-rakkude aktivatsiooni [71]. Kuigi enamik EBV nakkusi on asümptomaatilised, põhjustavad noorukieas ja täiskasvanueas infektsioonid sageli taasaktiveerumist ja mononukleoosi [72]. Üle 50% nakkusliku mononukleoosiga patsientidest avaldub palaviku, lümfadenopaatia ja farüngiidi kolmik [73]. Teiste sümptomite hulka kuuluvad splenomegaalia [74] ja hepatomegaalia [75]. EBV infektsiooni ajal on teatatud ka leukotsütoosist, atüüpilisest lümfotsütoosist ja maksaensüümide aktiivsuse tõusust [76].

Hiljutised uuringud näitavad, et lihasvalu ja väsimus võivad järgneda EBV infektsioonile ja jääda pärast teiste ägedate sümptomite taandumist. Vastavalt White jt. [77] 108-st isikust koosnevas kohordis teatati EBV-st põhjustatud näärmepalavikuga patsientide alarühmal, kellel oli kurgu- ja kaelanäärmete turse, selge füüsiline ja vaimne väsimus, liigne uni, psühhomotoorne alaareng, halb keskendumisvõime ja anhedoonia. Otsest seost EBV nakkuse ning müalgilise entsefalomüeliidi ja kroonilise väsimussündroomi (ME/CFS) patogeneesist on anekdootlikult teatatud paljude aastate jooksul ja selgemalt pärast EBV-indutseeritud geeni 2 (EBI2) suurenenud ekspressiooni tuvastamist PBMC proovides ME/CFS-i patsientide alarühm [78]. Veelgi enam, EBI{7}}seotud varajase kasvuvastuse geenide, mida tuntakse kui EGR1, EGR2 ja EGR3, ülesreguleerimine ME/CFS-i patsientide PBMC-des tugevdas veelgi hüpoteesi, et EBV-nakkus võib olla otseselt seotud pikaajalise lihasväsimuse ja kogetud valuga. patsientide populatsiooni poolt [79]. Selle idee kohaselt näitasid varasemad loommudeleid kasutanud uuringud, et füüsilisest stressist põhjustatud liikumatus ja vaoshoitus võivad põhjustada EGR1 ja teiste kesknärvisüsteemi vahetute varajaste geenide ülesreguleerimist [80, 81]. Kroonilisest EBV infektsioonist teatatakse sageli patsientidel, kellel on polümüalgia rheumatica koos perioodilise invaliidistuva väsimusega [82], ja patsientidel, kellel on primaarne fibromüalgia ja progresseeruvad väsimussümptomid [83]. Hiljutise juhtumiuuringu [84] kohaselt leiti, et EBV-ga nakatunud CD8+ tsütotoksilised T-rakud on tunginud kroonilise ja aktiivse EBV infektsiooni all kannatava 19-aastase mehe skeletilihaskoesse, mis viitab EBV infektsiooni otsesele osale. skeletilihaskoe tsütotoksilisuses. Mõnel patsiendil põhjustas äge EBV-nakkus ka tõsist müokardi nekroosi koos märgatava lümfotsüütilise infiltratsiooniga [85], mis viitab EBV-ga nakatunud CD8+T-rakkude otsesele rollile südamekoe ägedas tsütotoksilisuses [86] [87]. ]. Kuigi ei ole veel täielikult teada, kuidas EBV infektsioon võib põhjustada pikaajalise lihasväsimuse, on kliinilisi tõendeid teiste krooniliste haiguste [88] tekke kohta pärast ägedat EBV infektsiooni, sealhulgas hulgiskleroosi (MS) [89, 90] ja teatud määral süsteemne erütematoosluupus (SLE) [91, 92]. Kokkuvõttes on nüüdseks selgeks saanud, et EBV-nakkus ja sellele järgnev taasaktiveerumine inimestel võib põhjustada kroonilise põletikulise reaktsiooni tugevnemist perifeerses lihaskoes ja nakatunud perifeersete lümfotsüütide infiltratsiooni kesknärvisüsteemi.

Need sündmused viivad lõpuks ME / CFS-i kardinaalsete kliiniliste sümptomite ilmnemiseni, mis hõlmavad väsimust, lihasnõrkust, düsautonoomiat ja neurokognitiivseid häireid. Võimalikku seost kroonilise EBV-nakkuse ja MS-taolise entsefalopaatia vahel kinnitas veelgi Jileki jt uuring. [93], kus teatati, et ägeda EBV infektsiooniga patsiendil ilmnes raske müeliini oligodendrotsüütide glükoproteiini (MOG) spetsiifiline immuunvastus, millega kaasnesid entsefalopaatia kliinilised tunnused.

Kollektiivselt on lihaste väsimus EBV infektsiooni ja taasaktivatsiooni tavaline kliiniline ilming ning kliiniliste sümptomite aluseks võivad olla mitmed potentsiaalsed molekulaarsed rajad, sealhulgas perifeersete EBV-ga nakatunud CD{1}} T-rakkude infiltratsioon, millele järgneb reaktiivne mikroglioos, oligodendrogliia demüelinisatsioon, CD8+T-rakkude otsene infiltratsioon ja sellele järgnev tsütotoksiline reaktsioon, mis võib põhjustada skeletilihaste kudede nõrkust (joonis 3).

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsioon ja lihasnõrkus

Kroonilist HIV-nakkust seostatakse sageli raske progresseeruva neuromuskulaarse nõrkusega, mille tulemuseks on lihasjõu [94] ja lihasmassi [95] pidev vähenemine, mis võib viia kroonilise liikumispuudeni [96–98] ja nõrgestava pikaajalise puudeni. Molekulaarse mehhanismina on HIV-patsientide lihaskoes sageli nimetatud mitokondriaalset kõrvalekallet [99]. Uuringud on tuvastanud HIV RNA-d ägeda HIV-nakkusega patsientidelt kogutud lihaskoe mitokondrites [100]. On näidatud, et HIV tat-valk seondub ja muudab mitokondriaalset membraanipotentsiaali, põhjustades mitokondriaalset surma [101] ning on tähelepanuväärne molekulaarne mehhanism, mis võib olla nende patsientide raske väsimuse ja lihaskoe kaotuse kliiniliste tunnuste aluseks. Jacotot ja kolleegid on hiljuti näidanud spetsiifilist koostoimet HIV-viiruse valgu R ja mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupooride kompleksi (PTPC) vahel [102]. Oma töös leidsid nad, et mitokondriaalse membraani PTPC-st sõltuv läbilaskvus aktiveerib apoptoosi ja tsütotoksilisuse [103] lihaskoes. Lisaks mitokondriaalsele kahjustusele on HIV-patsientide neuromuskulaarse nõrkuse progresseerumisel kriitilised tegurid [104–107] ka krooniline põletikuline reaktsioon, nagu põletikuliste T-rakkude aktiveerimine, glioos ja demüelinisatsioon (joonis 4). HIV-virioonid nakatavad otseselt makrofaage [108] ja mikrogliat [105] ning reguleerivad üles põletikuliste tsütokiinide nagu IL-1, IL6 ja TNF- [109] ekspressiooni; ja kemokiinid nagu CCL2, CCL5 ja CXCL12 [110, 111]. Selle raja kaudu stimuleeritakse ka teiste neurotoksiliste tegurite nagu NO [112, 113] ja ROS [114] ekspressiooni. Need tegurid aitavad kaasa oligodendrotsüütide, kesknärvisüsteemi esmaste müeliniseerivate rakkude apoptoosile. Uuring viitab sellele, et müeliinikahjustuse ja valgeaine kõrvalekallete raskus on sageli positiivses korrelatsioonis mikrogliia aktivatsiooniga [115]. Oligodendrotsüüdid pakuvad neuronaalsetele rakkudele kriitilist troofilist tuge, kattes aksonid müeliinimembraanidega, mis on ülioluline raku funktsioonide ja elektrijuhtivuse säilitamiseks [116]. Seetõttu põhjustab mikrogliia aktiveerimine [117], millele järgneb oligodendrogliaalne vigastus [118], HIV-patsientidel kaudselt neuronite kahjustusi [119, 120].

Otseses mehhanismis on näidatud, et HIV pinnavalk gp120 interakteerub neuronitega [121] CXCR4 retseptori kaudu. Interaktsioonil stimuleerib gp120 NF-κB [122] aktivatsiooni neuronis. Väidetavalt tekitab NF-κB GP120-vahendatud aktiveerimine ROS-i [123] ja stimuleerib pulgakujuliste aktiini-kofiliiniga konjugeeritud proteinopaatia inklusioonide moodustumist [121], mis põhjustab neurodegeneratsiooni. Perifeerses närvisüsteemis läbivad Schwani rakud sarnase mehhanismi kaudu ka apoptoosi. Schwani rakkude CXCR4 ja HIV gp120 vaheline interaktsioon põhjustab lüsosoomi eksotsütoosi ja ATP vabanemist [124]. Gp120 käivitab ka TNF vabanemise Schwani rakkude CXCR4-ga seondumisel [125]. TNF stimuleerib potentsiaalselt TNFR{18}}vahendatud apoptoosi Schwani rakkudes ja perifeersetes neuronites, põhjustades neuropaatiat.

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】