Infantiilse nefropaatilise tsüstinoosiga patsiendid Saksamaal ja Austrias: retrospektiivne kohordiuuring

ABSTRAKTNE

1. Taust

Infantiilne nefropaatiline tsüstinoos (INC) on haruldane lüsosomaalne akumulatsioonihäire, mille tagajärjeks on progresseeruv krooniline neeruhaigus (CKD) ja mitmesugused neeruvälised ilmingud. See harvaesinev haigus on patsientidele, nende peredele ja tervishoiuteenuste osutajatele endiselt keeruline. Saksamaal ja Austrias ei ole praegu põhjalikku uuringut patsientide kliinilise kulgemise kohta.

2. Meetodid

Viidi läbi retrospektiivne kohortuuring, milles osales 74 patsienti üheteistkümnes hoolduskeskuses. Andmed diagnoosimise aja, kroonilise neeruhaiguse staadiumi, leukotsüütide tsüstiini taseme (LCL), ekstrarenaalsete ilmingute ja ravi kohta koguti meditsiinilistest kaartidest ja analüüsiti seejärel uurimusliku statistika abil. Vanust neeruasendusravi (KRT) alustamisel hinnati erinevate patsientide rühmade Kaplan-Meieri analüüsidega.

3. Tulemused

Patsientidel diagnoositi keskmine vanus 15 kuud (IQR: 10–29, vahemik: 0–110), hilisem sünniaasta ei olnud seotud varasema diagnoosiga. Suukaudset tsüstiini kahandavat ravi (st tsüsteamiini) määrati keskmise annusega 1,26 g/m2 päevas (IQR: 1.03–1,48, vahemik: 0,22–1,99). 69,2 protsenti kõigist 198 LCL-i mõõtmisest 67 patsiendil olid soovitud sihtvahemikus (vähem kui 1 nmol tsüstiini mg valgu kohta). Keskmine ajakeskmine LCL-i patsiendi kohta (n=65) oli 0,57 nmol tsüstiini/mg valgu kohta (IQR: 0,33–0,98, vahemik: 0,07–3,13), kui võtta arvesse ainult vähemalt 1-aastaseid väärtusi pärast ravi alustamist. 68 patsiendi 242 mõõtmise keskmine keskmine pikkus oli 7. protsentiili juures (IQR: 1–25, vahemik: 1–99). 40,5 protsenti väärtustest olid 3. protsentiilist väiksemad või sellega võrdsed. Patsiendi sugu ja sünniaasta ei olnud seotud vanusega KRT alustamisel, kuid enne 18 kuu vanust diagnoosi saanud patsiendid vajasid KRT-d oluliselt hiljem kui patsiendid, kellel diagnoositi 18 kuu vanuselt üle või sellega võrdselt (p {{47} },033): keskmine neeruelulemus oli vastavalt 21 aastat (95 protsenti CI: 16, -) vs. 13 aastat (95 protsenti CI, 10, -).

4. Järeldus

Varajane diagnoosimine ja tsüstiini kahandava ravi alustamine on INC-ga laste neerude ellujäämise seisukohalt olulised. Tsüsteamiini annused ja LCL näitasid, et ravi selles kohordis vastas rahvusvahelistele standarditele, kuigi indiviididevaheline erinevus on suur. Patsiendi kasvu ja muid haiguse aspekte tuleks tulevikus tõhusamalt juhtida.

5. Märksõnad

tsüstinoos, dialüüs, neerusiirdamine, kasv, ainevahetushaigused, haruldased haigused, krooniline neeruhaigus.

Cistanche'i eeliste kohta teabe saamiseks klõpsake siin

SISSEJUHATUS

Infantiilne nefropaatiline tsüstinoos (INC), MIM 219800, on lüsosomaalne ladustamishäire, mis on tingitud prootoni / tsüstiini sümportertsüstinoosi funktsiooni kadumisest lüsosomaalsetel membraanidel. 95 protsenti kõigist juhtudest on see kõige levinum, kuid ka kõige raskem tsüstinoosi vorm (1).

See on tingitud 12-eksoni CTNS geeni bialleelsetest mutatsioonidest kromosoomi piirkonnas 17p13 (2, 3). Siiani on kirjeldatud üle 140 erinevat tüüpi mutatsiooni, millest põhjaeurooplaste seas on kõige levinum promootorpiirkonna 57 kb deletsioon ja CTNS geeni esimesed 10 eksonit koos kahe ülesvoolu geeniga (4, 5).

Kahekümnendal sajandil läbi viidud Põhja-Euroopa uuringutes hinnati INC levimust {{0}},3 kuni 0,9 100,000 elussünni kohta (6). Aastatel 2018/19 tuvastati 292,{10}} Saksamaa vastsündinu sõeluuringus, kus kasutati multipleksset PCR-i ja järgmise põlvkonna sekveneerimist, kaks patsienti (7, 8). Rosenheimi interdistsiplinaarse tsüstinoosi kliiniku andmetel on Saksamaal praegu ligikaudu 130 last ja täiskasvanud INC patsienti. Selles kliinikus on kõigil Saksa INC patsientidel võimalus saada standardiseeritud ja koordineeritud interdistsiplinaarset abi iga-aastaste intervallidega (9).

INC-s moodustavad fenotüübi (10) mitmed mehhanismid. Vaatamata paljudele jõupingutustele ei ole siiski täielikult teada, kuidas need mehhanismid on omavahel seotud või kuidas need mõjutavad haiguse kliinilist kulgu.

Tsüstiini lüsosomaalne väljavool tsütoplasmasse on enamasti tsüstinoosist sõltuv. Pärast tsüstinoosi funktsiooni kadumist INC-s akumuleerub ja kristalliseerub aminohape lüsosoomi sees (11). INC-s on uuritud ka muutusi mitokondriaalses metabolismis, lüsosomaalses dünaamikas, autofagias, apoptoosis, mTORC1- rajas ja põletikulistes reaktsioonides (10).

INC diagnoosi kinnitab kõrgenenud LCL mõõtmine (tervete isikute tase on alla 0,2 nmol tsüstiini/mg valgu kohta), sarvkesta tsüstiinikristallide pilulambiga uurimine, mis ilmnevad 18 kuu vanuselt uusim ja CTNS-i geenijärjestus (1, 12).

Kuigi tsüstinoos avaldub kõigis kudedes, on INC ilmingud erinevad raskusastme ja tekkeaja poolest: Enamasti esineb lastel enne esimest sünnipäeva neeru-Fanconi sündroom, mis väljendub ebaedu, polüuuria, polüdipsia, oksendamise, dehüdratsiooni, elektrolüütide puudumisena. tasakaaluhäired ja hüpofosfateemiline rahhiit. Need sümptomid on põhjustatud neerude proksimaalsete torukujuliste rakkude suutmatusest absorbeerida vett, glükoosi, aminohappeid, kusihapet, karnitiini, fosfaati, vesinikkarbonaati ja muid väikeseid molekule (1). Hilisemas elus halvendab glomerulaarfunktsioon ka nähtust, mida on seostatud patognoomilise podotsüütide kahjustusega (13, 14). Adekvaatse ravi korral võib neeruasendusravi (KRT) vajadus edasi lükata kuni teise või isegi kolmanda elukümnendini (15), ajaloolised kohordid jõudsid lõppstaadiumis neerupuudulikkuseni umbes 10-aastaselt (16).

INC-ga kaasnevad paljud neeruvälised tüsistused, mis mõjutavad tugevalt patsiendi elukvaliteeti: Oftalmoloogilised ilmingud võivad mõjutada kõiki silmaosi – varane ja sagedane sümptom on sarvkesta kristallide ladestumisest tingitud fotofoobia (17). INC seedetrakti sümptomid on põhjustatud tsüsteamiinravist ja/või tsüstiini ladestumisest sooleseinasse (18). Haiguse kõige sagedasemad endokrinoloogilised tüsistused on hüpotüreoidism, suhkurtõbi (1), puberteedi hilinemine (19, 20) ja meeste viljatus (21). Lihaskahjustus ei ole muret ainult luude ainevahetuse ja tugevuse pärast, vaid võib põhjustada neelamisraskusi ja hingamispuudulikkust (16, 18). Lühike kasv, skeletivalu ja deformatsioonid, samuti suurem luumurdude risk on INC puhul tavalisemad ning kasv näib järgivat ka teistsugust mustrit kui teiste kroonilise neeruhaiguse (CKD) nosoloogiliste üksuste puhul (22, 23). Tsüstinootiliste osteoblastide ja osteoklastide esmane defekt ning INC sekundaarsed tagajärjed põhjustavad nn tsüstinoosiga seotud metaboolset luuhaigust (22, 24, 25). Individuaalselt varieerudes on teatatud ka haiguse neuroloogilistest (26), hematoloogilistest, dermatoloogilistest, südame- ja psühhosotsiaalsetest tagajärgedest (27).

Ravimata jätmise korral on haigestumus ja suremus INC kõrge (1, 16, 28) – tänu adekvaatse spetsiifilise ja toetava ravi väljatöötamisele võivad endise pediaatrilise haigusega patsiendid tänapäeval elada üle 40 aasta (29): Neeruhaiguse lõppstaadiumis on ette nähtud dialüüs ja neerusiirdamine. INC-i neeruväliseid ilminguid ravitakse vastavalt sümptomitele, nt türoksiini või kasvuhormoonide manustamisega (12). Ainus praegu saadaolev spetsiifiline INC-ravi on tsüstiini kahandav aine tsüsteamiin, mida manustatakse suukaudselt. Kuigi tsüsteamiin ei ole Fanconi sündroomi päästeraviks ja see ei saa ravida INC-d, võib see haiguse progresseerumist edasi lükata (16, 30). Praegu on saadaval viivitamatult vabastav tsüsteamiinbitartraat (IRC, manustatakse rangelt iga 6 tunni järel) ja pikendatud vabanemisega ravimvorm (ERC, annustamiseks kaks korda päevas) (31). Avaskulaarse sarvkesta ravimiseks on vaja kohalikku tsüsteamiini manustamist (32).

Uuritakse täiustatud tsüsteamiinipreparaate ja uusi lähenemisviise, mis põhinevad hiljuti avastatud mehhanismidel (10). Käimas on I/II faasi kliiniline uuring (NCT03897361), et uurida CTNS-i geeni ekspresseerivate vereloome tüvirakkude autoloogse siirdamise ohutust ja efektiivsust pärast lentiviiruse modifikatsiooni ex vivo.

Käesolevas uuringus hinnatakse INC kliinilist kulgu suures Saksa-Austria kohordis, iseloomustades haiguse progresseerumisega seotud tegureid ja uurides võimalusi tervishoiu kvaliteedi ja struktuuri parandamiseks.

Herba Cistanche

MEETODID

Osalemiseks pidid patsiendid olema diagnoositud INC-ga ja olema saanud ravi Saksamaal või Austrias viimase 10 aasta jooksul. Patsientide endi ja/või nende vanemate/eestkostjate kirjalik teadlik nõusolek oli kohustuslik. Hannoveri meditsiinikooli eetikakomitee sai kõrgema eetikakomitee heakskiidu. Uuringu viis läbi Helsingi deklaratsioon.

Algandmed hõlmasid sünnikuupäeva, sugu, esialgse diagnoosimise aega ja süsteemse tsüstiini kahandava ravi, dialüüsi ja neerusiirdamise alustamist.

Andmed koguti koostööd tegevates haiglates tagasiulatuvalt patsientide tervisekaartidest: need hõlmasid viimast rutiinset läbivaatust koos uuringutulemustega umbes 12-kuuliste intervallidega alates sellest hetkest kuni 10 aastat varem ja esialgse kontrolli ajal. diagnoos.

Patsientide andmetest rutiinsete uuringute kohta otsiti antropomeetrilisi andmeid, laboratoorseid parameetreid, ravimeid ja kliinilisi sümptomeid. Protsentiilid arvutati patsiendi pikkuse ja kaalu järgi (33). Laboratoorsed parameetrid hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) arvutamiseks vastavalt Schwartzi 2009 [0,413 x (kõrgus cm/seerumi kreatiniinisisaldus mg/dl)] ( 34) ja kroonilise neeruhaiguse staadium vastavalt KDIGO 2012-le (35), samuti tsüstiini tase segatud valgelibledes (nmol tsüstiini / mg valku), et jälgida tsüsteamiiniga ravi. Leukotsüütide fraktsioon eraldati tihedusgradienttsentrifuugimise teel. Tsüstiinisisaldust analüüsiti GC-MS abil ja normaliseeriti valgusisaldusele, meie tulemused korrutati koefitsiendiga 2, et saada 1/2 tsüstiini tulemusi. Piirväärtused olid kandjate puhul 0,1–0,5 nmol tsüstiini/mg valgu kohta ja piisav ravikontroll INC-ga patsientidel määratleti kui LCL alla 1.00 nmol tsüstiini/mg valku.

Täiendavad andmed sisaldasid teavet ravimite kohta: tsüsteamiin grammides/m2 päevas, arvutatud vastavalt DuBois'le (36), kusjuures üleannustamine on määratletud maksimaalselt 1,95 g/m2 päevas (12), tsüsteamiini tüüp (IRC vs. ERC), kasutamine kasvuhormoonravi ja täiendavad toetavad ravimid. Binaarsete muutujatena registreeriti aneemia, hüpotüreoidismi, rahhiidi, luustiku deformatsioonide, seedetrakti, oftalmoloogiliste, neuroloogiliste ja lihassümptomite ilmingud, samuti vajadus sondiga toitmise järele.

Statistilise analüüsi jaoks kasutati R (versioon: 4.{1}}.5) (37). Kaasati kõik laboriparameetrite ja tsüsteamiini annuste dokumenteeritud väärtused. Pidevad andmed esitati, kasutades aritmeetilist keskmist ja standardhälvet (SD) või mediaani, interkvartiilset vahemikku (IQR) ja vahemikku, kui andmed ei järginud Shapiro-Wilki testi kohaselt normaalset jaotust. Kategoorilised andmed väljendati loenduste ja protsentide abil; suhtelised sagedused viitasid alati patsientide koguarvule, olenemata puuduvatest väärtustest. Põhirõhk oli Kaplan-Meieri hinnangutel, mis hõlmasid 95-protsendilist usaldusvahemikku (95-protsendilist usaldusvahemikku) ja p-väärtuse log-rank teste. Olulisuse tasemeks määrati p=0.05. Analüüsiti aega KRT-ni (vanus aastates esmasel dialüüsil või neerusiirdamisel) ja kihistati vanuse järgi esmasel diagnoosimisel, soo ja sünniaasta järgi, et uurida, kas ravi oli seotud ajastuga. Normaaljaotust mittejärgivate andmete võimalike korrelatsioonide uurimiseks kasutati hajuvusdiagramme ja Spearmani korrelatsiooni. Mida lähemal on Spearmani koefitsiendi ρ absoluutväärtus 1-le, seda rohkem on andmed korrelatsioonis. Siin määrati p väärtuseks 0,02, et suurendada nullhüpoteesi tagasilükkamise tõenäosust.

Cistanche toidulisand

ARUTELU

Meie tulemused näitavad, et INC-i tsüstiini kahandav ravi Saksamaal ja Austrias on võrreldav teiste hiljuti teatatud rahvusvaheliste andmetega, kusjuures neerude elulemuse pikkus määratakse vanuse järgi diagnoosimisel ja sellele järgneval tsüsteamiinravi alustamisel.

1. Kliiniline esitlus

Vaatamata tohutule edusammule, mida ravi on viimastel aastakümnetel saavutanud, on INC jätkuvalt raske krooniline haigus (16, 28, 29).

Sageli on lapsevanemate ja arstide esimene INC-i märk ebaõnnestumine areneda (38). Täheldasime, et lapsed vajasid sageli juba noores eas sondiga toitmise tuge, mis jätkus mitu aastat. Varasemates uuringutes on kasv olnud oluline tulemuse parameeter, kuna see peegeldab haiguse erinevate aspektide multifaktoriaalset mõju ja ravi edukust (29, 38). Suutsime näidata, et kuigi Saksamaal ja Austrias alustati ravimitega varakult, jäid patsiendid väga lühikest kasvu. Meie tulemused on kooskõlas teise uuringuga, mis keskendus patsiendi keha kasvule enne KRT alustamist (23). Kuid meie andmed ei olnud piisavad, et selgitada suurt inimestevahelist mitmekesisust, kuna mitmel patsiendil oli vähem raskusi kui teistel. Need tulemused võivad viidata ravi pikkuse ja meditsiiniarengu paranemisele viimastel aastatel, kuna patoloogilised protsentiilid olid enamasti koondunud nooremasse vanusesse ja täiskasvanutele, kes on sündinud enne 2001. aastat. Kuigi põhjalikud analüüsid selle mõju kohta INC-ga patsientide kasvule on endiselt vajalikud, soovitame siiski. GH-ravi varajane algus imikueas INC-ga lastele, mis põhineb soovitusel suunata kroonilise neeruhaigusega imikute üldpopulatsiooni (39).

Meie uuring näitas ka, et vanuse kasvades tekkis neerupuudulikkus. Üldine keskmine neeruelulemus Saksamaa ja Austria patsientidel vastas Emma jt hiljuti analüüsitud suurele Euroopa-Türgi kohortile. (29). Samuti näitasime, et Saksa-Austria patsientidel põhjustas esmase diagnoosimise aeg suurt erinevust keskmises neeruelulemuses meie piirpunktiga 1,5-aastaselt (valitud suvaliselt nooremas eas kui varasemates uuringutes (15, 30). ), mis on meie kohordis orienteeritud vanusele esialgse diagnoosimise ajal).

Teavet ekstrarenaalsete sümptomite ja nende alguse kohta ei olnud võimalik nii põhjalikult kindlaks määrata, kui plaanitud, kuid meie tulemused andsid siiski ülevaate selle haigusega seotud suurimatest väljakutsetest. Vastavalt rahvusvahelistele uuringutele (30, 40) olid hüpotüreoidism, aneemia, oftalmoloogilised, skeleti- ja seedetrakti tüsistused INC väga levinud ilmingud. Arvestades selleteemalisi puudulikke terviseandmeid, on tõenäoline, et haigestub rohkem patsiente, kui uuringus dokumenteeriti. käesolev uuring.

Cistanche pulber

2. Tervishoiu kvaliteet

Meie eesmärk oli iseloomustada Saksa Austria INC-ga patsientide kliinilist kulgu, keskendudes peamiselt nende tervishoiu kvaliteedi hindamisele, kasutades esialgse diagnoosi ja ravi andmeid, samuti analüüsides konkreetsete ravimeetodite annust ja jälgimist.

Vastavalt Bertholet-Thomase et al. (15) esindas meie kohort INC juhtimist arenenud riikides. Näitasime, et tsüsteamiini süsteemset manustamist pakuti patsientidele väga kiiresti pärast esialgset diagnoosimist, pöörates tähelepanu tsüstiini kahandava ravi tähtsusele. Süsteemse tsüsteamiini ettenähtud annused olid rahvusvaheliste standardite kohaselt (12) optimaalsel tasemel, sõltumata sellest, kas kasutati IRC-d või ERC-d. Asjakohaseid üleannustamise juhtumeid ei dokumenteeritud.

Kuna LCL-ide mõõtmine annab kaudse ülevaate patsientide ravisoostumusest ja tsüsteamiinravi üldisest edukusest, oli selle aspekti põhjalik analüüsimine selles uuringus oluline. Ravi eesmärk on jääda 1 nmol tsüstiini/mg valgu kohta alla või sellega, optimaalseks tulemuseks on tase, mis on väiksem või võrdne 0,5 (31). Leidsime, et meie rühmal on üldiselt rahuldavad LCL-id iga patsiendi ajakeskmise keskmise arvutamisel ja ka kõigi mõõtmiste eraldi arvestamisel. Meie kohorti ravi tundus olevat eriti tõhus pärast mõneaastast ravi, mida näitab tähelepanek, et need väärtused, mis ületavad 1 nmol tsüstiini / mg valku, leitakse nooremas eas kui piisavad LCL-id. Meie leidude võrdlus rahvusvaheliste andmetega (15, 29) on tähelepanuväärne, kuna see näitab, et kuigi individuaalsel tasandil võis olla arenguruumi, oli sellel kohortil erakordne üldine ravikontroll, mis põhineb LCL-il. LCL-i tuvastamise test, praegune tsüsteamiinravi jälgimise kuldstandard, on aga tehniliselt nõudlik ega ole alati saadaval. Makrofaagide aktiveerimise biomarkerid on paljulubavad jälgimiskandidaadid, mis peegeldavad makrofaagide poolt vahendatud põletikku tsüstinoosi korral. Nende hulgas osutus ensüümi kitotriosidaasi aktiivsus LCL-i heaks ennustajaks ja korreleerus oluliselt neeruväliste tüsistustega (41). Tseroidi kontsentratsioon makrofaagides (LDL-i lüsosomaalse oksüdatsiooni saadus, mis mängib olulist rolli ateroskleroosi tekkes) võib saada tulevaseks markeriks tsüsteamiini antioksüdatiivsete omaduste jälgimiseks (42). Ravi järgimise jälgimine ei tohiks piirduda otsese tsüsteamiini mõju analüüsiga, vaid peaks hõlmama ka haiguse tüsistuste biomarkeri jälgimist, näiteks luu seisundi (43), kilpnäärme funktsiooni ja glükoosi metabolismi jälgimist. Kõige olulisem kliiniline biomarker, mis on korrelatsioonis tsüsteamiini efektiga, jääb kahtlemata glomerulaarfiltratsiooni kiiruse säilitamiseks (44) ja võib olla parim motivatsioon ravi järgimiseks.

Esialgse diagnoosimise vanus meie patsientide rühmas oli võrreldav hiljutiste kogemustega teistes riikides (15, 29). Huvitav on see, et meie nelja aastakümmet hõlmanud kohordis ei seostatud hilisemat sünnikuupäeva varasema diagnoosi ega oluliselt paranenud neeruelulemusega, mis viis hüpoteesini, et teadlikkus tsüstinoosi diagnoosimisest esimesel eluaastal ei ole suurenenud ja optimaalne. terapeutiline lähenemine võib olla juba saavutatud. Seega tuleb veelgi soodsamate tulemuste saavutamiseks rakendada uusi algatusi, nagu vastsündinute sõeluuringud, mis võimaldavad varasemat diagnoosimist. Tuleb siiski märkida, et praegu on ebaselge, kas tsüsteamiiniravil on rohkem eeliseid kui riske, kui seda alustatakse enne, kui lastel ilmnevad INC sümptomid.

3. Piirangud

Meie uuringu piirangud olid tihedalt seotud selle tagasiulatuva olemusega ja koosnesid peamiselt mõnede patsientide mittetäielikest andmetest ning individuaalse jälgimise kestuse heterogeensest jaotusest.

Puudus teave aluseks oleva geneetilise defekti kohta.

Eelkõige juhtudel, kui neeruväliste ilmingute kohta ei teatatud, jäi ebaselgeks, kas teave oli puudu või sümptomid ei ilmnenud, nii et see võis mõjutada rohkem patsiente. Seetõttu tuleb meie arve nende ilmingute kohta mõista minimaalse arvuna. Samuti jäi ebaselgeks patsientide vanus haiguse alguses. Kõigi ekstrarenaalsete ilmingute ja eriti meie kasvuandmete osas ei saanud olulist teavet hinnata: andmed ravimite, toitumisalase sekkumise, atsidoosi, luuhaiguste ja muude haigustega seotud ning terapeutiliste tegurite kohta ei olnud kättesaadavad.

Kaplan-Meieri analüüside jaoks kaasati andmed kaheksa patsiendi kohta, kuigi ei olnud teada, kas need isikud olid saanud dialüüsi enne nende dokumenteeritud siirdamiskuupäeva. Meie arvates peeti siiski oluliseks lisada nende patsientide andmed, et vältida väärtusliku teabe kadumist.

Lisaks, vaatamata sellele, et selle harvaesineva haiguse riiklikes uuringutes on tegemist suure rühmaga, oli statistiline analüüs siiski vigane, kuna valim oli suhteliselt väike.

Teatud kallutatuse tase võis samuti mängida rolli, kuna patsientide sünnikuupäevad olid väga erinevad ja tervishoid on hiljuti sündinud patsientide jaoks põhjalikult muutunud. Muutused teadlikkuses ja põhjalikud teadmised INC-st, farmaatsia arengud, nagu tsüsteamiini ja kasvuhormoonide kättesaadavus, KRT edusammud, aga ka üksikute patsientide omadused, nagu ravisoostumus ja psühhosotsiaalsed aspektid üldiselt, võisid mõjutada meie tähelepanekuid, mida me ei suuda eristada. ega kvantifitseerida.

Lisaks võis esineda valimite kallutatust, kuna harva on koordineeritud programme täiskasvanueas hoolduse üleviimiseks spetsiaalsetesse keskustesse ja seetõttu oli täiskasvanud patsiente sellesse uuringusse väga raske kaasata. Täiskasvanute nefroloogidega võeti väga laialdaselt ühendust, kuid nad ei teatanud. Enamik Saksamaal asuvatest laste nefroloogiakeskustest, mis ravivad tsüstinoosiga patsiente, on lisanud oma andmed Saksa Pediaatrilise Nefroloogia Seltsi registrisse. Meie arvates on riiklike ja rahvusvaheliste registrite loomine selle harvaesineva haiguse mõistmise ja ohjamise võti tulevikus.

Cistanche kapslid

KOKKUVÕTE

See uuring on esimene, mis kirjeldab ulatuslikult suurt INC-ga patsientide rühma Saksamaal ja Austrias, keskendudes eelmisele kümnendile. Meie tulemused rõhutavad, et haruldaste haiguste ravi mõjude pidev jälgimine rahvusvaheliste algatuste kaudu on vajalik. Meie tulemused kinnitavad hiljutisi rahvusvahelisi aruandeid, et ravi tsüsteamiiniga on piisav, samas kui teised haiguse aspektid, nagu kasv ja ekstrarenaalsete ilmingute ravi, tuleks tulevikus optimeerida.

VIITED

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Tsüstinoos. N Engl J Med. (2002) 347:111–21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Tsüstinoosi koostöö uurimisrühm. Tsüstinoosi geeni seos 17. kromosoomi lühikese õla markeritega. Nat Genet. (1995) 10:246–8. doi: 10,1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA jt. Uudne integraalset membraanivalku kodeeriv geen on nefropaatilise tsüstinoosi korral muteerunud. Nat Genet. (1998) 18:319–24. doi: 10,1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B jt. Tsüstinoosi molekulaarne alus: geograafiline levik, CTNS-i geeni mutatsioonide funktsionaalsed tagajärjed ja paranemisvõimalus. Nefron. (2019) 141:133–46. doi 10.1159/000495270

5. Vabastatud KA, Blangero J, Howard T, Johnson MP, Curran JE, Garcia YR jt. 57 kb deletsioon tsüstinoosiga patsientidel ulatub TRPV1-sse, põhjustades perifeerse vere mononukleaarsete rakkude transkriptsiooni düsregulatsiooni. J Med Genet. (2011) 48:563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Neerupuudulikkuseks progresseeruvate ühe geeni neeruhaiguste levimuse hindamine. Kidney Int. (2000) 58:925–43. doi: 10.1046/j.{8}}.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM jt. Järgmise põlvkonna sekveneerimine kui teise astme test nefropaatilise tsüstinoosi suure läbilaskevõimega vastsündinute sõeluuringus. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193–201. doi 10,1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B jt. Molekulaarne vastsündinute sõeluuring Saksamaal: tsüstinoosi jälgimine. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Haruldaste haiguste koordineeritud ja kulutõhus ravi: tsüstinoosi ambulatoorne konsultatsiooniprogramm RoMedis. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Nefropaatilise tsüstinoosi molekulaarsed mehhanismid ja ravivõimalused. Trends Mol Med. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Tsüstiini akumuleerumine tsüstinootilistes fibroblastides vabast ja valguga seotud tsüstiinist, kuid mitte tsüsteiinist. Biochem J. (1982) 208:823-30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P jt. Nefropaatiline tsüstinoos: rahvusvaheline konsensuse dokument. Nephrol Dial siirdamine. (2014) 29 (lisa 4):iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J jt. Tsüstinoosi (CTNS) sebrakala mutant näitab pronefrilist glomerulaarset ja tubulaarset düsfunktsiooni. Sci Rep. (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM jt. Tsüstinoosi puudulikkus põhjustab podotsüütide kahjustusi ja kadu, mis on seotud rakkude suurenenud liikuvusega. Kidney Int. (2016) 89:1037–48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M jt. Ülemaailmne ülevaade nefropaatilisest tsüstinoosist: 30 riigis tehtud uuringu tulemused. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10,1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Nefropaatiline tsüstinoos täiskasvanutel: suukaudse tsüsteamiinravi loomulik ajalugu ja mõju. Ann Intern Med. (2007) 147:242–50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Kliiniline praktika: pakutud standardiseeritud oftalmoloogiline hindamine tsüstinoosiga patsientidele. Ophthalmol Ther. (2017) 6:93–104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T jt. Tsüstinoos väljaspool neerusid: seedetrakti süsteem ja lihaste haaratus. BMC Gastroenterool. (2020) 20:242. doi: 10,1186/s 12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Tsüstinoosi pikaajalised endokrinoloogilised komplikatsioonid. Minerva Pediatr. (2014) 66:123–130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Growth and pubertal development in nephropathic cystinosis. Eur J Pediatr. (1993) 152:244–9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D jt. Munandite funktsioon infantiilse nefropaatilise tsüstinoosiga meestel. Hum Reprod. (2021) 36:1191–204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J jt. Luude ja mineraalide metabolism nefropaatilise tsüstinoosiga lastel võrreldes teiste CKD üksustega. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M jt. Keha kasv, õlavarre rasva pindala ja kliinilised parameetrid nefropaatilise tsüstinoosiga lastel võrreldes teiste laste kroonilise neeruhaigusega. J Inherit Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C jt. Luuhaiguste juhtimine tsüstinoosi korral: avaldus rahvusvaheliselt konverentsilt. J Inherit Metab Dis. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M jt. Tsüstinootiliste hiirte sisemised luudefektid. Olen J Pathol. (2019) 189:1053–64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G jt. Neuropsühholoogiline ja neuroanatoomiline fenotüüp 17 tsüstinoosiga patsiendil. Orphanet J Rare Dis. (2020) 15:59. doi 10,1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Nefropaatilise tsüstinoosi täiskasvanute tüsistused: süstemaatiline ülevaade. Pediatr Nephrol. (2021) 36:223–236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Kroonilise neerupuudulikkuse progresseerumine nefropaatilise tsüstinoosiga patsientide ajaloolises rühmas. Euroopa tsüstinoosi koostööuuring. Pediatr Nephrol. (1994) 8:466–71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G jt. Viis aastakümmet hõlmanud rahvusvaheline kohortuuring hindas nefropaatilise tsüstinoosi tulemusi. Kidney Int. (2021) 100:1112–23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C jt. Tsüsteamiinravi aeglustab nefropaatilise tsüstinoosi progresseerumist hilistel noorukitel ja täiskasvanutel. Kidney Int. (2012) 81:179–89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C jt. Üleminek viivitamatult vabastavalt tsüsteamiinilt pikendatud vabanemisega tsüsteamiinilt nefropaatilise tsüstinoosiga patsientidel: retrospektiivne reaalse elu ühe keskuse uuring. Pediaatriline nefrool. (2017) 32:91–7. doi: 10,1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT jt. Hiljutised uuringud silma tsüstinoosi kohta: ravimite kohaletoimetamise süsteemid, tsüsteamiini tuvastamise meetodid ja tulevikuperspektiivid. Farmaatsia. (2020) 12:1177. doi 10.3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V jt. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149:807–18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA jt. Uued võrrandid kroonilise neeruhaigusega laste GFR-i hindamiseks. J Am Soc Nephrol. (2009) 20:629–37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Neeruhaigus: globaalsete tulemuste parandamine (KDIGO) kroonilise neeruhaiguse töörühm. KDIGO 2012. aasta kliinilise praktika juhend kroonilise neeruhaiguse hindamiseks ja raviks. Kidney Int Suppl. (2013) 3:1–150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. Valem ligikaudse pindala hindamiseks, kui pikkus ja kaal on teada. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R põhimeeskond. R: Keel ja keskkond statistilise andmetöötluse jaoks. Viin (2021). Internetis saadaval aadressil: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Nefropaatilise tsüstinoosi pikaajaline tulemus: 20-aastane ühe keskuse kogemus. Pediatr Nephrol. (2010) 25:2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F jt. Kliinilise praktika soovitused kroonilise neeruhaigusega laste kasvuhormoonraviks. Nat Rev Nephrol. (2019) 15:577–89. doi 10,1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A jt. Tsüstinoosiga Türgi patsientide kliiniline ja mutatsioonispekter. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K jt. Kitotriosidaas kui uudne biomarker nefropaatilise tsüstinoosi terapeutiliseks jälgimiseks. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092–106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. Tsüsteamiin inhibeerib madala tihedusega lipoproteiinide lüsosomaalset oksüdatsiooni inimese makrofaagides ja vähendab ateroskleroosi teket hiirtel. Ateroskleroos. (2019) 291:9–18. doi 10.1016/j.ateroskleroos.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P jt. Nefropaatilise tsüstinoosiga teismelistel ja noortel täiskasvanutel on märkimisväärne luuhaigus ja kortikaalne kahjustus. Pediatr Nephrol. (2018) 33:1165–72. doi: 10,1007/s{10}}x

44. Nesterova G, Nesterova G, Williams C, Williams C, Bernardini I, Bernardini I jt. Tsüstinoos: neeru glomerulaar- ja neerutuubulite funktsioon tsüstiini kahandava ravi järgimise kohta. Pediatr Nephrol. (2015) 30:945–51. doi: 10,1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1 , Jun Oh2 , Klaus Arbeiter 3 , Anja Büscher 4 , Dieter Haffner 1 , Jessica Kaufeld5 , Christine Kurschat 6 , Christoph Mache7 , Dominik Müller 8 , Ludwig Patzer 9 , Lutz Marcoff0, Weber1 , Lutz Marcoff 0, Weber1 , Lutz Marcoff T. Weitz 12 , Katharina Hohenfellner 13 ja Lars Pape1,4

1 Laste neeru-, maksa- ja metaboolsete haiguste osakond, Hannoveri meditsiinikool, Hannover, Saksamaa,

2 Hamburg-Eppendorfi ülikooli haigla laste nefroloogia osakond, Hamburg, Saksamaa,

3 Laste nefroloogia ja gastroenteroloogia osakond, pediaatria ja noorukite meditsiini osakond, Viini Meditsiiniülikool, Viin, Austria,

4 Pediaatria II osakond, Esseni ülikooli haigla, Duisburg-Esseni ülikool, Essen, Saksamaa,

5 Hannoveri meditsiinikooli nefroloogia ja hüpertensiooni osakond, Hannover, Saksamaa,

6 II sisehaiguste osakond, Kölni molekulaarmeditsiini keskus ja Kölni haruldaste haiguste keskus, arstiteaduskond ja Kölni ülikooli haigla, Kölni ülikool, Köln, Saksamaa,

7 Laste ja noorukite ülikoolihaigla, Grazi ülikool, Graz, Austria,

8 Pediaatrilise nefroloogia osakond, Charité ülikooli meditsiin, Berliin, Saksamaa,

9 Laste- ja noorukite haigla, Elisabeth Krankenhaus, Halle, Saksamaa,

10 Laste nefroloogia osakond, laste- ja noorukite haigla, Kölni ülikooli haigla, arstiteaduskond, Kölni ülikool, Köln, Saksamaa,

11 I pediaatria osakond, Heidelbergi ülikooli lastehaigla, Heidelberg, Saksamaa,

12 Laste ja noorukite ülikoolihaigla, Tübingeni ülikool, Tübingen, Saksamaa,

13 Lastehaigla, Rosenheimi kliinik, Rosenheim, Saksamaa