Laste neerupealiste puudulikkus: väljakutsed ja lahendused

Abstraktne:Neerupealiste puudulikkus on salakaval diagnoos, mida võib esialgu valesti diagnoosida kui muid eluohtlikke endokriinseid haigusi, aga ka sepsist,ainevahetushäiredvõi südame-veresoonkonna haigused. Vastsündinutel,kortisooli puuduspõhjustab sapphappe sünteesi ja transpordi küpsemise hilinemist, määrates pikaajalise kolestaatilise ikteruse. Subkliiniline neerupealiste puudulikkus on laste endokrinoloogi jaoks eriline väljakutse, esindades ägeda neerupealiste puudulikkuse prekliinilist staadiumi. Kuigi sageli kaasatakse haige lapse ulatusliku uurimistöö hulka, on üksikut kortisooli väärtust tavaliselt raske tõlgendada; seetõttu on enamikul juhtudel diagnoosimiseks vajalik dünaamiline test, et hinnata hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telge. Diagnostika esmavalikuna on soovitatav kasutada stimulatsiooniteste, milles kasutatakse kortikotropiini analooge. Kõik neerupealiste puudulikkusega patsiendid vajavad pikaajalist glükokortikoidide asendusravi jasuukaudne hüdrokortisoononesmavaliku asendusravipediaatrias. Siiski võivad lapsed, kellel on madal kortisooli kontsentratsioon ja kortisooli puudulikkuse sümptomid, kasutada modifitseeritud vabanemisega hüdrokortisooni preparaati. Theäge neerupealisedKriis on eluohtlik seisund igas vanuses, ravi on efektiivne, kui seda manustada kiiresti ja seda ei tohi mingil põhjusel edasi lükata.

Märksõnad: neerupealised, primaarne neerupealiste puudulikkus, tsentraalneneerupealiste puudulikkus, Addisoni tõbi, lapsed,neerupealiste kriis, hüdrokortisoon

SAAN 25% EHHINAKOOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA LOODUSLIK ORGAANILINE KISTANŠEKSTRAKT NERENFEKTSIOONIDE PUHUL

Sissejuhatus

Primaarne neerupealiste puudulikkus(PAI) on seisund, mis tuleneb steroidide sünteesi kahjustusest, neerupealiste hävimisest või ebanormaalsest näärmete arengust, mis mõjutab neerupealiste koort.1 Omandatud primaarset neerupealiste puudulikkust nimetatakse Addisoni tõveks.Neerupealiste tsentraalne puudulikkus(CAI) on põhjustatud adrenokortikotroopse hormooni (ACTH) tootmise või vabanemise häiretest. See võib pärineda kas ahüpofüüsi haigus(sekundaarne neerupealiste puudulikkus) või tuleneb kortikotropiini vabastava hormooni (CRH) vabanemisest hüpotalamusest (tertsiaarne neerupealiste puudulikkus). Iga neonataalsel perioodil või esimestel elukuudel esineva neerupealiste puudulikkuse (AI) puhul tuleks uurida geneetilist põhjust, kuigi AI on selles vanuses suhteliselt haruldane (1:5.{3}}–10.{101} {5}}).2

Neerupealiste füsioloogia

Neerupealiste koor koosneb kolmest tsoonist: zona glomerulosa, zona fasciculate ja zona reticularis, mis vastutavad vastavalt aldosterooni, kortisooli ja androgeenide sünteesi eest.3 Aldosterooni tootmine on reniin-angiotensiini süsteemi kontrolli all, kortisool aga mida reguleerib hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telg (HPA).4 See seletab, miks CAI-ga patsientidel ilmneb ainult glükokortikoidide puudulikkus, samal ajal kui mineralokortikoidide funktsioon on säästetud. CRH eritub hüpotalamuse paraventrikulaarsest tuumast hüpofüüsi-portaali veenisüsteemi vastusena valgusele, stressile ja muudele sisenditele. See seondub spetsiifilise rakupinna retseptoriga, melanokortiin 2 retseptoriga, stimuleerides eelnevalt moodustunud ACTH vabanemist ja prekursormolekuli pro-opiomelanokortiini (POMC) de novo transkriptsiooni. ACTH tuleneb POMC lõhustumisest proproteiini konvertaasi -1.5–9 poolt. ACTH seondub nii sidekulise kui ka retikulaarse tsooni steroidogeensete rakkudega, aktiveerides neerupealiste steroidogeneesi. Sellel on ka troofiline toime neerupealiste kudedele; Seetõttu määrab ACTH puudulikkus neerupealiste atroofia ja vähendab glükokortikoidide sekretsiooni võimet. Tsirkuleeriv kortisool on 75% seotud kortikosteroide siduva valguga, 15% albumiiniga ja 10% vaba. Endogeense tootmise kiirus on hinnanguliselt vahemikus 6–10 mg/m2/päevas, kuigi see sõltub vanusest, soost ja puberteediea arengust. Glükokortikoididel on mitu mõju: nad reguleerivad immuun-, vereringe- ja neerufunktsiooni ning mõjutavad kasvu, arengut, energia- ja luude ainevahetust ning kesknärvisüsteemi aktiivsust. Mitmed uuringud teatasid kõrgematest kortisooli plasmakontsentratsioonidest tüdrukutel kui poistel ja noorematel lastel.3,4,8

Kortisooli sekretsioon järgib ööpäevast ja ultrapäevast rütmi vastavalt ACTH impulsside erinevale amplituudile. ACTH ja kortisooli impulsid esinevad iga 30–120 minuti järel, on kõige kõrgemad umbes ärkveloleku ajal ja langevad kogu päeva jooksul, jõudes madalaima tasemeni üleöö.3,8,9 See muster võib muutuda tõsise haiguse või suurema operatsiooni korral. ja unepuudus. Stressiolukordades võib glükokortikoidide sekretsioon suureneda kuni 10-korda, et suurendada ellujäämist südame kontraktiilsuse ja südame väljutusmahu suurenemise, katehhoolamiinide tundlikkuse, skeletilihaste töövõime ja energiavarude tõttu.3

Hüpotalamuse ja kahe endokriinse näärme vaheline interaktsioon on plasma kortisooli homöostaasi säilitamiseks hädavajalik (joonis 1). Kortisool avaldab HPA teljele topelt-negatiivset tagasisidet. See toimib hüpotalamusele ja hüpofüüsi eesmise osa kortikotropiini rakkudele, vähendades CRH ja ACTH sünteesi ja vabanemist.6 ACTH pärsib selle sekretsiooni hüpotalamuse tasandil vahendatud tagasisideefekti kaudu.3 Androgeenide tootmine suureneb kortisooli biosünteesi korral. ensümaatilised puudujäägid.

Joonis 1 Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telg.

Primaarne neerupealiste puudulikkus

PAI mõjutab 10–15 inimest 100 000 inimese kohta ja tunneb ära erinevaid geneetiliste põhjuste klasse (tabel 1). Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia (CAH) on neonataalse perioodi PAI peamine põhjus, kuuludes ensüümide puudujäägist tulenevate steroidogeneesi häirete hulka. Sellel on autosoomne retsessiivne ülekanne.1,10,11 Hinnanguline esinemissagedus jääb vahemikku 1:10,000 kuni 1:20,000 sündi. CAH fenotüüp sõltub haigust põhjustavatest mutatsioonidest ja ensüümi jääkaktiivsusest. 21-hüdroksülaasi puudulikkus (21OHD) moodustab enam kui 90% juhtudest, 21- hüdroksülaas muudab kortisooli ja aldosterooni prekursorid, vastavalt 17-hüdroksüprogesterooni (17-OHP) {{21} }} deoksükortisooli ja progesterooni desoksükortisooniks. Harvemad CAH vormid on 11 -hüdroksülaasi puudulikkus (11BOHD, 8% juhtudest), 17 -hüdroksülaasi/17–20 lüaasi puudulikkus (17OHD), 3 -hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi puudulikkus (3BHDS), P450 oksidoreduktaasi puudulikkus (PORD).12 Steroidogeneesi võib kahjustada ka steroidogeense ägeda regulatoorse (StAR) valgu puudulikkus, mis on seotud kolesterooli transportimisega mitokondritesse, või P450 tsütokroomi külgahela lõhustamise (P450scc) puudulikkus, mis muudab kolesterooli pregneniks. 12,13 Nendest seisunditest mõjutavad 21OHD ja 11BOHD ainult neerupealiste steroidogeneesi, samas kui teised puudused mõjutavad ka sugunäärmete steroidide tootmist. Klassikalise CAH puhul võib ensüümi aktiivsus puududa (soola raiskamise vorm) või olla madal (ensüümi aktiivsus 1–2%, lihtne virileeriv vorm). Soola raiskav vorm on kõige raskem ja mõjutab 75% patsientidest, kellel on klassikaline 21OHD.1,10,12,14 Mitteklassikaline CAH (NCCAH) on levinum kui klassikaline vorm, mille puhul on 20–50% ensümaatiliste jääkainetest. tegevust. Kaks kolmandikku NCCAH indiviididest on liitheterosügootid, millel on erinevad CYP21A2 mutatsioonid kahes erinevas alleelis (klassikaline raske mutatsioon pluss kerge mutatsioon kahes erinevas alleelis või homosügootsed kahe kerge mutatsiooniga). Nimelt kannab 70% NCCAH patsientidest punktmutatsiooni Val281Leu.

Keskne neerupealiste puudulikkus

CAI esinemissagedus on hinnanguliselt 150–280 miljoni kohta ja seda tuleks kahtlustada, kui mineralokortikoidi funktsioon on säilinud. Kui harva on isoleeritud iatrogeense HPA supressiooni tõttu, mis on sekundaarne pikaajalise glükokortikoidravi või ACTH-d või kortisooli tootva kasvaja eemaldamise tõttu (Cushingi sündroom).15 POMC defektid,16 mida iseloomustavad punased või kastanpruunid juuksed, kahvatu nahk. (melanotsüüte stimuleeriva hormooni [MSH] puudulikkuse tõttu) ja hüperfaagia hilisemas elus ning transkriptsioonifaktor TPIT,17 mis reguleerib POMC sünteesi kortikotroopsetes rakkudes, on isoleeritud ACTH puudulikkuse kaks peamist geneetilist põhjust (tabel 2). Peamiselt esineb see osana keerukatest sündroomidest, mille puhul kombineeritud hüpofüüsi hormooni puudulikkus (CMPD) on seotud kraniofatsiaalsete ja keskjoone defektidega, nagu Prader-Willi sündroom, CHARGE sündroom, Pallister Halli sündroom (ajuripatsi anatoomilised kõrvalekalded), valge kaduv aine haigus (progresseeruv leukoentsefalopaatia).5 Inimestel, kellel on isoleeritud hüpofüüsi puudulikkus, tavaliselt kasvuhormooni puudulikkus (GHD), võib aastate jooksul tekkida mitu hüpofüüsi hormooni puudulikkust. Seetõttu on latentse CAI välistamine GHD alguses ja HPA telje perioodiline jälgimine ülimalt oluline. Eelkõige võib kortisooli vähenemine, mis on sekundaarne suurenenud põhiainevahetuse tõttu GHD või türoksiini asendusravi alustamisel, vallandada valesti diagnoositud CAI. CMPD-d võivad põhjustada mitmed defektsed geenid, nagu GLI1, LHX3, LHX4, SOX2, SOX3 ja HESX1: sellistel juhtudel võib hüpoglükeemia või väike peenis, mille munandid ei ole langenud, viidata samaaegsele GH ja gona dotropiinide puudulikkusele.18

Neerupealiste puudulikkuse kliinilised ilmingud

AI on salakaval diagnoos, millel on mittespetsiifilised sümptomid ja mida võib segi ajada teiste eluohtlike endokriinsete seisunditega (septiline šokk, mis ei reageeri inotroopidele või korduv sepsis, äge kirurgiline kõht).1,19 Lastel võib esialgu valesti diagnoosida sepsis või ainevahetushäired. või südame-veresoonkonna haigused, mis rõhutavad vajadust kaaluda neerupealiste düsfunktsiooni diferentsiaaldiagnostikana haige või halveneva imiku puhul. Vanusega seotud esemete puhul sõltuvad kliinilised tunnused AI tüübist (primaarne või tsentraalne) ja võivad avalduda ägedas või kroonilises seisundis (tabel 3).

PAI kliinilised tunnused põhinevad nii glükoosi- kui ka mineralokortikoidide vaegusel. Glükokortikoidide vaegusest tingitud nähud on nõrkus, anoreksia ja kaalulangus. Hüpoglükeemia normaalse või madala insuliinitasemega on lastel sage ja sageli raske. Mineralokortikoidide puudus soodustab hüponatreemiat, hüperkaleemiat, atsidoosi, tahhükardiat, hüpotensiooni ja soolaisu. Glükokortikoid-negatiivse tagasiside puudumine põhjustab ACTH taseme tõusu. ACTH ja teiste POMC peptiidide, sealhulgas MSH erinevate vormide kõrge tase põhjustab melaniini hüpersekretsiooni, stimuleerides limaskesta ja naha hüperpigmentatsiooni. Suurenenud pigmentatsiooni otsimine võib olla oluline diagnostikavahend, kuna kõik muud PAI sümptomid on mittespetsiifilised. Hüperpigmentatsioon on aga varieeruv, sõltudes etnilisest päritolust ja silmatorkavam päikesele avatud nahal ning põlvede, küünarnukkide ja sõrmenukkide pikenduspindadel.15 Autoimmuunse PAI korral võib vitiliigo olla seotud hüperpigmentatsiooniga.

Klassikalise CAH-i lihtsa viriliseeriva vormi puhul puudub soola raiskamine aldosterooni tootmise tõttu. Meestel diagnoositakse tavaliselt 3–4-aastaselt pubarche, kiirenenud kasvukiirus ja kõrgenenud luuvanus esinemise ajal.1,10,12,14

NCCAH võib ilmneda hilises lapsepõlves hüperandrogenismi tunnustega (enneaegne pubarche, akne, täiskasvanute apokriinne lõhn, kõrge luuiga) või olla asümptomaatiline. Noorukitel ja täiskasvanud naistel võivad NCCAH aluseks olla androgeenide liigseisundid (akne, oligomenorröa, hirsutism).20,21

CAI kliiniline pilt võib olla keerulisem, kui selle põhjuseks on kesknärvisüsteemi haigus või CMPD. Hüpofüüsi või hüpotalamuse kasvaja korral võivad patsientidel esineda peavalud, oksendamine, nägemishäired, lühike kasv ja hiline või enneaegne puberteet. CMPD puhul on ilmingud märkimisväärselt erinevad ja sõltuvad kaasnevate hormonaalsete puuduste arvust ja raskusastmest. CAI puhul on aldosterooni tootmine säästetud, mis tähendab, et seerumi elektrolüüdid on tavaliselt normaalsed. Kortisool reguleerib aga vaba vee eritumist, nii et CAI-ga patsientidel on normaalse seerumi kaaliumisisalduse korral oht lahjendatud hüponatreemia tekkeks. Kuna neerupealiste androgeenide sekretsioon on ACTH kontrolli all, võib ACTH puudulikkusega tüdrukutel olla hele häbemekarv. Osalise ja isoleeritud ACTH defektiga patsiendid võivad olla "asümptomaatilised" ja neerupealiste kriis ilmneb stressi või raske haiguse korral (kõrge palavik, operatsioon).

Äge neerupealiste kriis on eluohtlik seisund igas vanuses. Patsientidel on sügav halb enesetunne, väsimus, iiveldus, oksendamine, kõhu- või küljevalu, lihasvalu või -krambid ja dehüdratsioon, mis põhjustavad hüpotensiooni, šokki ja metaboolset atsidoosi. Hüponatreemia ja hüperkaleemia on CAI puhul vähem levinud kui PAI puhul, kuid võimalikud ägeda AI korral. Raske hüpoglükeemia põhjustab nõrkust, kahvatust, higistamist ja kognitiivsete funktsioonide halvenemist, sealhulgas segasust, teadvusekaotust ja koomat. Vajalik on kohene ravi (vt allpool).

Autoimmuunse primaarse neerupealiste puudulikkuse all kannatavatel lastel ja noorukitel tekib krooniline AI, mis algab salakaval ja progresseerub aeglaselt ägeda neerupealiste kriisini kuude või isegi aastate jooksul. Esialgsed sümptomid on söögiisu vähenemine, anoreksia, iiveldus, kõhuvalu, tahtmatu kaalulangus, letargia, peavalu, nõrkus ja väsimus, millega kaasneb tugev valu liigestes ja lihastes. Uriini kaudu tekkiva soolakao ja sellele järgneva veremahu vähenemise tõttu vererõhk langeb, koos soolaisuga tekib ortostaatiline hüpotensioon. Infektsiooniriski suurenemisest AI-ga patsientidel on teatatud ainult glükokortikoididega kokkupuutunud patsientidel. APECED (autoimmuunne polüendokrinopaatia-kandidoos-ektodermaalne-düstroofia) patsientidel on aga suurenenud risk kandidoosi tekkeks ja põrna atroofia suurendab tõsiste infektsioonide tõenäosust.

Vastsündinutel kaasneb AI klassikalise arengu ebaõnnestumisega ja hüpoglükeemiaga, mis on tavaliselt tõsine ja seotud krambihoogudega. Seisund võib olla eluohtlik ja valediagnoosi korral võib põhjustada kooma ja seletamatu vastsündinu surma. Vastsündinutel põhjustab kortisooli defitsiit sapphappe sünteesi ja transpordi küpsemise hilinemist, põhjustades pikaajalise kolestaatilise ikteruse koos püsivalt kõrgenenud seerumi maksaensüümide aktiivsusega. Kolestaas võib paraneda kümne nädala jooksul pärast õiget ravi. StAR-i defitsiit ja P450scc põhjustavad geneetiliselt meessoost vastsündinutel soolakaotavat tehisintellekti naiste välissuguelunditega.22 Klassikalise CAH soola raiskamise vormi korral kaasneb mineralokortikoidide puudulikkusega neerupealiste kriis 10–20 elupäeval. Emastel on ebatüüpilised suguelundid virilisatsiooni tunnustega (kliitori suurenemine, häbeme sulandumine, urogenitaalne siinus), isastel aga normaalse välimusega suguelundid, välja arvatud peened märgid, nagu munandikoti hüperpigmentatsioon ja suurenenud fallus.1,10,12,14 Vastsündinutel võib esineda CMPD. mittespetsiifilised sümptomid, sealhulgas hüpoglükeemia, letargia, apnoe, kehv toitumine, kollatõbi, krambid, hüponatreemia ilma hüperkaleemiata, temperatuur ja hemodünaamiline ebastabiilsus, korduv sepsis ja vähene kaalutõus. Hüpogonadismiga mehel võivad olla laskumata munandid ja mikropeenis. Nägemisnärvi hüpoplaasia või kollakeha ageneesiga imikutel võib tekkida nüstagm. Lisaks võib keskjoone defektidega imikutel esineda mitmesuguseid neuropsühholoogilisi probleeme või sensoneuraalset kurtust.

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Lisateabe saamiseks ostke:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SAAN 25% EHHINAKOOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA LOODUSLIK ORGAANILINE KISTANŠEKSTRAKT NERENFEKTSIOONIDE PUHUL