Osa 3: Looduslike ja sünteetiliste kalkoonide vähivastane toime

1. osa õppimiseks klõpsake linki:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

2. osa õppimiseks klõpsake linki:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Lisateabe saamiseks võtke ühendusttina.xiang@wecistanche.com

4. Vähivastaste omadustega kalkoonide sünteetilised derivaadid

Vähivastased tegevusedlooduslike kalkoonide kasutamine on suurendanud huvi uute vähivastaste omadustega sünteetiliste kalkoonide leidmise vastu. Uute bioloogiliselt aktiivsete kalkoonide sünteesi eesmärgiks on paremate füüsikalis-keemiliste ja bioloogiliste omadustega ühendite tuvastamine. Suuremate vähivastaste omadustega kalkoonide saamiseks kasutati looduslike kalkoonide moduleerimiseks kolme meetodit: (1) kalkoonide kahe aromaatse jäägi (aldehüüdi ja atsetofenooni) moduleerimine; (2) aromaatsete jääkide asendamine heteroaromaatsete jääkidega; ja (3) hübriidide saamine konjugeerimise teel teiste molekulidegakasvajavastaneomadused. Kalkoonide kahe aromaatse jäägi erinevad asendajad, sõltuvalt nende asukohast, mõjutavadvähivastanevõimsust, segades erinevaid bioloogilisi sihtmärke [158]. On teada, et kalkoonide bioloogilised omadused sõltuvad kahe aromaatse alaühiku hüdroksü- ja metoksürühmade olemasolust ja arvust. Näiteks kalkoonid, mille molekulis on kolm metoksürühma atsetofenooni 3., 4. ja 5. positsioonil, pärsivad P-glükoproteiini transpordiaktiivsust ja takistavad raviresistentsuse teket [155, 159].

Toodete kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin

4.1.XN atsüülderivaadid

Alustades ideest, et esterdamineflavonoididon viis ühendite hüdrofoobse iseloomu muutmiseks, Zolnierczyk jt sünteesisid XN mono- ja diatsetüülitud derivaadid (ühendid 14-20, tabelid S1 ja S2). XN-i ja selle derivaatide antiproliferatiivset toimet testiti in vitro HT-29 rakuliinidel. Kolm ühendit seeriast (ühendid 14-16) näitasid XN-sarnast bioaktiivsust ja neljal testitud ühendil (ühendid 17-20) oli bioaktiivsus madalam. Saadud seeriatest ei olnud ühelgi ühendil suurem aktiivsus kui XN [215].

Veel üks XN derivaatide seeria saadi prenüülrühma tsükliseerimisel selle struktuurist. Nii saadi Poplonski jt poolt kuue tsüklilise kalkoonide derivaadi seeria (tabelid S1 ja S2, ühendid 21-26). Saadud ühendite antiproliferatiivset toimet hinnati kolmel inimese rakuliinil (MCF-7, PC-3 ja HT-27). XN derivaatide tugevust hinnati SRB meetodil. Kõik saadud ühendid näitasid mõõdukat/kõrgenenud bioaktiivsust, kõige haavatavam rakuliin oli MCF-7. Ühendid 21 ja 23((E)-1-(5-hüdroksü-7-metoksü-2, 2-dimetüül-2H-kromeen-6- üül)-3-(4-hüdroksüfenüül)prop-2-een-1-üks ja (E)-1-(5-hüdroksü-7-metoksü -2,2-dimetüülkromaan-8-üül)-3-(4-hüdroksüfenüül)prop-2-en-1-one) näitas parimat aktiivsus PC-3 liinidel, nende toime on võrreldav standardi (cis-plaatina) aktiivsusega [216].

4.2. Chalcone Derioatioes, mis sisaldab diarüüleetri fragmenti

Wang et al. sünteesis kalkooni derivaate, mille molekulis oli diarüüleetri jääk (tabelid S1 ja S2, ühendid 27-42) ja hindas nende antiproliferatiivset toimet kolmel rakuliinil (MCF-7, HepG2 ja HCT116). Tulemused näitavad, et enamikul ühenditest on kolmel rakuliinil mõõdukas/hea toime, IC50 on vahemikus 3,44 ±0,19 kuni 8,89±0,42 μM. Saadud seeriatest on aldehüüdil 4-metoksürühmaga asendatud ühend (tabelid S1 ja S2, ühend 28) kõige aktiivsem ühend (IC50=3.44±0.19, vastavalt 4,64±0,23 ja 6,31±0,27 uMon MCF-7, HepG2 ja HCT116). Metoksürühma 4- asendamine 4-dialküülaminoga (tabelid S1 ja S2, ühend 29) põhjustas inaktiivsuse olulise vähenemise. See ühend on kolhitsiinilaadse mehhanismiga tugev tubuliini polümerisatsiooni inhibiitor. Lisaks on 4-metoksükalkoonil (ühend 28) MCF-7 rakkude proliferatsioonivastased omadused, kuna see suurendab rakkude protsenti G2/M faasis. Lisaks indutseerib kalkoon MCF-7 rakkude apoptoosi, nagu on määratud anneksiin V-FITC/PI meetodil. Dokkimisuuringud näitavad tubuliiniühendi 28 sidumisel sidumisenergiat -8,0 kcal/mol, mille taskus omandab see Y-kujulise konformatsiooni. Ühendite 4-metoksü- ja trimetoksüfenüülrühmad moodustavad tugevad hüdrofoobsed sidemed jääkidega Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 ja Ala354. Lisaks moodustab ühendite fenüülrühm katiooni-interaktsiooni Lys254 jäägiga. Lisaks moodustab ühend kaks vesiniksidet jääkidega Asn101 ja Ser178. Need interaktsioonid hõlbustavad ühendi 28 ankurdamist tubuliini sidumissaidile [150, 217].

4.3. Kalkoon Derioatioes, mis sisaldab sulfoonamiidrühma

, -Sulfoonamiidi küllastumata derivaadid (tabelid S1 ja S2, ühendid 43-54) saadi ja füüsikalis-keemiliselt iseloomustati Castano et al. Ühendite seeriast avaldasid ühendid 43, 44, 45 ja 50 tsütotoksilist toimet kontsentratsioonis 10 μM. Kõik hübriidmolekulid olid aktiivsed HTC-116 rakuliinis (-78.33-44,62 protsenti ) ja U251 (glioblastoomi rakuliin,-4.20-35 .40 protsenti). Ühendid 44 ja 50 olid kõige aktiivsemad enamiku rakuliinide puhul (IC50=0.57-12.4 μM ühendi 44 ja 1 puhul.56-40,1 uM ühendi 37) puhul. Chalkoonil 44 oli parim toime K562 leukeemiliste rakuliinide puhul (IC50=0.57 μM). Ühendil oli ka hea võime pärssida HCT-116 liine (IC50=1.36 uM, LOX IMVI melanoomiliinid (IC50=1.28 μM) ja MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Ühendeid, mille molekulis on kaks kalkoonide alaühikut, nimetatakse bis-kalkooniteks. Mõned bis-kalkoonid on tsütotoksilised ained erinevatel inimese rakuliinidel (A549, DU145, KB (keratiini moodustav kasvaja rakuliin), HeLa ja KB-VN). Bis-kalkoonid, mille molekulis on bifenüüljääk, on aktiivsed MCF-7, MDA-MB 231, HeLa ja HEK-293 (inimese embrüonaalse neeru) rakuliinidel. Nendest ruumidest lähtudes sünteesiti kaheksa bis-kalkooni seeriat (tabelid S1 ja S2, ühendid 55-62), mille vähivastast toimet hinnati MCF-7 ja Caco2 rakuliinidel MTT meetodil. Kõigil seeria ühenditel oli testitud rakuliinidel parem cis-plaatina aktiivsus. Bis-kalkoonil, mis oli asendatud kahe fluororühmaga positsioonides 2 ja 5 (ühend 61), olid MCF-7 rakuliinide parimad IC50 väärtused (1,9 μM), mis näitab ligikaudu kolm korda paremat aktiivsust kui teised ühendid. sarjast. MCF-7 rakkudel 24 tunni jooksul bis-kalkooniga määratud morfoloogilised muutused näitavad rakkude liitumise taseme olulist langust võrreldes teiste ühenditega. Caco2 rakuliinide tulemused olid sarnased MCF-7 tulemustega. Lisaks olid ühenditel 61 ja 62 rakuliinidele kõrgeim toksilisus ning ühenditel 58 ja 59 oli madalaim aktiivsus [140].

4.5. Kalkoonid lämmastikuga molekulis

Aminohalkoonidel on teadaolevalt tugev tsütotoksiline toime. Näiteks 2-aminokalkoonid, mille molekulis on metüleendioksüjääk, avaldavad väga head aktiivsust inimese nina-neelu lamerakk-kartsinoomi (KB-VIN) rakuliinidele. Lisaks näitab teine ​​uuring, et asendamata 2-aminokalkoonidel aldehüüdil on pro-apoptootiline toime 20 apoptootilisele markerile [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (ühend 77). Samuti täheldati, et nitrorühma lisamine aldehüüdi positsioonile 4 (ühendid 66, 72 ja 78) põhjustas inaktiivsuse vähenemise [220].

Nende tsütotoksilisuse hindamiseks saadi seeria aminokalkoone ja nitrokalkoone. Aktiivsus määrati MTT meetodil melanoomi rakuliinidel. Võrreldes nitrokalkoonidega on aminokalkoonide (tabelid S1 ja S2, ühendid 81-91) eeliseks suurem lahustuvus bioloogilises keskkonnas. Leiti, et kalkoonide asendamine aminorühmaga on soodne, kuna nende ühendite aktiivsus on parem kui nitrokalkoonidel. IC50 väärtused näitasid, et aminorühma olemasolu aldehüüdil põhjustas tsütotoksilisuse suurenemise ja atsetofenooni aminorühma ühendite aktiivsus oli nõrgem. Näiteks ühendil 87 (mille aminorühm on aldehüüdi jäägil) on suurem tsütotoksilisus kui ühendil 86 (mille aminorühm on atsetofenooni jäägil). Lisaks määrab metoksürühmade arv atsetofenoonil nende ühendite inhibeeriva toime. Saadud andmed näitavad, et kahe või kolme metoksürühmaga asendatud aminokalkoonid on aktiivsemad. Kalkoonide puhul, mis on asendatud aminorühmaga aldehüüdi positsioonil 3 (ühendid 87 ja 90), on tsütotoksilisus kõrgem võrreldes aminorühmaga asendatud ühenditega positsioonis 4 (ühendid 88 ja 89). Saadud kaltoonidest oli parim aktiivsus ühendil 87 (aminorühm atsetofenooni positsioonil 3 ja nelja metoksürühmaga) [221].

Wang et al. saadi seeria aminokalkoone (ühendid {{0}}, tabelid S1 ja S2), mille vähivastast toimet hinnati rakuliinidel (HTC116 ja HepG2) MTT meetodil. Kõikidel ühenditel leiti olevat hea/mõõdukas tsütotoksiline toime. Asendamata lämmastikuühendil (ühend 92) oli parim aktiivsus (IC50=0,28 ± 0.06 HCT116 ja 0,19 ± 0,04 HepG2 puhul). Amiini asendamine alküülrühmadega (ühendid 93, 94, 96 ja 98) põhjustas antiproliferatiivse aktiivsuse olulise vähenemise. Kahe 4-(tertbutüül)bensüüljäägiga (ühend 99) sisaldaval aminokalkoonil täheldati aktiivsuse märgatavat vähenemist. Ühendi 92 tubuliini inhibeerimisvõime in vitro hindamise tulemused näitavad, et selle molekulaarne sihtmärk on tubuliin, aminokalkooni IC50 väärtus on 7,1 uM ja kolhitsiini puhul 9,0 µM. Samuti täheldati, et aminokalkoonil (ühend 92) oli võime suurendada rakkude osakaalu G2/M faasis ja blokeerida rakutsüklit. Ühendi 92 dokkimisuuringud näitavad, et see seondub tubuliinis oleva kolhitsiini sidumissaidiga. Aminokalkoon omandab tubuliini taskus "L-kujulise" konformatsiooni. Aminokalkooni 4-metoksünaftüülrühm asub hüdrofoobses taskus, olles ümbritsetud jääkidega Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 ja Ala354, millega see moodustab tugeva hüdrofoobse sideme [222].

Aminorühma modifitseerimine aminokalkooni struktuuris määrab iga kord, kui ühendite vähivastane toime suureneb [223]. Sellest eeldusest lähtudes viisime läbi kirjandusuuringu mõnede heterotsükliliste kalkoonide kasvajavastase toime kohta, mille molekulis on lämmastik (asoolid).

4.5.1.Asoolid

Asoolid (imidasool, oksasool, pürasool, tetrasool, tiasool, 1,2,3-triasool ja 1,2,4-triasool, joonis 8) moodustavad kõige olulisema lämmastiku heterotsüklite klassi. Asoolid on olulised farmakofoorid uute vähivastaste ainete tuvastamisel. Mõnda asooli derivaate (tsikatriseeriv, karboksüamidotriasool ja AZD8835) kasutatakse kliiniliselt või on kliinilistes uuringutes erinevate vähivormide raviks. Kalkoonide hübridiseerimist asoolidega peetakse oluliseks viisiks uute vähivastaste ainete tuvastamisel [162].

4.5.2. imidasool

Imidasoolil (joonis 8), viieaatomilisel heterotsüklil, on kahe lämmastikuaatomi olemasolu tõttu suurenenud polaarsus. Süsteemil on amfoteerne iseloom (võivad olla aluselised või happelised omadused). On teada, et imidasool sisaldub paljudes vähivastaste omadustega bioloogiliselt aktiivsetes ühendites [224,225]. Erinevad asendatud 2-bensimidasooli derivaadid on aktiivsed rinna adenokartsinoomi, inimese hepatotsellulaarse kartsinoomi ja inimese käärsoole kartsinoomi rakuliinidel [226].

4.6. Iidasool Chalcone Derioatices

Oskuei jt said imidasoolhalkoone (tabelid S1 ja S2, ühendid 104-121), et hinnata nende võimet inhibeerida tubuliini. Ühendite antiproliferatiivset toimet hinnati neljal erineval vähirakuliinil (A549, MCF-7, MCF-7/MX (mitoksantroon-resistentne inimese rinnavähi rakuliin) ja HepG2). Paljudel saadud seeriate ühenditel oli mikromolaarsetel kontsentratsioonidel keskmine/kõrge antiproliferatiivne toime. Üldiselt oli imidasoolkalkoonidel A549 rakuliinidel suurem tsütotoksilisus võrreldes teiste analüüsitud rakutüüpidega. Ühendil, mis oli atsetofenoonil asendatud kolme metoksürühmaga (tabelid S1 ja S2, ühend 121), oli parim toime, mida võib seletada trimetoksüfenüüli subühiku kui tugevate tubuliini inhibiitorite (nt kombretastatiin A4, joonis) olulise farmakofoorina olemasoluga. 7). Teimidasoolhalkooni suurenenud tsütotoksilisus trimetoksüfenüüli jäägiga (ühend 121) oli tingitud selle interaktsioonist tubuliiniga. Ühendid, milles atsetofenoonil olev fenüüljääk asendati naftüüljäägiga (ühend 108, ühend 117), olid hea toimega. Seda saab seletada nende kalkoonide võimega tungida läbi rakumembraani suurenenud lipofiilia tõttu. Nendel ühenditel on soodne koostoime tubuliini aktiivsete saitidega. Tubuliini polümerisatsioonimeetodi rakendamine näitas, et saadud imidasooli kalkoonid inhibeerisid kontsentratsioonist sõltuval viisil tubuliini polümerisatsiooni sarnaselt kombretastatiin A4-ga. Lisaks oli seeria kõige aktiivsemate ühendite tsütotoksilisus korrelatsioonis rakutsükli blokeerimisega G2/M faasis ja raku apoptoosi indutseerimisega. Dokkimisuuringud näitasid, et atsetofenoonil kolme metoksürühmaga (ühend 121) imidasoolhalkoonil oli parim võime seonduda tubuliini kolhitsiini sidumissaidiga. Ühendil on kaks interaktsiooni läbi vesiniksidemete katalüütiliselt aktiivsete jääkidega (Ser178 ja Ala316) ning katioon-II interaktsiooni Asn258-ga. Täheldati muid hüdrofoobseid interaktsioone ühendi ja jääkide Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 ja Leu248 vahel. Leiti, et hüdrofoobsed interaktsioonid ja ühendi ja tubuliini vahel moodustunud vesiniksidemed on vastutavad selle inhibeeriva toime eest [227].

4.6.1. Pürasool

Pürasool (joonis 8) on molekulide viieliikmeliste heterotsüklite oluline komponent. Kaks lämmastikuaatomit asuvad kõrvutiasendis. Neist üks on põhiline ja teine ​​neutraalne. Pürasooli derivaatide saamiseks, mis on meditsiinilise keemia olulised elemendid, on tuvastatud arvukalt meetodeid. Uuringud on näidanud, et mõnedel pürasoolderivaatidel on vähivastased omadused. Näiteks pürasool kui vähivastaste ühendite, nagu ruksolitiniib (verevähk), aksitiniib, farmakofoorneerudvähk) ja krisotiniib (kopsuvähk) [228-231].

4.6.2. Pürasooli kalkooni derivaadid

Nende vähivastase potentsiaali hindamiseks sünteesiti üheksast kalkoonist koosnev seeria, mille molekulis oli pürasool (tabelid S1 ja S2, ühendid 122-130). Tsütotoksilisust hinnati in vitro A549 rakuliinidel, kasutades MTT meetodit. Atsetofenoonil trimetoksüfenüüljäägiga asendatud ühend (ühend 124) oli kõige aktiivsem, selle vähivastane potentsiaal esines makromolekulaarsetes kontsentratsioonides. Saadud tulemused on kooskõlas kirjanduse andmetega, mis näitavad pürasoolide farmakoloogilist aktiivsust, mille molekulis on trimetoksüfenüüli jääk (vähivastane, an-

antiproliferatiivsed ja tubuliinivastased omadused). Saadud ühendite puhul hindasid dokkimisuuringud seostumisinteraktsioone Lys347, Lys356 ja Glu354 vahel. Tulemused näitavad tugevat sidumisinteraktsiooni ühendi metoksürühma ja trimetoksüfenüüljäägi vahel atsetofenoonil ja Lys356 vesinikuaatomiga, karbonüülhapniku vahel Lys356 ja LYS347 vesinikuaatomiga ning bensopüroonist pärineva vesiniku vahel Lys4747 aatom [232]. Hawash et al. saadi hübriidkalkoonmolekulid 1,{{10}}triasendatud pürasoolidega (tabel S1, ühendid 131-172) heterotsükliga. Derivaatide bioaktiivsust analüüsiti HCT116, hepatotsellulaarsete (Hub7) ja MCF{15}} rakuliinide suhtes. Üldiselt oli ühenditel, mille tienüülsubühik oli pürasooli 3. positsioonil (ühendid 131-138), väga hea antiproliferatiivne toime. Kalkoonil fenüüli positsioonides 3 ja 4 või 2 ja 5 (ühendid 135, 136, 143, 144, 160 ja 170) metoksürühmadega ühendite IC50 väärtused olid 0.4-3.4 uM Hub7, MCF,354 ja HCT116 rakud. Tienüüli jäägi asendamine benso [d][1,3]diokso-5-üüliga (ühendid 139-150) põhjustas tsütotoksilisuse olulise vähenemise [233].

4.6.3. Tetrasool

Tetrasool, viie aatomiga küllastumata topeltheterotsükkel, sisaldab nelja lämmastikuaatomit ja ühte süsinikuaatomit. Bioloogiliselt aktiivsetel ainetel, mille molekulis on tetrasool, on suurenenud biosaadavus ning karboksüülhappe asendamine tetrasooliga põhjustab biosaadavuse suurenemist ja kõrvaltoimete vähenemist. Tetrasooli derivaati letrosooli kasutatakse kliiniliselt tamoksifeenile mittetoimiva rinnavähi raviks [234].

Tetrasool-kalkooni derivaadid

Monaem jt. saadi rida tetrasoolkalkoone (tabelid S1 ja S2, ühendid 173-179). Saadud ühendite tsütotoksilisust hinnati MTT meetodil HCT116, PC3 ja MCF-7 rakuliinidel ning Vero B-l (Aafrika roheline ahv).neerud). Tulemusi võrreldi tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga. Paljude saadud ühendite aktiivsus oli kõrgem kui standarditel HCT-116 ja PC-3 rakuliinidel. Kalkoonide tsüklistamine vastavateks pürasoliinideks põhjustas aktiivsuse vähenemise [235].

4.6.4. Tiasool

Tiasool, tiosemikarbasiidist tuletatud heterotsükkel, esineb ühendites, millel on antiparasiit-, seene- ja antiproliferatiivne toime. Ühendid, mille positsioonides 2 ja 4 on asendatud 1,3-triasool, on olulise toimega kasvajaainete farmakofoorid. Tiasooli derivaatidel on antiproliferatiivsed omadused, mis korreleeruvad metalloproteaaside, mõnede kinaaside ja Bdl2 perekonna valkude inhibeerimisega [236]. Kahel heteroaatomil (lämmastik ja väävel) on elektronpaarid, millel on võime moodustada vesiniksidemeid retseptorvalkude aminohappejääkidega. Need interaktsioonid vastutavad tiasooliühendite apoptootilise toime eest vähirakkudele. Heterotsükkel on vähivastaste ainete, nagu epotiloonid, iksabepiloon, bleomütsiin, tiasofuriin, dasatiniib ja kud773, farmakofoor[237].

Tiasooli kalkooni derivaadid

Farghali et al. saadi tiasoolkalkoone (tabelid S1 ja S2, ühendid 173-178). Saadud ühendite antiproliferatiivne toime määrati kolmel rakuliinil (HepG2, A549 ja MCF-7). Ühend 178(3-(4-metoksüfenüül)-1-({ {10}}metüül-2-(metüülaminotiasool-4-üül)propeen-2-een-1-on) oli doksorubitsiiniga võrreldes parem vähivastane toime ja laialdane toime Kalkoonil on vastavalt IC50=1.56, 1,39 ja 1,97 μM liinidel HepG2, A549 ja MCF-7, väärtused on pooled doksorubitsiini väärtustest （IC50=3. vastavalt 54, 3,19 ja 4,39 μM. Kuuest tiasoolkalkoonist näitas viis ühendit testitud rakuliinidel väga head tsütotoksilisust ja 2,4-klorofenüüli jäägiga asendatud ühendil (ühend 178) oli mõõdukas aktiivsuse tase. Kasvaja ja normaalsete rakkude vahelise selektiivsuse hindamiseks testiti kolme väga hea tsütotoksilise potentsiaaliga kalkoonit mittevähilise kopsurakuliiniga WI-38. Kõrgenenud IC50 väärtused (93.44-137 .36 uM) näidustatud selektiivne tsütotoksilisus pahaloomulistes kopsurakkudes. leiti, et kõige ohutum kalkoon on asendatud 4-metoksüfenüüliga (ühend 173). See kalkoon inhibeeris HepG2, A549 ja MCF-7 rakke 88,04, 98,8 ja 69,72 korda rohkem kui WI38 rakud. Samuti blokeeris see derivaat oluliselt rakutsüklit G2/M faasis. Kalkoon suurendas DNA sisaldust G2/M faasis 2,6 korda ja vähendas DNA kogust G0/G1 ja S faasis võrreldes kontrollrakkudega. Lisaks põhjustas ühend G1-eelsete rakkude protsendi 14{58}}kordse tõusu võrreldes kontrollrühmaga, mis viitas kalkooni võimalikule rollile apoptoosis. Ühendi apoptootilist võimet hinnati anneksiin V-FITC meetodil. Apoptootiliste rakkude protsent suurenes märkimisväärselt, mis näitab ühendi võimet indutseerida apoptoosi. Kolme kõige aktiivsema kalkooni dokkimisuuringud näitavad, et need seonduvad ATP-ga CDK1 seondumiskohas, sidumisenergiad on -6.373, -5.857 ja 5.519. Ühendid seonduvad samal viisil aminohappega Leu83, moodustades kaks vesiniksidet tiasooli väävli ning 2-aminometüülrühma ja Leu83 vahel. Lisaks on kahel kalkoonil võime moodustada veel üks vesinikside sihtensüümi Glu81 jäägiga tiasooli väävli tasemel [238].

Suma jt said ja iseloomustasid füüsikalis-keemiliselt ja bioloogiliselt kümme kalkoonit, mille molekulis oli tiasool-imidasopüridiini jääk (tabelid S1 ja S2, ühendid 179-188). Saadud ühendeid testiti nelja rakuliini peal (MCF-7, A549, DU-145 (eesnäärme kartsinoomi rakuliin) ja MDA MB231 (rinnakartsinoomi rakuliin)). Vähivastase aktiivsuse testimise meetod oli MTT meetod ja standard oli etoposiid. Seeria kõige aktiivsemal ühendil oli kolm metoksürühma atsetofenooni positsioonides 3, 4 ja 5 (ühend 180). Ühendi 18{{2{22}}}} IC5{{20}} väärtused }} MCF-7, A549, DU-145 ja MDA MB-231 jaoks olid 0,18± {{30}},094 μM, 0,66 ± 0,071 μM, 1,03 ± 0,45 μM ja 0,065 ± 0,082 μM.

Atsetofenoonil ühe metoksürühmaga ühendil (ühend 182) oli palju madalam vähivastane toime. SAR-i uuringute põhjal täheldati, et kolme metoksürühma (elektronidoonoride) olemasolu määrab tiasool-imidasopüridiini derivaatide puhul olulise bioaktiivsuse tõusu. Dokkimisuuringud viidi läbi kolme potentsiaalse sihtmärgiga: proteiinkinaasid CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) ja tubuliin (1SAO). Saadud hinded näitasid seost ühendite aktiivsuse ja nende toime vahel CLK1-le [239].

4.6.5.Triasool

Triasool on viieaatomiline heterotsükliline orgaaniline ühend, mis sisaldab kolme lämmastikuaatomit ja kahte süsinikuaatomit. See esineb kahes isomeerses vormis: 1,2,3-triasool ja 1,2,4-triasool [240]. Heterotsükkel on oluline vähi-, HIV-, põletiku- ja tuberkuloosivastaste omadustega molekulide farmakofoor. Ühend 1,2,3-triasool on meditsiinilise keemia põhielement, kuna sellel on võime moodustada vesiniksidemeid oluliste bioloogiliste sihtmärkidega [241]. Ühend 1,2,4-triasool mõjutab ka lipofiilsust, polaarsust ja molekulide võimet moodustada vesiniksidemeid [242].

Triasooli kalkooni derivaadid

Kirjandusest pärinevad uuringud näitavad, et 1,2,3-triasool-kalkoon hübriidmolekulidel on SK-N-SH rakuliinidel (IC50=1,52 uM) taas märgatav vähivastane toime, kutsudes esile apoptoosi [243] . 1,2,4-triasoolitsükli hübridiseerimine kalkooniga põhjustas ka vähirakkude kasvu olulise pärssimise ja indutseeris A549 rakkude apoptoosi, mis sõltus kaspaas 3 aktiivsusest IC50=4.4 μM (ühend 189) abil. võrreldes platina IC-ga 50=15.3 μM【244】. Gurrapu jt sünteesisid 1,2,3-triasoolkalkoone (tabelid S1 ja S2, ühendid 190-198) ning nende tsütotoksilisus määrati katseliselt ja in silico. Vähirakuliinid, millel tsütotoksilisus määrati, olid MCF-7, HeLa ja MDA MB231 ning kasutatud meetod oli MTT meetod. Üheksast testitud ühendist näitas triasooli derivaat koos klooriga triasooliga seotud asendaja metaasendis ja kahe metoksürühmaga atsetofenoonil (ühend 196) parimat aktiivsust kõigil testitud liinidel (nt IC50 MCF-7=1,27 μM ja 0,02 μM puhul vastavalt 24 ja 48 tunni jooksul), selle ühendi kohta saadud tulemused on võrreldavad cis-platiini tulemustega. Kontsentratsiooni suurendamisel täheldati elujõuliste rakkude arvu vähenemist. Rakkude elujõulisuse meetodi rakendamise tulemused näitasid, et triasoolkalkoonidel on hea suukaudne biosaadavus. Ravimisarnasus määrati pöörlevate vabade sidemete arvu ja Lipinski, Veberi, Eagani ja Mugge reeglite järgi. Kõik seeria ühendid olid heade farmakokineetilise profiiliga ja vastasid ravimite kriteeriumidele. Seeria hõlmas farmakofoore, mille triasooli tuum on seotud jäägiga -OCH2-. Ühendid, millel on elektronidoonorrühmad, eelkõige molekulid, mis on asendatud klooriga triasoolitsükli meta-asendis ja kahe metoksürühmaga atsetofenooni meta- ja para-asendis (ühend 150), kusjuures triasooli asendaja meta-asendis on kloor ja hüdroksürühm kaltooni meta-asendis rühm (ühend 194) või metüülrühm triasooliga seotud asendaja meta-asendis ja kahe metoksüjäägiga (ühend 193) olid seeria kõige aktiivsemad tsütotoksilised ained. Saadud ühendite võimalik seondumisviis määrati EGFR kinaasi jaoks. Molekulide vahemik oli -8,102 kuni -6,008 kcal/mol ja sidumisenergia väärtused vahemikus -83,05 kuni 43,696 kcal/mol. Ühend, kus triasooliga seotud asendaja meta-asendis on kloor ja kalkooni meta-asendis hüdroksürühm (ühend 198), andis kõrgeimad skoorid (-8,102 ja -83,05 kcal/mol). See ühend moodustab vesiniksideme interaktsiooni Asp800-ga, tugeva I-II interaktsiooni Phe856 ja Phe997-ga ning II-katiooni interaktsiooni Lys745-ga. Kõigi seeria ühendite puhul moodustab triasooliga seotud fenüül II-II interaktsiooni Phe856-ga. Fenoolne hüdroksürühm moodustab koostoimeid vesiniksidemete kaudu aminohappega Asp800 [245].

5. Kokkuvõtted

Vähkon haigus, mille käivitavad paljud mehhanismid ja see on suur rahvatervise probleem. Kalkoonid on kõigi teiste flavonoidide ja paljude teiste heterotsükliliste ühendite eelkäijad. Nende ühendite eelised on seotud nende arvukate bioloogiliste omadustega, nende ebasoodsate mõjude puudumisega, võimalusega neid kergesti saada ning võimalusega moodustada nende põhistruktuuri moduleerimise teel arvukalt bioloogiliselt aktiivseid ühendeid. Lisaks on kalkoonid lähtepunktiks uute vähivastaste ühendite tuvastamisel. Looduslikel ja sünteetilistel kalkoonidel on kasvajavastased omadused in vivo ja in vitro ning need on aktiivsed ka ravimresistentse vähi korral.

Kalkoonide antiproliferatiivse toime oluline mehhanism on tubuliini pärssimine ja nende ühendite sekkumine mikrotuubulite moodustumisse. Kalkoonide asendamine kolme metoksürühmaga on soodne nende tubuliinivastase toime tõttu, kuna nende ühendite struktuur on sarnane A4 kombretastatiiniga. Kalkoonide hübridiseerimine vähivastaste farmakofooridega on nende toimele soodne. Näiteks on asooli viimine nende ühendite molekuli kaasa toonud nende bioloogiliste omaduste olulise suurenemise. Seda asjaolu võib korreleerida nende ühendite seondumise ja lipofiilsete parameetrite soodsa muutusega.

Viited

1. Yang, L.; Shi, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; et al. Vähi tüvirakkude radade sihtimine vähiravis. Signaali ülekanne. Sihtmärk. Seal. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Süsteemianalüüs intratsellulaarse pH haavatavuse kohta vähiravi jaoks. Nat. Commun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. Vaade ravimiresistentsusele vähi korral. Loodus 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Tema, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Epigeneetiliste regulaatorite sihtimine vähiravis: mehhanismid ja edusammud kliinilistes uuringutes. Signaali ülekanne. Sihtmärk. Seal. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Inimese vähi epigeneetiline regulatsioon: epi-ravimi potentsiaalne roll vähiravis. Mol. Vähk 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Vähi uurimise ajalugu kontekstis. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Relv, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Immuunrakkude sihtimine vähiravi jaoks. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Immuunrakkude metabolism vähi korral. Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. Metastaaside molekulaarsed põhimõtted: Vähi tunnus on uuesti läbi vaadatud. Signaali ülekanne. Sihtmärk. Seal. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Aminohapped vähis. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Põletik ja vähk. Keskkond. Tervis Eelm. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; et al. Uus kalkoonderivaat S17 indutseerib maovähirakkudes apoptoosi ROS-sõltuva DR5 ülesreguleerimise kaudu. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Oh, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. Licochalcone D on suunatud otseselt JAK2-le inimese suu lamerakk-kartsinoomi indutseeritud apoptoosile. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Kuumašokivalgud: vähi arengut soodustavad ained ja vähivastase ravi terapeutilised eesmärgid. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. Makrofaagide sihtimise lubadus vähiteraapias. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, Boesenbergia pandurata uued isopimaraani diterpeenid koos TRAIL-resistentsuse ületamise aktiivsusega. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Sun, Y.; Xu, H. Licochalcone A pärsib rakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja invasiooni, reguleerides PI3K/AKT signaalirada suu lamerakk-kartsinoomi korral. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Kalkoonimiidi derivaatide süntees ja nende vähivastase ja antimikroobse toime uurimine, karboanhüdraasi ja atsetüülkoliinesteraasi ensüümide inhibeerimisprofiilid. Arch. Physiol. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Kasvaja mikrokeskkonnale suunatud nanoteraapiad vähiraviks ja diagnoosimiseks: ülevaade. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin vähiravis: vähivastased toimed ja toimemehhanismid. Cell Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]