Ajupatoloogiate isikuspetsiifilised panused progresseeruvasse parkinsonismi vanematel täiskasvanutel

Abstraktne

Taust: Segaaju patoloogiad on vanemate täiskasvanute progresseeruva parkinsonismi kõige levinum põhjus. Testisime hüpoteesi, et progresseeruva parkinsonismiga seotud üksikute patoloogiate mõju on vanematel täiskasvanutel erinev. Meetodid: Andmed pärinesid 1089 surnust, kes olid läbinud iga-aastase kliinilise testimise ja lahkamise. Parkinsonism põhines modifitseeritud United Parkinsoni tõve hindamisskaalal. Progresseeruva parkinsonismiga seotud üheksa patoloogia kombinatsioonide uurimiseks kasutati lineaarseid segamõjuga mudeleid. Seejärel hindasime iga patoloogia isikuspetsiifilist panust progresseeruva parkinsonismi korral. Tulemused: keskmisel osalejal oli 3 patoloogiat. Parkinsoni tõbi (PD) ja 4 tserebrovaskulaarset patoloogiat (mikroinfarktid, ateroskleroos, arterioloskleroos ja aju amüloidangiopaatia [CAA]), kuid mitte Alzheimeri tõbi, TDP-43, hipokampuse skleroos ja mikroinfarktid, olid sõltumatult seotud progresseeruva parkinsonismiga. Need patoloogiad moodustasid 13 protsenti progresseeruva parkinsonismi täiendavast dispersioonist. Täheldati, et nende 5 patoloogia 31 erinevat kombinatsiooni seostati progresseeruva parkinsonismiga. Keskmiselt moodustasid PD ja CAA vastavalt 66 protsenti ja 65 protsenti parkinsonismi isikuspetsiifilisest progresseerumisest, samas kui makroinfarktid, ateroskleroos ja arterioloskleroos moodustasid 41–48 protsenti. Järeldus: progresseeruvat parkinsonismi mõjutavate üksikute ajupatoloogiate kaasuv ja suhteline mõju on palju suurem kui varem tunnustatud ning see võib osaliselt olla tingitud selle fenotüübilisest heterogeensusest vanematel täiskasvanutel.

Cistanche-Anti Parkinsoni tõve tagajärjed

Cistanche toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Märksõnad: vananemine, ajupatoloogia, kognitiivne langus, parkinsonism

Vanematesse ajudesse akumuleeruvad segaaju patoloogiad on tavaliselt seotud progresseeruva parkinsonismiga ja nende patoloogiate suurem koormus on progresseeruva parkinsonismi kiirema määra aluseks (1–5). Üksikute patoloogiate isikuspetsiifiline mõju progresseeruvale parkinsonismile pole siiski teada. Hiljutises uuringus kasutasime uudset analüütilist lähenemisviisi, et kvantifitseerida kognitiivset langust soodustavate üksikute patoloogiate mõju inimesele (6). See viimane uuring keskendus eranditult kognitiivsele langusele ja ei uurinud progresseeruvat parkinsonismi (6). Selles uuringus testiti hüpoteesi, et progresseeruva parkinsonismi esinemissagedusega seotud üksikute patoloogiate mõju inimesele erineb vanematel täiskasvanutel. Selle hüpoteesi kontrollimiseks kasutasime kliinilisi ja surmajärgseid andmeid 1089 surnult, kes olid osalenud 3 kogukonnapõhises kohortuuringus ja nõustusid surma hetkel lahkamisega, et teha kindlaks konkreetsete patoloogiate isikuspetsiifiline mõju progresseeruva parkinsonismi esinemissagedusele. iga üksik (7,8).

meetod

Osalejad pärinesid kolmest käimasolevast kogukonnapõhisest pikisuunalisest kohortuuringust, milles osalesid erinevad osalejad, usuliste korralduste uuringust (ROS), kiire mälu ja vananemise projektist (MAP) ja vähemuste vananemise uurimistööst (MARS) (7, 8). Osalejad registreeriti ilma teadaoleva dementsuseta ja nõustusid iga-aastaste kliiniliste hindamiste ja autopusega. ROS-is ja MAP-is osalejad olid valdavalt kaukaasia ameeriklased ja MARS-i osalejad olid kõik afroameeriklased. Oluline on see, et kõigil kolmel uuringul on suur ühine akude testimise tuuma ja ühtne struktureeritud kliiniline testimine ja aju lahkamine, mis hõlbustavad kombineeritud analüüsi, nagu oleme teinud varasemates uuringutes (1). Selles uuringus kasutatud andmed pärinevad mitmest käimasolevast kohortuuringust. Enamik selles uuringus osalenud isikuid (1024/1087, 94 protsenti) kaasati varasemasse väljaandesse, mis keskendus ainult kognitiivsele langusele (6). Erinevalt sellest varasemast uuringust analüüsiti käesolevas uuringus täiendavaid andmeid, et teha kindlaks ajupatoloogiate isikuspetsiifiline panus progresseeruvasse parkinsonismi, lisati täiendavate vanemate vähemuste andmeid ja hõlmati Parkinsoni tõve (PD) patoloogia indekseid. Nende analüüside ajal oli nendesse uuringutesse värvatud 4084 vanemat täiskasvanut. Neist 1430 suri ja neile tehti aju lahkamine ning neil oli enne surma kaks või enam kehtivat parkinsonismi hinnangut progresseeruva parkinsonismi määra analüüsimiseks. Parkinsonism on heterogeenne häirete rühm, mis mõjutab vanemaid täiskasvanuid. Kuna parkinsonismi progresseerumine on eakatel täiskasvanutel, kellel on PD kliiniline diagnoos ja ilma selleta, erinev ja nende patoloogiline alus on erinev, nagu tehti varasemates parkinsonismi uuringutes, jätsime välja 52 täiskasvanut, kellel oli PD kliiniline diagnoos (1). Ülejäänud 1378 juhtumist olid 1089-l täielikud andmed kõigi selles uuringus analüüsitud 9 ajupatoloogia indeksi kohta (MAP, n=587; ROS, n=483 ja MARS, n=19). . Nende kliinilised ja surmajärgsed omadused on kokku võetud tabelis 1.

Parkinsonismi hindamine

Cistanche tubulosa-Anti Parkinsoni tõve eelised

Iga-aastase testimise käigus hindasid meditsiiniõed Parkinsoni tõve kõnnakut, jäikust, bradükineesiat ja treemorit igal aastal, kasutades 26 elementi muudetud Parkinsoni tõve hindamisskaala (UPDRS) alusel. Need meetmed on õdede seas kõrge hindajatevahelise usaldusväärsusega ja lühiajalise stabiilsusega ning neid võrreldakse liikumishäirete spetsialistiga (9–11).

Tabel 1. Analüütilise kohordi kliinilised ja patoloogilised mõõdikud (N=1089)

Ülemaailmne Parkinsoni tõve skoor

Parkinsonismi pidev mõõtmine on kasulik surmajärgsete indeksite seoste uurimiseks parkinsonismi progresseerumisega. Iga 4 Parkinsoni tõve tunnuse skoor põhines UPDRS-iga hinnatud iga selle elemendi skooride summal. Nelja Parkinsoni tõve tunnuse skoorid keskmistati, et saada pidev globaalne Parkinsoni tõve skoor, nagu eelnevalt kirjeldatud (1).

Kliinilise parkinsonismi kategooria

Parkinsonismi kategooriline mõõt on vajalik parkinsonismi juhtude hindamiseks. Varem kinnitatud parkinsonismi kategooria koostati 4 UPDRS-hinnanguga esineva Parkinsoni tõve tunnuse arvu põhjal. Parkinsoni tõve märk esines siis, kui kaks või enam selle elementi hinnati kergeks või raskemaks kõrvalekaldeks. Kliiniline parkinsonism esines siis, kui esines vähemalt 2 neljast parkinsonismi tunnusest (11).

PD kliiniline diagnoos

PD kliiniline diagnoos põhines olemasolevatel meditsiinilistel andmetel ja enda teatatud ajalool, nagu varem teatatud (1).

Hiina ravimtaim - Parkinsoni tõbi

Demograafilised ühismuutujad

Sünnikuupäev ja sugu koguti osaleja intervjuu kaudu. Vanus aastates arvutati enda teatatud sünni- ja surmakuupäeva põhjal. Ajupatoloogiate hindamine Aju eemaldamine, kudede lõikamine ja säilitamine ning ühtne jäme- ja mikroskoopiline uuring koos surmajärgsete indeksite kvantifitseerimisega järgis standardprotokolli. Nende analüüside jaoks jaotasime kõik 9 mõõdetud patoloogiat kaheks (12). Degeneratiivsed patoloogiad Parkinsoni tõbi Patoloogia Nigraalsete neuronite kadu hinnati substantia nigra osades, kasutades poolkvantitatiivset skaalat (0–3). Lewy keha haiguse patoloogiat hinnati seitsmes ajupiirkonnas, kasutades sünukleiini vastast monoklonaalset fosforüülitud antikeha (Zymed; 1:50) ja seda käsitleti nendes analüüsides kas selle esinemisena või puudumisena. PD patoloogiat määratletakse kui mõõdukat kuni rasket nigraalset neuronite kadu ja Lewy kehade esinemist, nagu varem avaldatud (1). Alzheimeri tõve patoloogia Alzheimeri tõve patoloogia (st neuriitilised naastud, difuussed naastud ja neurofibrillaarsed puntrad) visualiseeriti, kasutades modifitseeritud Bielschowsky hõbedast peitsi 5 ajupiirkonna lõikudel ja patoloogilise AD diagnoos määrati vastavalt riikliku vananemisinstituudi muudetud soovitustele. (NIA) – Reagani kriteeriumid (st keskmine või suur tõenäosus) (13). Transaktiivne reaktsioon DNA-d siduv valk 43 Transaktiivse vastuse DNA-d siduva valgu 43 (TDP-43) tsütoplasmaatiliste inklusioonide olemasolu määrati fosforüülitud TDP-43 (pS409/410; 1:100) vastaste antikehade abil; TDP-43 jaotus rühmitati 3 faasi (1. staadium, lokaliseeritud mandelkehas; 2. staadium, laienemine hipokampusele või entorhinaalsele ajukoorele; 3. staadium, neokorteksile) ja positiivse korral loeti TDP-43 esinevaks. 2. või 3. etapi jaoks (14).

Hipokampuse skleroos

Hipokampuse skleroosi esinemist hinnati ühepoolselt koronaalses sektsioonis ja hinnati selle puudumiseks või esinemiseks CA1 ja/või subiculumi neuronite raske kaotuse ja glioosi põhjal (15).

Tserebrovaskulaarsed haigused

Makroskoopilised ajuinfarktid

Vaatasime üle 1-cm plaadid ja palja silmaga nähtavad ajuinfarktid kinnitati mikroskoopiliselt, nagu varem teatatud. Nende analüüside jaoks käsitleti makroinfarkte kui olemasolevaid või puuduvaid. Mikroinfarktid Kroonilised mikroinfarktid tuvastati mikroskoopiliselt, kasutades 9 ajupiirkonna H&E plekke, nagu eelnevalt kirjeldatud. Nende analüüside jaoks käsitleti mikroinfarkte, mis esinesid või puuduvad. Ateroskleroos Tserebraalset mõõdukat kuni rasket ateroskleroosi hinnati eesmiste, keskmiste ja tagumiste ajuarterite ning nende proksimaalsete harude põhjalikul uurimisel Willise ringis. Arterioloskleroos Hindasime eesmiste basaalganglionide veresooni, kasutades H&E värvitud lõiku, et määrata mõõdukat kuni rasket ajuarterioloskleroosi (16). Tserebraalne amüloidangiopaatia Immunohistokeemiat kasutati mõõduka kuni raske amüloidi ladestumise tuvastamiseks meningeaalsetes ja parenhüümsetes veresoontes viies neokortikaalses piirkonnas (17).

Statistilised analüüsid

Esitatakse iga vanusega seotud neuropatoloogia esinemissagedus. Nagu oleme teinud varasemates väljaannetes, kasutasime globaalse parkinsonismi skoori ruutjuurteisendust. Kasutades pideva pikisuunalise tulemusena iga-aastaseid globaalseid parkinsonismi skoori, kasutasime lineaarseid segamudeleid, et uurida neuropatoloogiliste indeksite seoseid progresseeruva parkinsonismiga paljude aastate jooksul enne surma. Neid mudeleid kontrollitakse vanuse ja soo järgi. Esmane mudel täpsustati järgmiselt, näidates osaleja I parkinsonismi skoori ajahetkel j yij järgi ja neuropatoloogilise indeksi k olemasolu osaleja I puhul Xik järgi, kus i=1 … N, j=1 … mi ja k=1 … K. Skoor yij hinnati 0 pluss K k=1 Xik k pluss 0tij pluss K k =1 Xik ktij pluss i0 pluss i1tij. Mõiste tij viitab ajale aastates enne surma. Progresseeruva parkinsonismi korrigeeritud keskmist määra hinnati 0-ga ja k-nda neuropatoloogia seost progresseeruva parkinsonismiga hinnati k-ga. Eelkõige võimaldas mudeli spetsifikatsioon meil uurida spetsiifiliste neuropatoloogiate suhtelist mõju parkinsonismile, võttes samal ajal arvesse iga inimese neuropatoloogiate kombinatsiooni (st isikuspetsiifilisel tasemel). Täpsemalt, osaleja I puhul hinnati parkinsonismi koguprogressiooni kogu uuringuperioodi jooksul, mis oli seotud osaleja spetsiifilise K-neuropatoloogiate kombinatsiooniga, K k=1 Xik ktimi; seejärel arvutati konkreetsest patoloogiast tingitud progresseeruva parkinsonismi osakaal k kujul Xik k/ K k=1 Xik k. Iga neuropatoloogiaga arvestatud parkinsonismi progresseerumise isikuspetsiifiliste proportsioonide jaotust uuriti graafiliselt ja iga neuropatoloogia suhtelise mõju parkinsonismile kvantifitseerimiseks kasutati kokkuvõtvat statistikat. Statistilised analüüsid viidi läbi, kasutades SAS/STAT tarkvara, Linuxi versiooni 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC). Modelle kontrolliti vanuse ja soo järgi. Statistiline olulisus määrati tasemel 0,05.

Supermani ürdid cistanche-Anti Parkinsoni tõbi

Tulemused

Analüütilise kohordi kliinilised ja surmajärgsed omadused

Nendesse analüüsidesse kaasati 1089 täiskasvanut ja nende kliinilised tunnused surmale lähedased on kokku võetud tabelis 1. Rohkem kui 8,5-aastase jälgimisperioodi jooksul (keskmine 8,7, SD=4,82 aastat) , enam kui 50 protsendil ilmnes viimase kliinilise hindamise käigus parkinsonismi tunnuseid, mis oli keskmiselt 1,6 aastat enne surma. Jaotasime PD patoloogia kaheks ja ülejäänud 8 patoloogiat mõõdeti, et lugeda, kui palju patoloogiaid igal inimesel täheldati. Alzheimeri tõbi oli kõige sagedamini täheldatud patoloogia, kusjuures 65 protsendil kõigist osalejatest ilmnes NIA Reagani kriteeriumide põhjal patoloogiline AD. Tserebrovaskulaarsed patoloogiad ja TDP{14}} mõjutasid kumbki umbes 1/3 osalejatest. Hipokampuse skleroos ja PD olid aeg-ajalt, mõjutades 10 protsenti või vähem osalejatest (tabel 1). Lisaks AD-le oli degeneratiivsete patoloogiate esinemine vähem levinud kui tserebrovaskulaarne haigus (CVD) (tabel 1). Peaaegu kõigil inimestel (91,9 protsenti) täheldati ühte või mitut patoloogiat. Ainuüksi Alzheimeri tõbe esines vaid 9 protsendil juhtudest. Umbes 79 protsendil oli 2 või enam patoloogiat, 55 protsendil 3 või enam, 28 protsendil 4 või enam ja 11 protsendil viis või enam patoloogiat. Keskmisel indiviidil oli 3 patoloogiat (mediaan 3; Q1–Q3, 2,0).

Ajupatoloogiate seos progresseeruva parkinsonismiga

Uurisime parkinsonismi progresseerumise kiirust lineaarse segamõju mudeli abil, mis hõlmas aja, vanuse ja soo termineid ning nende koostoimet ajaga. Parkinsonism suurenes keskmiselt 0,13 aastas (hinnang=0,127, SE 0,005, p < 0,001), mis võrdub indiviidi keskmise parkinsonismi vähenemisega ligikaudu 9 protsenti SD-st aastas. Progresseeruva parkinsonismi määr ei erinenud soo või rassi lõikes (tulemusi pole näidatud). Seejärel lisasime terminid 9 ajupatoloogia ja nende koosmõju ajaga. Parkinsoni tõbi, mikroinfarktid, ateroskleroos, arterioloskleroos ja aju amüloidne angiopaatia olid sõltumatult seotud progresseeruva parkinsonismi esinemissagedusega, kuid mitte AD, TDP{10}}, hipokampuse skleroosi ja mikroinfarktidega (tabel 2, parkinsonism 1). Patoloogiate seos progresseeruva parkinsonismi määraga ei erinenud soo või rassi lõikes (tulemusi pole näidatud). Kordasime segaefektiga mudelit, mis sisaldas termineid 5 patoloogia kohta, mis olid sõltumatult seotud progresseeruva parkinsonismiga (tabel 2, parkinsonism 2). Hindasime mudeli sobivuse paranemist, st progresseeruva parkinsonismi dispersiooni täiendavat protsenti pärast viie patoloogia demograafiliste ühismuutujate terminite ja indeksite lisamist võrdlusmudeliga, milles pole ühtegi ühismuutujat. Täismudel näitas mudeli sobivuse olulist paranemist, nii et dispersioon suurenes 21 protsenti. Täpsemalt moodustasid ajupatoloogia indeksid 13 protsenti, PD patoloogia 2 protsenti ja SVH patoloogiad 11 protsenti.

Patoloogiate isikuspetsiifiline panus progresseeruvasse parkinsonismi

Iga patoloogia isikuspetsiifiline panus põhines selle seose tugevusel progresseeruva parkinsonismiga (tabel 2, parkinsonism 2), samuti nende patoloogiate erinevatel kombinatsioonidel, mida mõõdeti igal inimesel. Kuna ajupatoloogiad esinevad sageli koos, täheldasime selles kohordis 31 ainulaadset patoloogiate kombinatsiooni, mis olid sõltumatult seotud progresseeruva parkinsonismiga (joonis 1). Üks või mitu SVH-patoloogiat olid kõige levinumad progresseeruva parkinsonismiga seotud patoloogiad (n=830, 76,2 protsenti). Parkinsoni tõve patoloogia oli aeg-ajalt (n=88, 8,1 protsenti). Parkinsoni tõve patoloogia oli ainulaadne patoloogia 14 isikul (1,3 protsenti), kuid sagedamini esines see koos ühe või enama CVD patoloogiaga (n=74, 6,8 protsenti). Iga inimese jaoks määrasime progresseeruva parkinsonismi osakaalu, mis oli tingitud kõigist viiest progresseeruva parkinsonismiga seotud patoloogiast. Need andmed on kokku võetud tabelis 3 ja illustreeritud iga patoloogia kohta joonisel 2. Kuigi PD patoloogiat esines harva, moodustas see esinemisel enam kui 60 protsenti progresseeruvast parkinsonismist. Tserebraalne amüloidangiopaatia, mis oli 4 korda sagedasem kui PD, avaldas sarnast mõju progresseeruvale parkinsonismile. Kuid nagu võib näha kõigi nende patoloogiate vahemikust (tabel 3; joonis 2), varieerus iga patoloogia tegelik panus väga palju, kuna segapatoloogiate kombinatsioonid olid paljud (joonis 1).

Cistanche kogemus - Parkinsoni tõvevastane haigus

Arutelu

Praeguses uuringus testiti hüpoteesi, et progresseeruva parkinsonismiga seotud üksikute ajupatoloogiate mõju inimesele erineb vanematel täiskasvanutel (6). Erineva ajupatoloogia isikuspetsiifiline mõju sõltub selle seose tugevusest progresseeruva parkinsonismiga ja selle proportsionaalsest mõjust üksikisikule, mis varieerub olenevalt kaasuvate patoloogiate arvust. Esiteks määrasime progresseeruva parkinsonismiga sõltumatult seotud ajupatoloogiate seoste tugevuse. Parkinsoni tõve patoloogia ja mitmed SVH patoloogiate näitajad olid sõltumatult seotud progresseeruva parkinsonismiga ja moodustasid selle dispersioonist veel 13 protsenti. Teisi ajupatoloogia näitajaid, sealhulgas AD, TDP-43, hipokampuse skleroosi ja mikroinfarkte, ei seostatud progresseeruva parkinsonismiga. Ajupatoloogiad esinevad sageli koos ja me täheldasime 31 ainulaadset kombinatsiooni 5-st patoloogiast, mis olid sõltumatult seotud progresseeruva parkinsonismiga. Järelikult varieerus iga viie patoloogia isikuspetsiifiline mõju erinevate vanemate täiskasvanute seas suurel hulgal esinenud segapatoloogiate kaasuvate kombinatsioonide tõttu. Need leiud viitavad sellele, et progresseeruva parkinsonismiga seotud üksikute ajupatoloogiate kaashaigestumises ja suhtelises mõjus on palju suurem heterogeensus, kui varem tunnustatud, ning see võib osaliselt olla tingitud selle fenotüübilisest heterogeensusest vanematel täiskasvanutel. Tserebrovaskulaarsed haigused eraldi või kombinatsioonis olid kõige levinumad progresseeruva parkinsonismiga seotud patoloogiad, mida täheldati enam kui 75 protsendil isikutest. Teisest küljest oli PD patoloogia aeg-ajalt (8 protsenti) ja seda leiti tavaliselt koos CVD patoloogiatega (6, 7 protsenti). Seega ei olnud enamikul CVD-patoloogiaga inimestel PD-patoloogia kohta mingeid tõendeid. Kuigi PD-patoloogiat esines harva, moodustas see mõju inimestel, kellel see esines, rohkem kui 60 protsenti progresseeruvast parkinsonismist. Kuid nagu on näidatud joonisel 2, varieerus PD patoloogia mõju osakaal üksikule osalejale suuresti. See varieeruvus PD ja teiste SVH patoloogiate mõjus tuleneb paljudest progresseeruva parkinsonismiga seotud kaasuvate patoloogiate kombinatsioonidest, mis on näidatud joonisel 1. Need tulemused näitavad progresseeruva parkinsonismiga seotud üksikute patoloogiate isikuspetsiifilise mõju suurt varieeruvust. vanemate täiskasvanute seas võib osaliselt olla põhjuseks parkinsonismi kliiniline heterogeensus. Need andmed viitavad vanemates ajudes akumuleeruvate kaasuvate ajupatoloogiate suuremale heterogeensusele ja nende mõjule progresseeruvale parkinsonismile, kui on soovitatud varasemates uuringutes (1). Veelgi enam, need andmed viitavad sellele, et CVD patoloogiatel on tõenäoliselt palju suurem mõju parkinsonismi progresseerumisele vanematel täiskasvanutel, kellel pole PD kliinilist diagnoosi, kui PD patoloogial. Nendel surmajärgsetel andmetel võib olla oluline mõju vananemisuuringutele, kuna need rõhutavad, et vanemate täiskasvanute parkinsonism on heterogeenne haigus, ja viitab sellele, et vanemate täiskasvanute parkinsonism kui PD patoloogia kuhjumise eelkäija on aeg-ajalt. Veelgi enam, kuna PD patoloogia jaoks puudub praegune ravi ja kuna parkinsonism on kõige sagedamini seotud CVD patoloogiate kuhjumisega, võib vanemate täiskasvanute parkinsonism olla allutatud vaskulaarsete riskitegurite ja haiguste agressiivsele ravile. See tõstab esile vajaduse SVH riskiskooride järele, mis suudaksid kihistada isikud, kellel on risk spetsiifiliste SVH patoloogiate tekkeks, st mikroinfarktid versus mikrovaskulaarsed patoloogiad, ning samaaegne vajadus sihipärase ravi järele, mis oleks spetsiifilisem erinevate CVD patoloogiate puhul, mis akumuleeruvad vanemates ajus. Meie tulemuste põhjalikum uurimine juhib tähelepanu veel ühele olulisele järeldusele hilise eluea motoorsete kahjustuste variatsiooni kohta, mis on tingitud aju patoloogiate indeksist. Nagu muude motoorsete fenotüüpide puhul teatatud, moodustasid ajupatoloogiate indeksid selles uuringus vähemuse (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

Tabel 2. Ajupatoloogiate seosed progresseeruva parkinsonismi ja kognitiivse languse aastamääraga

Joonis 1. Progresseeruva parkinsonismiga sõltumatult seotud levinud ajupatoloogiate kombinatsioonid. See joonis näitab segapatoloogiate koormust, mis on sõltumatult seotud progresseeruva parkinsonismiga vananevas ajus. Alumises vasakus nurgas olev tulpdiagramm näitab selles uuringus kogutud üksikute ajupatoloogiate indeksite sagedusi. Ühendatud mustad punktid x-teljel näitavad ajupatoloogia spetsiifilist kombinatsiooni 5 või enama inimese puhul. Põhipaneelil olevad histogrammid näitavad ajupatoloogia indeksite sagedusi nii parkinsonismi põdevatel kui ka ilma surmale lähedastel isikutel (parkinsonism olemas [sinine] versus parkinsonismi puudumine [must]), järjestatud nende sageduse järgi. Iga riba kõrgus vastab iga kombinatsiooni inimeste arvule. PD=PD patoloogia; CAA=aju amüloidne angiopaatia. Nagu joonisel näidatud, esinevad ajupatoloogia indeksid sageli samaaegselt. Tserebrovaskulaarsed haigused üksi või kombinatsioonis olid kõige levinumad progresseeruva parkinsonismiga seotud patoloogiad. PD patoloogia esinemine üksi oli haruldane ja seda leiti kõige sagedamini koos ühe või mitme ajuveresoonkonna haiguse patoloogiaga.

Tabel 3. Individuaalsete ajupatoloogiate isiksuspetsiifiline panus progresseeruva parkinsonismi ja kognitiivse languse määra

Joonis 2. Progresseeruva parkinsonismi isikuspetsiifilised proportsioonid, mis on seotud spetsiifiliste ajupatoloogiatega. Histogramm, mis näitab progresseeruva parkinsonismi sagedust (x-telg) ja isikuspetsiifilist osakaalu (x-telg), mis on tingitud kõigist viiest progresseeruva parkinsonismiga seotud patoloogiast. PD=PD patoloogia; CAA=aju amüloidne angiopaatia.

Viited

1. Buchman AS, Yu L, Wilson RS et al. Vanemate täiskasvanute progresseeruv parkinsonism on seotud aju segapatoloogiate koormusega. Neuroloogia. 2019;92:e1821–e1830. doi 10.1212/wnl.00000000000007315

2. Boyle PA, Yang J, Yu L jt. Vanusega seotud neuropatoloogiate mitmekesine mõju hilise eluea kognitiivse languse trajektoorile. Aju. 2017;140:804–812. doi: 10.1093/brain/aww341

3. Wilson RS, Capuano AW, Bennett DA, Schneider JA, Boyle PA. Neurodegeneratiivsete mõjude ajaline kulg kognitsioonile vanemas eas. Neuropsühholoogia. 2016;30:591–599. doi: 10.1037/neu0000282

4. Yu L, Boyle PA, Nag S et al. APOE ja aju amüloidangiopaatia kogukonnas elavatel vanematel inimestel. Neurobiol vananemine. 2015;36:2946–2953. doi: 10.1016/j.neurobilaging.2015.08.008

5. Boyle PA, Wilson RS, Yu L jt. Suur osa hilise eluea kognitiivsest langusest ei ole tingitud tavalistest neurodegeneratiivsetest patoloogiatest. Ann Neurol. 2013;74:478–489. doi: 10.1002/ana.23964

6. Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Neuropatoloogiate isikuspetsiifiline panus kognitiivsesse kaotusse vanemas eas. Ann Neurol. 2018;83:74–83. doi: 10.1002/ana.25123

7. Bennett DA, Buchman AS, Boyle PA, Barnes LL, Wilson RS, Schneider JA. Religioossete ordude uuring ning mälu ja vananemise kiirustamise projekt. J Alzheimeri dis. 2018;64:S161–S189. doi: 10.3233/jad-179939

8. Barnes LL, Shah RC, Aggarwal NT, Bennett DA, Schneider JA. Vähemusrahvuste vananemisuuringute uuring: jätkuvad jõupingutused dementsuseta afroameeriklastel ajudoonorluse saamiseks. Curr Alzheimer Res. 2012; 9:734–745. doi: 10,2174/156720512801322627

9. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Wilson RS. Parkinsoni tõve nähtude mõõtmed vananemise ja Alzheimeri tõve korral. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54:M191–M196. doi: 10.1093/gerona/54.4.m191

10. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Goetz CG, Wilson RS. Parkinsoni tõve tunnuste õdede hinnangute meetrilised omadused modifitseeritud Parkinsoni tõve hindamisskaala abil. Neuroloogia. 1997;49:1580–1587. doi 10.1212/wnl.49.6.1580

11. Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Parkinsonism vanematel täiskasvanutel ja selle seos kahjulike tervisemõjude ja neuropatoloogiaga. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:549–556. doi: 10.1093/gerona/glv153

12. Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. Ülevaade ja tulemused kiire mälu ja vananemise projektist. Curr Alzheimer Res. 2012; 9:646–663. doi: 10,2174/156720512801322663

13. Bennett DA, Wilson RS, Boyle PA, Buchman AS, Schneider JA. Neuropatoloogia seos tunnetusega inimestel, kellel pole kognitiivseid häireid. Ann Neurol. 2012;72:599–609. doi: 10.1002/ana.23654

14. Nag S, Yu L, Wilson RS, Chen EY, Bennett DA, Schneider JA. TDP-43 patoloogia ja mäluhäired eakatel, kellel pole AD või FTLD patoloogilist diagnoosi. Neuroloogia. 2017;88:653–660. doi: 10.1212/ wnl.00000000000003610

15. Nag S, Yu L, Capuano AW et al. Hipokampuse skleroos ja TDP{1}} patoloogia vananemise ja Alzheimeri tõve korral. Ann Neurol. 2015;77:942–952. doi: 10.1002/ana.24388

16. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, Bennett DA, Schneider JA. Tserebrovaskulaarsete haiguste patoloogia ja Parkinsoni tõve nähud vanemas eas. Insult. 2011;42:3183–3189. doi: 10.1161/strokeaha.111.623462

17. Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Tserebraalne amüloidangiopaatia patoloogia ja kognitiivsed domeenid vanematel inimestel. Ann Neurol. 2011; 69:320–327. doi: 10.1002/ana.22112

18. Buchman AS, Dawe RJ, Yu L jt. Ajupatoloogia on seotud eakate inimeste igapäevase füüsilise aktiivsusega. Neuroloogia. 2018;90:e1911–e1919. doi: 10.1212/WNL.0000000000005552

19. Buchman AS, Yu L, Wilson RS et al. Surmajärgne ajupatoloogia on seotud hingamisfunktsiooni langusega kogukonnas elavatel vanematel täiskasvanutel. Eesmise vananemise neuroosid. 2015; 7:197. doi 10.3389/unagi. 2015.00197

20. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Boyle PA, Schneider JA, Bennett DA. Ajupatoloogia aitab kaasa samaaegsetele muutustele füüsilises nõrkuses ja tunnetuses vanemas eas. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:1536–1544. doi: 10.1093/gerona/glu117

21. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S jt. Lülisamba arterioloskleroos on vanematel täiskasvanutel levinud ja seotud parkinsonismiga. Insult. 2017;48:2792–2798. doi: 10.1161/strokeaha.117.017643

22. Buchman AS, Nag S, Leurgans SE jt. Spinal Lewy keha patoloogia vanematel täiskasvanutel ilma Parkinsoni tõve enneaegse diagnoosita. Ajupathol. 2018;28:560–568. doi: 10.1111/bpa.12560

23. Buchman AS, Yu L, Petyuk VA jt. Kognitsioon võib seostada kortikaalset IGFBP5 taset motoorse funktsiooniga vanematel täiskasvanutel. PLoS One. 2019;14:e0220968. doi: 10.1371/journal.pone.0220968

24. Yu L, Petyuk VA, Gaiteri C et al. Aju sihipärane proteoomika paljastab mitu Alzheimeri tõve dementsuse teed. Ann Neurol. 2018;84:78–88. doi: 10.1002/ana.25266

25. Mostafavi S, Gaiteri C, Sullivan SE jt. Vananeva inimaju molekulaarne võrgustik annab ülevaate Alzheimeri tõve patoloogiast ja kognitiivsest langusest. Nat Neurosci. 2018;21:811–819. doi: 10,1038/s41593-018-0154-9

26. Buchman AS, Yu L, Wilson RS et al. Füüsiline aktiivsus, tavalised ajupatoloogiad ja tunnetus kogukonnas elavatel vanematel täiskasvanutel. Neuroloogia. 2019;92:e811–e822. doi 10.1212/wnl.0000000000006954.