A-rühma streptokokkinfektsiooni patogenees, epidemioloogia ja kontroll
Oct 09, 2023
Streptokokk püogeenid(Rühm AStreptokokk; GAS) on suurepäraselt kohandatud inimese peremeesorganismiga, mille tulemuseks on asümptomaatiline infektsioon, farüngiit, püoderma, sarlakid või invasiivsed haigused, mis võivad põhjustada infektsioonijärgseid immuunsüsteemi tagajärgi. GAS kasutab mitmeid virulentsuse determinante, et võimaldada koloniseerimist, levikut peremeesorganismis ja edasikandumist, häirides nii kaasasündinud kui ka adaptiivseid immuunvastuseid infektsioonile. Kõikuvat globaalset GAS-epidemioloogiat iseloomustab uute GAS-kloonide tekkimine, mida sageli seostatakse uute virulentsuse või antimikroobsete determinantide omandamisega, mis on paremini kohanenud nakkuse nišiga või väldivad peremeesorganismi immuunsust. Hiljutine idevähenenud penitsilliinitundlikkuse ja suureneva makroliidresistentsusega kliiniliste GAS-isolaatide tuvastamine ohustab nii eesliini kui ka penitsilliiniga täiendavat antibiootikumravi. Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) on välja töötanud GAS-i uuringute ja tehnoloogia tegevuskava ning visandanud eelistatud vaktsiini omadused, ärgitades uut huvi ohutute ja tõhusate GAS-vaktsiinide väljatöötamise vastu.
Hiina herb tsitanche taim-kasvajavastane
Sissejuhatus
Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus; GAS) on grampositiivne peremeesorganismiga kohanenud bakteriaalne patogeen, mis põhjustab inimese healoomulisi infektsioone, nagu farüngiit ja impetiigo, kuni harvaesinevate, kuid raskete invasiivsete haigusteni, nagu septitseemia, streptokoki toksilise šokitaoline sündroom (STSS) ja nekrotiseeriv fastsiit. Korduvad GAS-nakkused võivad vallandada autoimmuunseid tagajärgi, sealhulgas reumaatilist palavikku, mis võib viia reumaatilise südamehaiguseni (RHD)1. Epidemioloogiliselt võib GAS-i klassifitseerida enam kui 220 mm tüüpi2 (pinnaga eksponeeritud M-valgu aminoterminali geenijärjestuse alusel), millel on erinevad piirkondliku ja globaalse jaotumise mustrid3. Hiljutised epidemioloogilised uuringud on tuvastanud sarlakite multiklonaalseid puhanguid Aasias ja Ühendkuningriigis4–7, kusjuures Ühendkuningriigi haiguspuhang on paralleelne invasiivsete infektsioonide tõusu4. Peremeesorganismiga kohandatud inimese patogeenina nõuab GAS-i ellujäämine katkematut ülekandetsüklit, kinnipidamist esmase nakkuskohaga (nahk või kurgus), koloniseerimist ja proliferatsiooni, kaitset nii kaasasündinud kui ka adaptiivse immuunsüsteemi vastu ning sellele järgnevat levikut uuele peremehele. Avastatakse uusi virulentsusstrateegiaid, mida GAS kasutab peremeesorganismi kaitsemehhanismide manipuleerimiseks. Näiteks on näidatud, et Gasdermin A (GSDMA) lõhustamine GAS-proteaasi streptokoki pürogeense eksotoksiini B (SpeB) poolt käivitab peremeesraku püroptoosi8, 9, samas kui limaskestaga seotud invariantsed T-rakud (MAIT-rakud) on hiljuti tuvastatud kui väga palju. aktiveeritakse STSS-iga patsientidel ja on selle haigusega seotud tsütokiinitormi peamised soodustajad10. Kaubandusliku GAS-vaktsiini puudumisel on GAS-i vastane meditsiiniline sekkumine seotud antibiootikumide kasutamisega infektsioonide raviks või ennetamiseks. GAS-i antibiootikumiresistentsus on aga tõusuteel ja on teatatud esimestest mutatsioonidest, mis vähendavad penitsilliinitundlikkust11–15; sellest hoolimata jääb GAS -laktaamantibiootikumide suhtes vastuvõtlikuks. GAS-vaktsiinide väljatöötamise kiirendamiseks on Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) välja töötanud GAS-i uuringute ja tehnoloogia tegevuskava ning toonud välja eelistatud tooteomadused16. Ülemaailmse GAS-i populatsiooni struktuuri määratlemiseks ja vaktsiini antigeenide katvuse ennustamiseks on rakendatud suuremahulist genoomikat17. Väljatöötamisel on uued M-valgu ja mitte-M-valgu antigeenide vastu suunatud GAS-vaktsiinipreparaadid18. GAS-i neelupõletiku ahviliste mudelit on hiljuti kasutatud GAS-i vaktsiini efektiivsuse hindamiseks19 ja GAS-i neelupõletiku kontrollitud inimese nakkusmudeli (CHIM) väljatöötamine20 annab tulevikus võimaluse hinnata vaktsiini efektiivsust peremeesorganismis. Viimasel kümnendil on GAS-uuringute valdkonnas tehtud suuri edusamme, kuid isegi uute eksperimentaalsete infektsioonimudelite ja ravistrateegiate jätkuva väljatöötamise, vaktsiinide väljatöötamise hoogustamise ja aktiivse seire jõupingutuste tõttu on GAS-i haiguste ülemaailmne koorem endiselt rahuldamata avalikkus. tervise väljakutse. Nii multiresistentsete tüvede kui ka uute toksikogeensete GAS-kloonide tekkimine ja levik rõhutab tungivat vajadust parandada rahvatervise strateegiaid, et vältida või ravida inimeste GAS-nakkusi. Kuna GAS-nakkuste kõigi epidemioloogiliste, kliiniliste ja molekulaarsete aspektide käsitlemine ei kuulu käesoleva ülevaate raamidesse, keskendume siin kõige värskematele teadusuuringute arengutele ja edusammudele.
GAS-i põhjustatud haigused
Inimestele suurepäraselt kohandatud patogeenina võib GAS põhjustada mitmesuguseid haigusnähte. Tabelis 1 on kirjeldatud kõige levinumaid GAS-iga seotud haigusi, kuid teiste kaasnevate haiguste hulka kuuluvad keskkõrvapõletik, sinusiit, meningiit, endokardiit, kopsupõletik, peritoniit ja osteomüeliit1. Hinnanguliselt põhjustab GAS igal aastal pool miljonit surmajuhtumit, kusjuures enamiku surmajuhtumite põhjuseks on RHD ja invasiivsed infektsioonid21. Hiljutised hinnangud on rõhutanud GAS-nakkuste põhjustatud märkimisväärset tervisekoormust, mis viitab sellele, et RHD põhjustab rohkem kui 100 miljonit puude järgi kohandatud eluaastat, millest 0,1% on tingitud GAS-i neelupõletikust lastel22. Neid hinnanguid ei ole muude GAS-i haiguste puhul kindlaks tehtud ja epidemioloogilised andmed, eriti madala ja keskmise sissetulekuga riikides, on endiselt vähesed. Austraalias ja Uus-Meremaal tehtud uuringud näitavad, et tselluliit põhjustab nendes tingimustes kõigist GAS-i haigustest suurimat tervise- ja majanduslikku koormust23, isegi kõrgem kui RHD. Kõigi GAS-iga seotud haiguste tervise- ja majandusliku koormuse globaalsed hinnangud on endiselt halvasti mõistetavad, mis rõhutab tungivat vajadust haigusandmete parema koormuse järele, et mõista selle patogeeni mõju kogu maailmas. Viimase kümnendi jooksul on WHO oluline propageerimisliikumine tõstnud teadlikkust RHD-st ja selle panusest ülemaailmsesse haiguskoormusesse ning sotsiaalse ebavõrdsuse süvenemisse niigi haavatavates elanikkonnarühmades24,25. Lisaks on Ameerika Ühendriikide ja Iisraeli uuringud rõhutanud, et RHD on endiselt oluline rahvatervise probleem isegi kõrge sissetulekuga riikides26. Sellegipoolest on meie teadmistes selle haiguse kohta endiselt olulisi lünki. Jätkuvad teaduslikud jõupingutused, et koguda kindlaid tõendeid, mis toetavad hüpoteesi seose kohta samaaegsete nahainfektsioonide ja immuunsüsteemi tagajärgede tekke vahel27, 28. Scarlet palavik, haigus, mis oli kahekümnenda sajandi lõpuks praktiliselt kadunud, on hiljuti uuesti esile kerkinud, puhangutest teatati Hiinas, Hongkongis, Lõuna-Koreas, Singapuris ja Ühendkuningriigis4,5,29–31. Praeguseks on haiguspuhangutüved valdavalt multiklonaalsed ja seotud erinevate epidemioloogiliste markeritega, nagu eksotoksiine sisaldavate liikuvate geneetiliste elementide kandmine, mis annavad tetratsükliini ja makroliidide suhtes mitme ravimiresistentsuse6, eriti Aasias. Sarlakite palavikulaadseid epideemilisi kloone on tuvastatud ka mitmes teises geograafilises piirkonnas32,33. Jätkuvalt on oluline juurdepääs parematele kohalikele ja ülemaailmsetele seiresüsteemidele GAS-haiguste jälgimiseks, kuna uuringud on näidanud, et kergete haigustega patsientide haavatavatel lähikontaktidel on suurem risk invasiivsete infektsioonide tekkeks34. Lisaks on mitmes riigis dokumenteeritud invasiivse GAS-haiguse esinemissageduse märkimisväärne suurenemine, eriti ebasoodsas olukorras olevates ja haavatavates elanikkonnarühmades4, 35–37, mis rõhutab taas GAS-i epidemioloogia hoolika jälgimise tähtsust. Tuleb märkida, et tervishoiuteenuste täiustatud tsentraliseeritud aruandlussüsteemid võisid samuti kaasa aidata avastatud kasvule.
Tistanche toidulisandi eelised - kuidas tugevdada immuunsüsteemi
GAS-infektsioon, virulentsustegurid ja mehhanismid
Inimese GAS-iga nakatumise protsess on keeruline ja mitmefaktoriline, hõlmates nii peremees- kui ka bakteritegureid, mis aitavad kaasa nakkuse patogeneesile. GAS toodab suurel hulgal rakuseinaga seotud ja erituvaid virulentsustegureid, millel on erinev mõju kudedele, rakkudele ja immuunvastuse komponentidele (joonis 1), mida on mujal põhjalikult käsitletud1. Siin keskendume peamistele virulentsusteguritele, mis on olulised epiteeli kudede koloniseerimiseks ja invasiivse haiguse progresseerumiseks, tuues esile selle valdkonna viimased edusammud.
Pinnaga seotud virulentsustegurid
M valk. GAS klassifitseeritakse M-valku kodeeriva geeni 5'-otsa järjestuse alusel (mm). On tuvastatud rohkem kui 220 mm genotüüpe2. M-valk on dimeerne mähisega fibrillaarne valk, mis ulatub bakteriraku seinast 38. See koosneb konserveerunud karboksü-otsast, mis tagab M-valgu kovalentse kinnitumise rakuseinaga, ja hüpervarieeruvast pinnaga eksponeeritud N-otsast, mis sisaldab M-tüüpi defineerivad 50 aminohapet, millel on märkimisväärne antigeenne mitmekesisus39. M-valkude panus GAS-i virulentsusesse on tingitud peamiselt nende immuunmoduleerivast toimest. Nad võivad streptokoki pinnale otseselt seonduda ja värvata arvukate peremeeskomponentidega, sealhulgas plasmiini (geeni) ja fibrinogeeniga, andes seeläbi resistentsuse kaasasündinud ja adaptiivsete immuunvastuste vastu1. M-valgud käivitavad makrofaagides ka programmeeritud rakusurma, indutseerides NLRP3 põletikulist mehhanismi, mis viib põletikueelsete tsütokiinide interleukiini-1 (IL-1) ja IL-18 (IL{16}}) töötlemise ja sekretsioonini. viited 40, 41), kuigi M-tüübile omaselt. Arvukad uuringud on andnud tõendeid selle kohta, et M-valgud aitavad kaasa ka peremeesorganismi koloniseerimisele tänu adhesiivsele interaktsioonile epiteelirakkude retseptoritega, nagu membraani kofaktorvalk (MCP; tuntud ka kui CD46)42 ja rakupinna glükaanid43,44, kuigi serotüübispetsiifilised erinevused nendest koostoimetest on teatatud45.
Tabel 1|GAS-nakkusest põhjustatud haigused
Hüaluroonhappe kapsel.
GAS-i hüaluroonhappekapsel koosneb korduvatest glükuroonhappe ja N-atsetüülglukokaiini disahhariidühikutest ning annab iseloomuliku märgade limaskestade kolooniate morfoloogia. GAS-kapsel on struktuurilt identne inimese hüaluroonhappega, mis on rakuväliste maatriksite põhikomponent, mida leidub paljudes kehakudedes, sealhulgas side- ja epiteelkoes. Seetõttu toimib GAS-kapsel patogeeni maskeerimiseks peremeesorganismi immuunsüsteemist. Seoses otseselt inimese rakupinna glükoproteiiniga CD44, inimese hüaluroonhappe primaarse retseptoriga46, vahendab GAS-kapsel kleepumist neelu ja naha epiteelirakkudele47. CD44-sõltuv seondumine viib veelgi raku signaaliradade aktiveerimiseni, mis häirivad epiteeli barjääri terviklikkust, võimaldades seeläbi GAS-il tungida sügavamatesse aluskudedesse47. Samuti näidati, et GAS-i kapseldamine suurendab virulentsust ja resistentsust komplemendi vahendatud fagotsüütilise tapmise suhtes48. Siiski on teatatud kapslite tootmise kadumisest nii invasiivsete kui ka mitteinvasiivsete tüvede puhul mitmest erinevast tüüpist, millel puudub kogu hasABC kapsli geeni operon (emm4, emm22 ja emm89)49,50 või mis sisaldavad inaktiveerivaid mutatsioone hasAB geenides ( emm28 ja emm87)51,52. Kapsli kadumise selektiivset eelist nendes geneetilistes taustades ei mõisteta täielikult.
Joonis 1|GAS-i virulentsustegurid ja nende roll rakkude adherentsis, invasioonis ja immuunvastuse vältimises. a,
S valk.
GAS on immuunkliirensi vältimiseks välja töötanud palju geniaalseid strateegiaid. Hiljuti kirjeldati uut molekulaarse mimikri vormi, milles on näidatud, et väga konserveerunud pinnaga seotud valk (S-valk) seob selektiivselt punaste vereliblede membraane53. GAS-i rakupinna S-valgust sõltuv membraankate kaitseb fagotsüütilise tapmise eest, pakkudes kriitilist seost selle patogeeni iseloomuliku hemolüütilise aktiivsuse ja immuunsüsteemi kamuflaažistrateegia vahel, mis võib aidata hõlbustada vere ellujäämist ja levikut.
Sekreteeritud virulentsusfaktorid
Kemokiini lagunemine. Patogeensed bakterid kasutavad proteaase kaasasündinud immuunsüsteemi peamiste signaalmolekulide spetsiifiliseks lõhustamiseks ja neutraliseerimiseks54. GAS sekreteerib kahte sellist proteaasi, mida tuntakse S. pyogenese raku ümbrise proteinaasina (SpyCEP) ja C5a peptidaasina (ScpA), mis lõhustavad kemokiini IL-8 (tuntud ka kui C–X–C motiivi kemokiini ligand 8 (CXCL8)) ja komplemendi komponent 5a (C5a), vastavalt55,56. Nende tugevate kemoatraktantide lõhustamine kahjustab neutrofiilide infiltratsiooni ja aktivatsiooni, mis on kaasasündinud immuunsuse peamine kaitsemehhanism.
Tistanche toidulisandi eelised - suurendavad immuunsust
Desoksüribonukleaasid.
Erinevad patogeensed streptokokid toodavad rakuväliseid desoksüribonukleaase (DNaase), et võidelda peremeesorganismi immuunkaitsega57. Kõik järjestatud GAS-tüved sisaldavad vähemalt ühte rakuvälist DNaasi58. Kokku on GAS57-s tuvastatud kuus profaagiga kodeeritud (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 ja sdn) ja kaks kromosoomiga kodeeritud (spnA ja spdB) DNaasi geeni. Nendest on SpnA ainus rakuseinaga ankurdatud DNaas, mis sisaldab vajalikku sortaasi substraadi LPXTG motiivi59. Streptokoki DNA-de esmased funktsioonid näivad olevat neutrofiilide ekstratsellulaarsete püüniste (NET-de) DNA raamistiku lagundamine, mis hõlbustab kinnijäänud bakterite vabanemist60–62, ja bakteriaalse DNA autodegradatsioon, pärssides seega immuunrakkude TLR{14}}sõltuvat äratundmist63. . Mitmete nakkusmudelite tulemused viitavad DNaaside kriitilisele rollile GAS-i haiguse 60–62 patogeneesis.
Streptokinaas.
Streptokinaas (SK) on tugev inimspetsiifiline plasminogeeni aktiveeriv valk. Erinevalt teistest plasminogeeni aktivaatoritest puudub SK-l sisemine ensümaatiline aktiivsus. SK-plasminogeeni kompleksil on plasmiinitaoline aktiivsus ja see on kriitiline invasiivsete GAS-haiguste patogeneesis, aidates kaasa bakterite levikule peremeeskaitsevalkude proteolüüsi kaudu 64–67.
Immunoglobuliini lagundavad ensüümid.
Adaptiivse immuunsuse vältimiseks sekreteerib GAS kolme immunoglobuliini lagundavat ensüümi, mida tuntakse nimetustena IdeS/Mac-1, Mac-2 ja EndoS, mis on suunatud spetsiifiliselt opsoneerivate IgG antikehade vastu. IdeS on tsüsteiini proteaas, mis lõhustab IgG68 raske ahela. Mac-2 on IdeS-i alleelne variant, millel on sarnane IgG endopeptidaasi aktiivsus. Mõlemad valgud toimivad IgG endopeptidaasidena; kuid nad interakteeruvad ka fagotsüütiliste rakkude Fc retseptoritega, häirides seega Fc-vahendatud peremeesorganismi kaitsemehhanisme. EndoS-il on seevastu endoglükosidaasi aktiivsus ja see hüdrolüüsib spetsiifiliselt inimese IgG antikehadel olevaid tuumaglükaane, neutraliseerides infektsiooni ajal antikehade efektorfunktsioonid70.
SpeB. SpeB lai substraadispetsiifilisus põhjustab paljude peremees- ja bakterivalkude lõhustamise, sealhulgas rakkudevahelised barjäärivalgud epiteeli ristmikel71, peremeesraku rakuvälised maatriksvalgud72, komplemendifaktorid73, katelitsidiinist tuletatud antimikroobne peptiid LL-37 (viide 74), autofagia komponendid75 ja kemokiinid76. SpeB-l on ka põletikuvastased omadused, lõhustades ja aktiveerides otseselt IL-1 (viide 77) ja epiteeli IL-36 (viide 78) prekursorid, kaks tugevat põletikueelset tsütokiini, mis on kriitilise tähtsusega. peremeesorganismi kaitsereaktsioon infektsioonidele ja vigastustele. Veel üks hiljuti avastatud põletikuvastane mehhanism hõlmab poore moodustava GSDMA lõhustumist ja aktiveerimist naha epiteelirakkudes, mis käivitab püroptoosi, põletikulise rakusurma lüütilise vormi8, 9. GSDMA kaspaasist sõltumatu lõhustamine SpeB poolt on väga selektiivne ja nõuab SpeB sisenemist nakatunud rakkude tsütosooli. Huvitav on see, et kuigi SpeB on vajalik nakkusprotsessi varases staadiumis, tekivad SpeB-negatiivsed variandid sageli immuunselektsioonist M1T1 GAS79–81 ja vähemal määral mitte-M1 GAS82 raskete invasiivsete infektsioonide ajal. SpeB ekspressiooni kadumine covR/S regulatsioonisüsteemi mutatsiooni tagajärjel põhjustab pinnaga seotud plasmiini aktiivsuse akumuleerumist, mis käivitab GAS süsteemse leviku in vivo83.
Streptolüsiinid ja NAD glükohüdrolaas. Peaaegu kõik GAS-i kliinilised isolaadid eritavad kahte tugevat tsütolüütilist toksiini, streptolüsiin S (SLS) ja streptolüsiin O (SLO), mis põhjustavad pooride moodustumist eukarüootsete rakumembraanides. Mõlemad tsütolüsiinid on tsütotoksilised paljude peremeesrakkude, sealhulgas epiteeli- ja immuunrakkude suhtes. SLS-ile ja SLO-le on määratud mitmesuguseid funktsioone, alates pehmete kudede kahjustustest, kudede invasioonist ja kaasasündinud immuunsüsteemi vältimisest kuni põletikueelsete reaktsioonide aktiveerimiseni –88. Perifeerne närvisüsteem on veel üks spetsiifiline SLS-i sihtmärk, mis aktiveerib sensoorseid neuroneid, et tekitada valu ja pärssida immuunrakkude värbamist, soodustades bakterite ellujäämist infektsiooni ajal89. GAS-is on kolesteroolist sõltuva tsütolüsiini SLO aktiivsus funktsionaalselt sõltuv koos ekspresseeritud toksiini NAD glükohüdrolaasiga (NADase; tuntud ka kui SPN või NGA)90, mis kahandab raku energiavarude peremeesrakke91. SLO ja NADase suhtlevad füüsiliselt ja stabiliseeruvad pärast sekretsiooni92. NADaasist sõltuv membraani sidumine soodustab pooride moodustumist SLO93 poolt, mis vastupidi hõlbustab NADaasi translokatsiooni peremeesrakkudesse94. Kombinatsioonis soodustavad SLO ja selle kaastoksiin NADase GAS-i rakusisest ellujäämist ja tsütotoksilisust makrofaagides ja epiteelirakkudes95,96, kahjustavad nende rakutüüpide peremeesorganismi kaitsevõimet Golgi killustumise kaudu97 ja aitavad kaasa patogeneesile in vivo98. Streptokoki tüve tekkimist ja epideemiat on seostatud kõrge aktiivsusega promootori rekombinatsiooni sündmusega NADase-SLO lookuses, mille tulemuseks on NADase ja SLO toksiinide suurenenud ekspressioon50, 52, 99 100. Seda rekombinatsiooniga seotud genoomi ümberkujundamist täheldatakse sageli kapslite isolaatides, mis viitab sellele, et kapslite tootmine võib olla vajalik kõrge toksiini ekspresseerivate tüvede puhul 50, 52, 100, kuid selle seose mehaaniline alus tuleb veel kindlaks määrata.
Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi
Superantigeenid. Superantigeenid, mida tavaliselt nimetatakse ka speks, on tugevad eksotoksiinid, mis ristseovad T-raku retseptorahelate (TCRV) variaabli piirkonna antigeeni esitlevate rakkude (APC) MHC II klassi molekulidega mitteantigeenispetsiifilisel viisil, mille tulemuseks on T-rakkude ulatuslikus aktiveerimises ja kontrollimatutes tsütokiinivastustes101. Streptokoki superantigeenid on seotud paljude inimeste haigustega, eelkõige toksilise šoki sündroomi ja sarlakitega101. Praeguseks on GAS-is tuvastatud 13 erinevat superantigeeni (kromosoomiga kodeeritud: speG, speJ, speQ, speR ja smeZ; profaagiga kodeeritud: speA, speC, speH, speI, speK–M ja ssa) 102 neist. kolme superantigeeni (SpeA, SpeC ja SSA) on seostatud tänapäevaste GAS-tüvede suurenenud sobivuse ja virulentsusega, mis põhjustavad sarlakeid ja invasiivset haigust4,61,103. Superantigeenibioloogia valdkonnas on tehtud märkimisväärseid edusamme, kasutades transgeenseid hiiri, kes ekspresseerivad inimese leukotsüütide antigeeni (HLA) MHC II klassi molekule superantigeenitundliku nakkusmudelina, mis aitas luua SpeA ja SpeC olulist rolli GAS61 ägedas ninaneelu infektsioonis. ,103,104.
Peremeesorganismi vastused GAS-nakkusele
Inimese poolt piiratud patogeenina jagavad GAS-haiguste loommudelid inimeste haigustega piiratud täpsust, mis takistab mehhaaniliste immunoloogiliste uuringute teostamist. Hiljuti töötati välja GAS-i farüngiidi CHIM, mis annab võrratu võimaluse uurida rakulisi ja humoraalseid tegureid, mis põhjustavad inimese varajast immuunvastust pindmise GAS-nakkuse vastu 20 105. CHIM-i vabatahtlikelt kogutud seerumite analüüs näitas, et varajast süsteemset vastust iseloomustab IFN, IL-6, CXCL10 ja IL-1Ra tõus üle algtaseme 105. Seda seostati proportsionaalse suurenemisega IL-1Ra, IL-6, IFN ja IP-10 üle algtaseme nende patsientide süljes, kellel tekkis farüngiit, mis oli asümptomaatiliseks jäänud patsientidel vähem väljendunud. Põletikueelsete tsütokiinide taseme tõus oli seotud monotsüütide ja dendriitrakkude arvu suurenemisega ning tavapäraste CD4+ T-rakkude (T-folliikulite abistajarakud, T-abistaja 17 rakud (TH17 rakud), TH1-rakud) arvu vähenemisega. ja B-rakud veres, samuti aktiveerimismarkerite suurenenud ekspressioon δT-rakkude poolt. T-folliikulite abistajarakkude ja B-rakkude kiire värbamine nakkuskohta CHIM-is on kooskõlas järeldusega, et korduv tonsilliit on immuuntundlikkuse haigus, mis on seotud defektsete T-folliikulite abistajarakkude ja B-rakkude funktsiooniga. Kriitiline on see, et MAIT-rakud aktiveerusid pärast kokkupuudet GAS-iga ja MAIT-rakke aktiveeriv IL-18 oli katsealuste süljes suurenenud, mida ei ole täheldatud uuringutes, milles kasutati ninaneelu infektsiooni hiiremudeleid.
MAIT rakud
Rõhutades vajadust GAS-nakkuste hiiremudelitest saadud mehaaniliste arusaamade hoolika tõlgendamise järele, ei ole MAIT-rakud GAS-haiguste kontekstis keskendunud. Lisaks teatati, et hiire MAIT-rakud ei ole algselt GAS107 poolt aktiveeritud, samas kui inimese MAIT-rakke aktiveerib GAS kahe erineva mehhanismi kaudu 10, 108, 109. Hiljuti näidati, et MAIT-rakud on STSS-iga patsientidel väga aktiveeritud ja tuvastati selle haigusega tsütokiini tormi seose peamiste soodustajatena10. Vaatamata sellele, et MAIT-rakud moodustavad ainult 1–10% perifeerse vere T-rakkude populatsioonist, moodustasid MAIT-rakud STSS-iga patsientide perifeerse vere mononukleaarsete rakkude ex vivo stimuleerimise ajal GAS-iga vastavalt 41% IFN-i tootvatest ja 15% TNF-i tootvatest T-rakkudest. . Mõnel patsiendil moodustasid MAIT-rakud peaaegu 60% IFN-i tootvatest T-rakkudest10 ja MAIT-rakkude vähenemine perifeerse vere mononukleaarsetest rakkudest enne GAS-iga stimuleerimist vähendas IFN-i, IL-1, IL{{15. }} ja TNF, mis juhivad immunopatoloogiat STSS-i tsütokiinide tormi ajal110. Samamoodi on MAIT-rakkude sisaldus aktiivse ägeda reumaatilise palavikuga (ARF) patsientide veres ja hiljuti ARF-i tõttu haiglaravist vabastatud patsientide veres võrreldes tervete inimestega kõrgel tasemel111. Lisaks näitavad ARF-iga patsientide MAIT-rakud kõrgemat konstitutiivset IFN-i ja TNF-i tootmist kui tervetelt inimestelt saadud rakkudel, mis tõenäoliselt aitab kaasa immunopatoloogiale112, 113. Need tähelepanekud on kooskõlas esilekerkiva paradigmaga, mis viitab sellele, et MAIT-rakkudel on keskne patoloogiline roll teistes autoimmuunhaigustes, sealhulgas 1. tüüpi diabeet114, anküloseeriv spondülotiit115 ja põletikulised soolehaigused116. Kokkuvõttes viitavad need leiud MAIT-rakkudele farüngiidi, invasiivse GAS-i ja ARF-i patogeneesis (joonis 2) ja kuigi see jääb hüpoteetiliseks, on ahvatlev oletada, et ravimeetodid, mis selektiivselt kahjustavad MAIT-rakkude aktiivsust, võivad olla laialdaselt kasutatavad ravina. GAS-haiguste, eriti STSS-i puhul, mille puhul suremus on endiselt lubamatult kõrge117. Kuigi MAIT-rakkudele suunatud immunoteraapiad on veel turule tulemas, on MAIT-rakkude vastased sekkumised teiste põletikuliste haiguste raviks väljatöötamisel118. Kuid meie arusaam MAIT-i rakubioloogiast on endiselt ebaküps ja üksikute MAIT-rakkude alatüüpide täpne panus GAS-i haigustesse tuleb täpselt välja selgitada.
Immunoloogilised ülevaated ARF-i ja RHD patogeneesist
ARF-i ja RHD loommudelid ei suuda kokku võtta paljusid haiguse patofüsioloogia põhijooni, piirates nende kasulikkust nende haiguste immunopatogeneesi uurimiseks. Hiljutised uuringud on aga andnud mehhaanilise ülevaate nende haiguste patogeneesi juhtivatest immunoloogilistest protsessidest, nimelt IL-1 –GM–CSF telje olemasolust, mis võib seletada TH1 rakkude selektiivset kaubitsemist mitraalklappidesse. süda 119. Need rakud on peamine GM-CSF allikas inimestel CD4+ T-rakkude120 hulgas ja on sõltumatult seotud müokardiidi patogeneesiga121,122. Lisaks hõlbustavad CXCR3 ligandid T-rakkude värbamist klapikoe kahjustustesse, mis on seotud ARF-i progresseerumisega RHD123-ks. IL-1 vabanemise püsimine ARF-i või RHD-ga patsientide perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes viitab sellele, et reguleerimata tagasiside inhibeerivad mehhanismid võivad lisaks muudele GAS-i haigustele, nagu nekrotiseeriv fastsiit. mille patoloogiline roll liigses IL{11}} tootmises on hästi teada124.
Joonis 2|Ülevaade MAIT-rakkude aktiveerimise patogeensetest mehhanismidest GAS-nakkuse ajal
GAS epidemioloogia ja evolutsioon
GAS-i esmane epidemioloogiline marker põhineb immunodominantsel M-valgul, mis on olnud kesksel kohal GAS-i tüvede määratlemisel viimase sajandi jooksul. Algselt seroloogilise meetodina välja töötatud125 M-tüpiseerimise skeem muutus geenipõhiseks 1990s pärast seda, kui molekulaarsed meetodid tuvastasid, et emm-geeni hüpervarieeruv N-terminaalne piirkond edastas M-valgu serospetsiifilisuse126,127. GAS-i ülemaailmne epidemioloogia emm-tüübi alusel tehti kokkuvõte 2009. aastal, kui teatati domineerivate GAS-i emm-tüüpide ülekaalust kõrge sissetulekuga keskkondades, mis on vastupidine madala sissetulekuga olukordadele (nt Aafrikas ja Vaikse ookeani piirkonnas), kus neid GAS-tüüpe täheldatakse harva ja ringluses valitsevad GAS-emm-tüübid üldiselt puuduvad3. Hiljuti on GAS-i populatsioonide vaheliste suhete määratlemiseks kasutatud kogu genoomipõhiseid lähenemisviise, mis põhinevad nii geeni kogusisalduse kui ka sellega seotud järjestuse variatsioonil 17 128. Korrelatsioon epidemioloogiliste markerite, nagu emm-tüüpi ja kogu genoomi järjestuste klastrite vahel, erineb globaalses kontekstis, kuid geenipõhised meetodid, nagu mm-tüüpi määramine, on osutunud tõhusaks kohalikes lühiajalistes uuringutes. Hiljutised ülevaateartiklid annavad põhjaliku tausta genoomika ja GAS-epidemioloogia ristumiskoha kohta129–131 ning siin keskendume GAS-i populatsioonibioloogia viimastele edusammudele. Teadmiste pidev areng nendes valdkondades loob uusi paradigmasid patogeneesis, paremaid raamistikke patogeenide jälgimiseks, ülekande dünaamikaks ja vaktsiinide täiustamiseks, mida omakorda kasutatakse GAS-nakkuste kliinilise ja rahvatervise kontrolli parandamiseks. Populatsiooni genoomiuuringud on näidanud, et GAS-i genoomi üldine suurus on suhteliselt stabiilne 1,7–2,0 Mbp, kodeerides 1500–2,{29}} geeni. Kõigis GAS-tüüpides on säilinud ligikaudu 1300 tuumageeni, mille akumuleeritud lisa- või muutuva geenisisaldus on ligikaudu 5 korda suurem kui tuumagenoomis17 129. Globaalse GAS-i populatsiooni genoomika keskne narratiiv keerleb selle ümber, et see on geneetiliselt mitmekesine patogeen, millel on sadu koos arenevaid genoomi "klastreid" või "liini", kusjuures nende klastrite suhteline arvukus ja kõikumine on nii geograafia kui ka aja lõikes oluliselt erinev. Kuigi need liinid on geneetiliselt erinevad, mõjutavad nende evolutsioonitrajektoore tugevalt homoloogsed ja mittehomoloogsed rekombinatsioonisündmused, mis mängivad olulist rolli globaalsete GAS-liinide evolutsioonilises edus. GAS-i vastandlikku populatsiooni struktuuri erinevates geograafilistes oludes on näide joonisel 3, kus vahelduvad hallid kastid tähistavad ~300 evolutsiooniliselt erinevat GAS-i liini, nagu eelnevalt määratletud17, ja geograafiline piirkond, kus see põlvnemine teatati, on värvikoodiga. Neid kahte tahku (geograafia ja genoomne põlvnemine) ühendavad jooned näitavad, et kuigi paljud liinid on globaalselt hajutatud, sisaldavad Vaikse ookeani ja Aafrika geograafilised piirkonnad GAS-liini, mida muudes kohtades harva täheldatakse. GAS-i vastandlikku rahvastikustruktuuri erinevate geograafiliste asukohtade vahel illustreerivad esialgsed leiud Gambiast132, Keeniast133 ja kaugest Austraaliast17,134, kus ringlevad GAS-liinid on suures osas evolutsiooniliselt erinevad kõrge sissetulekuga tingimustest pärinevatest. Üks nende andmete tõlgendus on see, et GAS-liinide sagedus erineb globaalselt, kus geograafilistest piirkondadest, kus haiguskoormus on kõrgeim, säilib suurem arv GAS-i genotüüpe. Kuigi populatsiooni struktuuri nende ajaliste ja ruumiliste erinevuste säilitamise liikumapanevad jõud jäävad ebaselgeks, on see dünaamika tõenäoliselt erinevate ülekandeteede, sotsiaalmajanduslike tegurite ja patogeeni / peremeesgeeni selektsiooni sündmuste kompleksne koosmõju. Genoomiline epidemioloogia on olnud keskse tähtsusega GAS-i tüvede tuvastamisel ja jälgimisel rahvatervise järelevalve sõlmedes, eriti suure sissetulekuga jurisdiktsioonides, kus valitud teatatavate patogeenide genoomi järjestamine on tsentraliseeritud ja varustatud ressurssidega. Nendes seadetes tuvastati hiljuti ilmunud GAS emm1 kloon (nimega M1UK), mis erines M1 eellaspopulatsioonist 27 ühe nukleotiidi polümorfismi esinemise poolest tuuma (~ 1, 7 Mbp) genoomis4. Selle murettekitava variandi kiiret levikut on täheldatud teistes kõrge sissetulekuga järelevalvesõlmedes135–137, mis toob esile selle klooni pandeemilise olemuse. Molekulaarsed sündmused, mis viivad GAS-kloonide selektiivse asendamiseni, hõlmavad ka antimikroobse resistentsuse markereid ja streptokoki superantigeene kandvate mobiilsete geneetiliste elementide omandamist, peamiste virulentsuse lookustega (eriti NADase-slo lookusega) seotud homoloogseid rekombinatsiooni sündmusi ja regulatiivsete võrkude variatsioone50,52,129. Kuigi GAS-i elanikkonna evolutsioonilist trajektoori mõjutavad tegurid on endiselt lahendamisel, on selge see, et areng on dünaamiline ja pidev protsess, mida mõjutavad tugevalt ajalised ja ruumilised tegurid, mis kujutab endast väljakutset globaalsele GAS-seirele ja -kujundusele. terapeutiliste sekkumiste kohta. Vaatamata sellele takistusele on hiljuti kasutatud populatsiooni genoomseid raamistikke ülemaailmse GAS-vaktsiini väljatöötamise toetamiseks kavandatud GAS-vaktsiini antigeenide tuvastamise kaudu, millel on kõrge globaalne järjestuse katvus17. Hiljutised arusaamad on näidanud, kuidas kogu genoomi järjestamise pakutav eraldusvõime võib heita uut valgust ülekandeteedele, mida traditsiooniliste epidemioloogiliste vahenditega ei oleks lihtne jälgida. Uuringus, milles uuriti invasiivsete haiguste puhangute klastreid mitmes Ameerika Ühendriikide seiresõlmes, leiti seoseid ülekandeklastrite vahel peamiselt sotsiaalselt ebasoodsas olukorras olevate elanikkonnarühmade hulgas138. Selle uuringu oluline laiendus oli tähelepanek, et farüngiidi ja invasiivsete haiguste genoomsetel klastritel on tõenäoliselt sama ülekandevõrk. Kuigi keskkonna ja fomiidi leviku panust on vähem iseloomustatud, viitavad hiljutised invasiivsed GAS-i puhangud alaägedates tervishoiuasutustes140 141 ja sarlakite puhangud koolipõhistes seireasutustes142, et fomiidi, aerosooli ja majapidamises vahendatud levik soodustab haiguse levikut. haigus, mille tulemuseks on GAS-kloonid, mis teatud tingimustes võivad püsida ja muutuda domineerivaks141. Need leiud näitavad, et GAS-i haiguspuhangud ei ole tavaliselt ühest punktallikast, rõhutades vajadust sekkumisstrateegiate järele, mille eesmärk on vähendada GAS-i koormust esmastes nakkuskohtades (kurgus ja nahal) lisaks esmastele ennetusalgatustele, mille eesmärk on suurendada tervisealase hariduse andmist. , hügieenitavade parandamine ja elamistingimuste parandamine, eriti ebasoodsas sotsiaalses olukorras143.
Antibiootikumiresistentsuse tõus
Antibiootikumravi jääb oluliseks hoolduspunktiks nii mitteinvasiivsete kui ka invasiivsete GAS-nakkuste ravis144. Kuigi GAS jääb laktaamantibiootikumide suhtes üldiselt tundlikuks, põhjustavad mehhanismid, mis tagavad resistentsuse esmavaliku lisa- ja penitsilliini alternatiivsete raviskeemide (st makroliid- ja linkosamiidantibiootikumide) suhtes, sageli korduva infektsiooni, ravi ebaõnnestumise ja patsiendi halva tulemuse145–147. (joonis 4). Lisaks on jätkuvalt probleemiks subkliinilise laktaamiresistentsuse tekkimine GAS-is 11–13.
Makroliidide ja linkosamiidide resistentsus
Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95% valitud geograafilistes piirkondades), vähendades klindamütsiini kliinilist kasulikkust154. Integreeriv ja konjugatiivne element ICEemm12 on tuvastatud makroliidresistentsuse peamise tõukejõuna sellest piirkonnast pärit emm12 sarlakitõve puhangu isolaatides6. Hiljutine mitmekeskuseline Põhja-Euroopa uuring näitas, et nii erütromütsiini kui ka klindamütsiini resistentsus on 1–2% patsientidel, kellel esinevad GAS-i nekrotiseerivad pehmete kudede infektsioonid158. Erütromütsiini ja klindamütsiini resistentsuse määra nii globaalseid kui ka riiklikke erinevusi võib sageli seostada mefA-d ekspresseerivate geograafiliste protsendimäärade erinevustega võrreldes erm-i ekspresseerivate isolaatidega, mis annavad kõrgema klindamütsiiniresistentsuse taseme154. Valitud resistentsete tüvede klonaalne ja subklonaalne laienemine, samuti mefA-kodeeritud ja erm-kodeeritud fenotüüpide ajaline varieerumine konkreetsetes geograafilistes piirkondades ringlevate emm-tüüpide vahel ja sees on kõik tegurid, mis mõjutavad makroliidide ja linkosamiidide resistentsuse esinemist GAS6-s. ,152,159,160.
Joonis 3|GAS-i globaalne geneetiline mitmekesisus.
Joonis 4|GAS-i antibiootikumiresistentsuse mehhanismid. a,
Tetratsükliini resistentsus
GAS-is annavad tetratsükliini resistentsuse ribosomaalse kaitse geenid tetM ja tetO ning väljavoolupumba süsteemi geenid tetK või tetL161. Horisontaalse geeniülekande kaudu omandatud tet-geenid esitatakse tavaliselt paljudel mobiilsetel geneetilistel elementidel, mis asuvad sageli erm- ja mef-geenidega6. Taiwanis aastatel 2000–2019 läbi viidud retrospektiivses uuringus leiti, et 12,3%, 99,2% ja 13,1% makroliidresistentsetest GAS-idest sisaldavad vastavalt tetO, tetM ja tetK geene162. Koos GAS-i kloonide laienemisega on soovitatud ka tetratsükliini klassi antibiootikumide kasutamist makroliidresistentsuse suurendamiseks ja vastupidi1. Sellisena nõuab tetratsükliiniresistentsuse määrajate omandamine käimasolevate ja tulevaste epidemioloogiliste GAS-seireuuringute käigus erilist tähelepanu.
Fluorokinolooniresistentsus
Kuigi fluorokinoloone (FQ-sid) ei peeta GAS-nakkuse ravi suunatud ravivahendiks, esinevad GAS-i madala ja kõrge taseme FQ-resistentsuse fenotüübid erineva sagedusega163. Laiaulatuslik ajakohane teave GAS FQ resistentsuse ülemaailmsete määrade kohta on endiselt napp. Kaks hiljutist sõltumatut uuringut on tuvastanud, et FQ mittetundlikkuse määr Jaapanis on olnud vahemikus 11,1% (2011–2013) kuni 14,3% (2012–2018), mis on peamiselt tingitud emm6 ja emm11 GAS164,165 levikust. Aastatel 2011–2016 teatati Hiinas Shanghais GAS FQ mittetundlikkuse esinemissagedusest 1,3%, kusjuures 80% FQ mittetundlikest isolaatidest sisaldas nii ermB kui ka tetM resistentsuse määrajaid. Hiinas Shanghais seostati FQ mittetundlikkust emm1, emm6, emm11 ja emm12 GAS166 levikuga. Huvitaval kombel seostatakse topoisomeraasi IV ParC-S79A mutatsioone, mis annavad madala taseme FQ resistentsuse, sageli emm6 GAS kompleksiga13. Kogu maailmas on täheldatud erakordselt kõrget FQ tarbimise määra. GAS-i FQ-resistentsuse tõenäolise tõukejõuna rõhutab FQ antibiootikumide tarbimine koos FQ multiresistentsete kloonide tekkega vajadust FQ juhtimise tavade üleilmse täiustamise järele.
Sulfametoksasooli resistentsus
Sulfametoksasooli ja trimetoprimi (moodustab kotrimoksasooli) kombinatsiooni on hiljuti kasutatud GAS-i nahainfektsiooni raviks endeemilistes tingimustes168. GAS-i folaaditsükli sihtimise kaudu inhibeerib ko-trimoksasool nii de novo folaadi sünteesi kui ka folaadi tsüklit. GAS-resistentsust sulfametoksasooli ja trimetoprimi suhtes on seostatud sihtensüümide FolP ja Dyr mutatsiooniga või Dyr (DfrF ja DrfG) 169 170 trimetoprimiresistentsete variantide omandamisega. Lisaks on hiljutised tööd tuvastanud, et energiasidestusfaktori transporteri S-komponendi geen (thfT) võimaldab GAS-il omandada rakuväliseid redutseeritud folaadikomponente otse peremeesorganismist, möödudes folaadi biosünteesi inhibeerimisest sulfametoksasooli poolt171. ThtF vajab aktiivsuseks peremeesorganismi metaboliite; sellisena ei ole standardse minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) testid ThtF-vahendatud sulfametoksasooliresistentsuse tuvastamiseks piisavad. Kuigi praegu on globaalsete GAS-isolaatide seas haruldane, on nüüd hädavajalik jälgida thfT-positiivse GAS-i tekkimist ja levikut, et juhtida patsiendi sobivat ravi.
- Laktaami tundlikkus
mutatsioonide tõttu penitsilliini siduvates valkudes (PBP), mis on laktaamantibiootikumide sihtkoht. Kuigi GAS-i kliinilist läve ületav penitsilliiniresistentsus on veel dokumenteerimata, viis kogukonna GAS-i puhang Seattle'is (Washington, USA) kahe seotud kliinilise emm43.4 GAS-i isolaati tuvastamiseni, mille tundlikkus nii ampitsilliini kui ka amoksitsilliini suhtes oli kaheksa korda vähenenud. Kooskõlas esimese etapiga laktaamiresistentsuse arendamiseks tuvastati PBP2x-s missense mutatsioonid (T553K asendus) (viide 14). Kolmes järgnevas sõltumatus uuringus uurisid autorid vastavalt 7025, 9667 ja 13727 GAS-isolaadi genoomijärjestusi. Esimeses uuringus tuvastati, et 7025 GAS tüvest 137 sisaldasid pbp2x 36 koodonis mittesünonüümseid mutatsioone (viide 11). Teises uuringus esines 84 tüvest 9667-st PBP2x aminohapete variatsioonid, mis olid seotud taluvusega subkliinilise penitsilliini MIC12 suhtes. Kolmandas uuringus, milles uuriti invasiivseid GAS-i isolaate Ameerika Ühendriikides aastatel 2015–2021, ilmnes 388 PBP2x variandil kõrgenenud -laktaam-MIC, kusjuures domineerivaks liiniks oli emm4/PBP2x-M593T/ermT; eelnevalt kirjeldatud variant emm43.3/PBP2x-T553K esines kahes isolaadis ja näitas kõrgeimat subkliinilist ampitsilliini MIC15. Esialgsete leidude kohaselt tuvastas ainult viimane uuring T553K asendus PBP2x-s emm43.4 GAS-is, mis viitab hiljutisele antimikroobse valiku sündmusele. Suurenenud subkliiniline resistentsus laktaamantibiootikumide suhtes emm43.3/PBP2x-T553K variantides on omistatud mitmetele mitte-PBP mutatsioonidele, mis esinevad selles äärmiselt haruldases fenotüübis15. Kuigi arvati, et madala afiinsusega PBP-sid põhjustavad mutatsioonid põhjustavad GAS172-s sobivuse kulusid, ei mõjutanud T553K asendus GAS-i ekspresseerivas PBP2x-s bakterite kasvu in vitro14. Lisaks ei näita isogeensed mutantsed GAS-i isolaadid, millel on PBP2x mutatsioonid (P601L), mis annavad vähenenud tundlikkuse laktaami suhtes, virulentsuses in vivo muutust, kuid neil on suurenenud kasv in vitro173. Need aruanded toetavad valvsust, mida on vaja GAS-i laktaamiresistentsuse fenotüüpide jälgimisel.
GAS-vaktsiini väljatöötamine
Ohutu ja ülemaailmselt tõhusa GAS-vaktsiini väljatöötamise keerukus on hästi teada18. Vaatamata enam kui sajandi pikkusele uurimistööle ei ole GAS-vaktsiin jõudnud kaubanduslikku kasutusse. GAS-vaktsiini kavandamine ja väljatöötamine peab ületama ulatusliku geneetilise mitmekesisuse, potentsiaalsete autoimmuunsete epitoopide ja loommudelite kasutamise väljakutsed, et hinnata kaitsetõhusust ainult inimesele kohandatud patogeeni vastu, mis vastutab mitmesuguste haiguste ilmingute eest18. Neid teaduslikke takistusi on veelgi süvendanud ajaloolised regulatiivsed ja kaubanduslikud tõkked GAS-vaktsiini väljatöötamisel. Kahtlemata kõige olulisem neist tõketest oli USA Föderaalse Ravimiameti (FDA) 25-aastane keeld manustada inimestele GAS-i ja selle tooteid, mis anti välja vastusena kartustele, mis on seotud GAS-antigeenide autoimmuunse potentsiaaliga174. Kuigi otsus tühistati 2005. aastal, on vaid neli vaktsiinikandidaati sellest ajast saadik jõudnud varases staadiumis inimkatsetesse (tabel 2).
cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi
Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin
【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
M-valgu vaktsiinikandidaadid
To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, näitab hiljutine analüüs, et Põhja-Austraalia elanikkonna seas, kus RHD on endeemiline180, oleks katvus endiselt ebapiisav. Seetõttu on M-valgu C-korduspiirkonnas kõrgelt konserveerunud epitoopide sihtimisel oluline eelis globaalse kaitse tagamisel, sõltumata praegustest või tulevastest epidemioloogilistest suundumustest. C-korduva piirkonna B-raku epitoopi J8 sisaldava MJ8VAX vaktsiini I faasi kliiniline uuring näitas vaktsineeritud vabatahtlikel J8-spetsiifiliste antikehade tiitrite tõusu pärast ühekordset intramuskulaarset süstimist181. MJ8VAX on sellest ajast alates ümber sõnastatud kui MJ8CombiVax koos SpyCEP-i täiendava modifitseeritud epitoobiga, mis annab kaitse hüpervirulentsete covR/S mutantide eest GAS-nahainfektsiooni hiiremudelis182. StreptInCor ja P*17 vaktsiinid, mis mõlemad põhinevad samuti C-korduspiirkonnal, stimuleerivad kaitsereaktsioone hiire GAS-i väljakutse mudelites183,184. MJ8CombiVaxi ja StreptInCori ulatuslikud ohutusprofiilid on läbi viidud vastavalt rottide ja minisigade mudelitel, et valmistuda I faasi katseteks. Vaktsiiniga seotud autoimmuunsuse või toksilisuse tõendeid kummagi kandidaadi puhul ei täheldatud.
Tabel 2|GAS-vaktsiini kandidaatide kliinilised uuringud (pärast 2004. aastat)
Mitte-M-valgu vaktsiinikandidaadid
Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95% kõigist teadaolevatest tee serotüüpidest), samuti kolm vaktsiinivälist alatüüpi193.
GAS-vaktsiini uurimis- ja arendustegevuse väljavaated
Viimastel aastatel on peamised sidusrühmad taaselustanud jõupingutusi GAS-vaktsiiniuuringute koordineerimiseks ja suunamiseks. GAS-vaktsiinide uurimis- ja arendustegevus kuulutati WHO 2018. aasta ülemaailmses resolutsioonis ARF-i ja RHD-d194 prioriteediks ning WHO nimetas seda peamiseks sekkumiseks invasiivsete GAS-nakkuste ja antibiootikumide liigkasutamise vastu16. WHO on nüüd välja andnud GAS-vaktsiini väljatöötamise tehnoloogia tegevuskava, milles kirjeldatakse üksikasjalikult eelistatud tooteomadusi ja prioriteetseid uurimistegevusi, et kõrvaldada teaduslikud lüngad, toetada kliinilist hindamist ja suunata poliitiliste otsuste tegemist16. GAS-vaktsiinide uurimis- ja arendustegevus on minevikus kannatanud rahaliste investeeringute puudumise tõttu, kuid hiljutise tervishoiu-majandusliku analüüsi kohaselt hoiaks WHO eelistatud tooteomadustele vastav vaktsiin igal aastal ära kuni 1 miljard dollarit gaasiga seotud kulusid. Ameerika Ühendriigid 195. Eeldatakse, et vaktsiini koostise ja kohaletoimetamise edusammud parandavad GAS-i vaktsineerimise strateegiaid. Kõik seni kliinilistes uuringutes testitud GAS-vaktsiini kandidaadid on koostatud maarjast ja seetõttu eelistavad TH2 rakutüüpi (antikehad) vastust, kuigi hiljutised prekliinilised uuringud eksperimentaalse adjuvandi CAF® 01 ja saponiini QS21 sisaldavate emulsioonidega viitavad indutseerimise tähtsusele. nii rakulised (TH1 rakud) kui ka antikehavastused GAS-i immuunsuses184 190. Mikrokiibi plaastri vaktsiini manustamine pakub eeliseid, mis on seotud võimaliku annuse säästmisega, parema immunogeensusega, pikema säilivusajaga ja kasutuslihtsusega võrreldes intramuskulaarse vaktsineerimisega. J8-DT vaktsiinikandidaadi efektiivsust hinnati hiljuti suure tihedusega mikrokiibi plaastri manustamise abil, mis näitas TH1-rakkude/TH2-rakkude indutseerimist ja paremat kaitset võrreldes intramuskulaarse vaktsineerimisega GAS-nahainfektsiooni vastu hiirtel196. Kuigi inimese GAS-haiguse esitused ei ole täiuslikud, on GAS-vaktsiinikandidaatide uurimiseks loodud ja standarditud väärtuslikud loommudelid, sealhulgas humaniseeritud hiiremudel invasiivse GAS-nakkuse hindamiseks197, hiire nahainfektsiooni mudel198 ja GAS-i farüngiidi ahviliste mudel19. . Lisaks eeldatakse, et Austraalia teadlaste poolt hiljuti loodud inimese GAS-i väljakutse mudel paljastab immuunkaitse korrelatsioonid ja kiirendab praeguste ja tulevaste vaktsiinide kliinilist hindamist20.
Järeldused ja tulevikuperspektiivid
GAS-i puhangud ilmnevad jätkuvalt kogu maailmas, põhjustades märkimisväärset haiguste esinemissagedust ja nõudes valvsat jälgimist pidevate jõupingutustega, integreerides nii teadusuuringuid kui ka rahvatervise laboreid, mis on võtmetähtsusega patogeensete GAS-populatsioonide evolutsiooniliste trajektooride määratlemisel. Kuigi GAS-nakkuse epidemioloogia on mõnes arenenud riigis viimase sajandi jooksul oluliselt muutunud vastavalt muutuvatele sotsiaalmajanduslikele teguritele, on koordineeritud jõupingutused suutlikkuse ja seiresõlmede loomiseks vähese ressursiga keskkonnas olulised nii gaasi ülekandeahelate määratlemisel kui ka raamistiku loomiseks. hinnata tulevaste ennetusmeetmete mõju. Kuigi GAS-i virulentsuse mehhanisme kirjeldab palju töid, dokumenteeritakse uusi peremees-patogeeni interaktsioone, näiteks GSDMA põletikueelse mehhanismi lõhustamine GAS-i tsüsteiiniproteaasi SpeB poolt, mis käivitab püroptoosi. GAS-iga nakatunud inimeste otsene uuring on andnud uusi vaatenurki, näiteks MAIT-rakkude rolli STSS-iga patsientidel. Edasine töö inimpatsientide materjaliga on selgelt õigustatud ja annab väärtuslikku teavet tulevaste ravi- ja profülaktikate väljatöötamiseks. Esimese astme PBP2x mutatsioonide tuvastamine GAS-is, mis on viinud teiste streptokokiliikide penitsilliinitundlikkuse puudumiseni, on tõsine probleem. WHO, vaktsiinide väljatöötajad ja teised olulised sidusrühmad on nüüd selgelt tunnistanud prioriteediks ohutu ja tõhusa GAS-vaktsiini väljatöötamist GAS-i haiguste koormuse vähendamiseks. Sellise vaktsiini turustamine, levitamine ja laialdane kasutuselevõtt aitaks oluliselt vähendada GAS-i haiguskoormust, mille summa on kogu maailmas nakkushaigustesse suremise peamine põhjus.
Viited
1. Walker, MJ et al. A-rühma streptokokkide haiguse ilmingud ja patogeensed mehhanismid. Clin. Microbiol. Rev. 27, 264–301 (2014).
2. McMillan, DJ jt. A-rühma Streptococcus M valkude uuendatud mudel, mis põhineb ulatuslikul ülemaailmsel uuringul. Clin. Microbiol. Nakata. 19, E222–E229 (2013).
3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR A-rühma streptokokkide globaalne emm-tüüpi jaotus: süstemaatiline ülevaade ja mõju vaktsiini väljatöötamisele. Lancet Infect. Dis. 9, 611–616 (2009).
4. Lynskey, NN et al. Domineeriva toksikogeense M1T1 Streptococcus pyogenes klooni tekkimine sarlakitõve aktiivsuse suurenemise ajal Inglismaal: populatsioonipõhine molekulaarne epidemioloogiline uuring. Lancet Infect. Dis. 19, 1209–1218 (2019). Selles artiklis kirjeldatakse domineerivat uut emm1 GAS-liini (M1UK), mida iseloomustab suurenenud SpeA tootmine, mis võib aidata kaasa sarlakitõve ja invasiivsete infektsioonide levikule Inglismaal.
5. Tse, H. et al. 2011. aasta Hongkongi sarlakitõve puhangu molekulaarne iseloomustus. J. Infect. Dis. 206, 341–351 (2012).
6. Davies, MR et al. Scarlet palaviku Streptococcus pyogenes emm12 kloonide tekkimine Hongkongis on seotud toksiinide omandamise ja mitme ravimiresistentsusega. Nat. Genet. 47, 84–87 (2015).
7. Turner, CE et al. Scarlet palaviku tõus Inglismaal ja molekulaargeneetiline analüüs Loode-Londonis, 2014. Emerg. Nakata. Dis. 22, 1075–1078 (2016).
8. Deng, W. et al. Streptokoki pürogeenne eksotoksiin B lõhustab GSDMA-d ja käivitab püroptoosi. Nature 602, 496–502 (2022). See artikkel näitab, et SpeB käivitab keratinotsüütide püroptoosi, lõhustades GSDMA, pakkudes mehhanismi põletikulise vastuse stimuleerimiseks epiteeliraku kihis.
9. LaRock, DL et al. A-rühma streptokokk kutsub keratinotsüütides esile GSDMA-sõltuva püroptoosi. Nature 605, 527–531 (2022). See artikkel demonstreerib SpeB rolli GSDMA kaspaasist 1-sõltumatus aktiveerimises naharakkudes.
10. Emgård, J. et al. MAIT-rakud on A-rühma streptokoki toksilise šoki sündroomi tsütokiinivastuse peamised tegurid. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 25923–25931 (2019).
11. Musser, JM et al. Streptococcus pyogenes'e vähenenud in vitro tundlikkus -laktaamantibiootikumide suhtes, mis on seotud pbp2x geeni mutatsioonidega, on geograafiliselt laialt levinud. J. Clin. Microbiol. 58, e01993-19 (2020).
12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Streptococcus pyogenes penitsilliini siduvate valkude piiratud järjestuse variatsioon. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et al. USA-s 2015. aastal taastatud invasiivsete A-rühma streptokokkide populatsiooni ja kogu genoomi järjestusepõhine iseloomustus. mBio 8, e01422-17 (2017). See töö esitab USA-s invasiivsete GAS-isolaatide üksikasjaliku suuremahulise populatsioonipõhise genoomse iseloomustuse.
14. Vannice, KS et al. Streptococcus pyogenes pbp2x mutatsioon vähendab tundlikkust laktaamantibiootikumide suhtes. Clin. Nakata. Dis. 71, 201–204 (2020).
15. Chochua, S. et al. Invasiivse rühma A streptokoki penitsilliini siduva valgu 2x variandid, mis on seotud vähenenud tundlikkusega laktaamantibiootikumide suhtes Ameerika Ühendriikides, 2015–2021. Antimikroobne. Agensid Chemother. 66, e0080222 (2022).
16. Vekemans, GR & Kim A-rühma streptokokkide vaktsiinide tee: WHO teadus- ja arendustehnoloogia tegevuskava ja eelistatud tooteomadused. Clin. Nakata. Dis. 69, 877–883 (2019).
17. Davies, MR et al. A-rühma streptokoki vaktsiinikandidaatide atlas, mis on koostatud laiaulatusliku võrdleva genoomika abil. Nat. Genet. 51, 1035–1043 (2019). Selles uuringus kasutatakse platvormi väljatöötamiseks globaalseid GAS-i genoomiandmeid
18. genoomikapõhine vaktsiinide disain. Dale, JB & Walker, MJ värskendus A-rühma streptokoki vaktsiini väljatöötamise kohta. Curr. Arvamus. Nakata. Dis. 33, 244–250 (2020).
19. Rivera-Hernandez, T. et al. Eksperimentaalne A-rühma Streptococcus vaktsiin, mis vähendab neelupõletikku ja tonsilliiti ahviliste mudelis. mBio 10, e00693-19 (2019).
20. Osowicki, J. et al. Streptococcus pyogenes farüngiidi (CHIVAS-M75) kontrollitud inimese nakkusmudel: vaatlusuuring, annuse leidmise uuring. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). See märkimisväärne dokument kirjeldab esimest kontrollitud GAS-i inimese neelupõletiku infektsiooni mudelit.
21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Group A Streptococcus. Hunteri troopilises meditsiinis ja esilekerkivates nakkushaigustes (toim. Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).
22. Miller, KM et al. Kurguvalu ja A-rühma Streptococcus farüngiidi ülemaailmne koormus: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).
23. Cannon, JW et al. A-rühma streptokokkide põhjustatud haiguste majanduslik ja tervisekoormus Uus-Meremaal. Int. J. Infect. Dis. 103, 176–181 (2021).
24. Ordunez, P. et al. Reumaatiliste südamehaiguste koormus, suundumused ja ebavõrdsus Ameerikas, 1990–2017: rahvastikupõhine uuring. Lancet Glob. Tervis 7, e1388–e1397 (2019).
25. Lv, M. et al. Reumaatiliste südamehaiguste ülemaailmne koormus ja selle seos sotsiaalmajandusliku arengu staatusega, 1990–2019. Eur. J. Prev. Kardiol. 29, 1425–1434 (2022).
26. de Loizaga, SR et al. Reumaatiline südamehaigus Ameerika Ühendriikides: unustatud, kuid mitte kadunud: 10-aastase mitmekeskuselise ülevaate tulemused. J. Am. Süda Assoc. 10, e020992 (2021).
27. Oliver, J. et al. Eelnevad A-rühma streptokokkide naha- ja kurguinfektsioonid on individuaalselt seotud ägeda reumaatilise palavikuga: Uus-Meremaa tõendid. BMJ Glob. Tervis 6, e007038 (2021).
28. Barth, DD et al. Puuduv tükiuuringu protokoll: tulevane seire A-rühma streptokoki farüngiidi ja impetiigo epidemioloogia kindlakstegemiseks kauges Lääne-Austraalias. BMJ Open 12, e057296 (2022).
29. Park, DW et al. Sarlakite esinemissagedus ja tunnused, Lõuna-Korea, 2008–2015. Tekkima. Nakata. Dis. 23, 658–661 (2017).
30. Yung, CF & Thoon, KC 12-aastane sarlakipuhang Singapuris. Lancet Infect. Dis. 18, 942 (2018).
31. Lamagni, T. et al. Scarlet palaviku taassünd Inglismaal, 2014–2016: rahvastikupõhine seireuuring. Lancet Infect. Dis. 18, 180–187 (2018).
32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR Epideemilise sarlakid A-rühma Streptococcus tüvede tuvastamine Houstoni, TX, USA lastepopulatsioonis. Juurdepääs. Microbiol. 3, 000274 (2021).
33. Walker, MJ et al. Epideemilise sarlakid A-rühma Streptococcus tuvastamine Austraalias. Clin. Nakata. Dis. 69, 1232–1234 (2019).
34. Watts, V. et al. Invasiivse A-rühma streptokokkhaiguse suurenenud risk sarlakitõve juhtude leibkonnas, Inglismaa, 2011–2016. Tekkima. Nakata. Dis. 25, 529–537 (2019).
35. Ron, M. et al. Invasiivne multiresistentne emm93.{3}} Streptococcus pyogenes'e tüvi, millel on uus genoomne saar, Iisrael, 2017–2019. Tekkima. Nakata. Dis. 28, 118–126 (2022).
36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Invasiivse A-rühma streptokokkhaiguse esinemissageduse suurenemine esimeste rahvaste populatsioonis, Alberta, Kanada, 2003–2017. Tekkima. Nakata. Dis. 27, 443–451 (2021).
37. Valenciano, SJ et al. Invasiivsed A-rühma streptokokkinfektsioonid süstivate uimastite ja kodutuse all kannatavate inimeste seas Ameerika Ühendriikides 2010–2017. Clin. Nakata. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).
38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptococcal M valk: -spiraalne coiled-coil struktuur ja paigutus rakupinnal. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 78, 4689–4693 (1981).
39. Li, Z. et al. Aktiivsest bakterite tuumaseirest saadi terve rida M-valgu geeni alatüüpe 1064 hiljutises invasiivses A-rühma Streptococcus isolaadis. J. Infect. Dis. 188, 1587–1592 (2003).
40. Valderrama, JA et al. A-rühma streptokoki M valk aktiveerib NLRP3 põletiku. Nat. Microbiol. 2, 1425–1434 (2017). See põhjalik aruanne näitab, et M1 valk käivitab kaspaasist 1-sõltuva NLRP3 põletikulise aktivatsiooni, mis põhjustab püroptootilise makrofaagirakkude surma.
41. Richter, J. et al. Streptococcus pyogenesega nakatumise ajal on streptolüsiinid makrofaagides peamised põletikuaktivaatorid. Immunol. Cell Biol. 99, 1040–1052 (2021).
42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. Membraani kofaktori valk (CD46) on A-rühma Streptococcus'e M-valgu keratinotsüütide retseptor. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 92, 2489–2493 (1995).
