2. osa: Flavonoidide kaitsev toime mitokondriopaatiate ja nendega seotud patoloogiate vastu: keskendumine ennustavale lähenemisele ja personaalsele ennetamisele

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistance.com

4. Flavonoidide kaitsev toime mitokondriopaatiaga seotud patoloogiate vastu

Regulaarne flavonoidide tarbimine avaldab kasulikku mõju tervisele, mida saab potentsiaalselt kasutada mitmete mitokondriopaatiate, sealhulgas vähi, südame-veresoonkonna haiguste (nt ateroskleroos) ja neurodegeneratiivsete häirete (nt AD) vastu [103,104].

4.1. Prekliinilised uuringud

Erinevates in vitro ja in vivo uuringutes hinnati flavonoidide efektiivsust mitokondritega seotud kahjustuste ja/või haiguste korral.

4.1.1.Vähk

Prekliinilised vähiuuringud näitasid selle tugevat võimetflavonoididkantserogeense mitokondriaalse düsfunktsiooni moduleerimiseks, eriti Warburgi fenotüübi ja sisemise apoptootilise rajaga seotud signalisatsioonikaskaadides. Apigeniin (4',5,7-trihüdroksüflavon) blokeeris raku glükolüüsi, inhibeerides kasvajaspetsiifilist PKM2 aktiivsust ja ekspressiooni HCT116, HT29 ja DLD1 käärsoolevähi rakkudes. Veelgi enam, apigeniinravi vähendas PKM2/PKM1 suhet, blokeerides -catenin/c-Myc/PTBP1 signaaliraja [105]. Lisakskvertsetiinpärsib glükolüüsi, vähendades PKM2, glükoosi transporterit 1 (GLUT1) ja laktaatdehüdrogenaasi A (LDHA) inimese rinnavähi rakuliinides MCF-7 ja MDA-MB-231. Lisaks pärssis kvertsetiinravi glükolüüsi ja indutseeris autofagiat, inhibeerides hiire MCF-7 ksenotransplantaatides p-Akt/Akt [106]. Lisaks pärssis šikoniiniravi glükoosi omastamist, laktaadi tootmist ja ATP tootmist Lewise kopsukartsinoomi ja B16 melanoomi rakkudes, vähendades PKM2 aktiivsust ja muutes seega Warburgi efekti [107]. Lisaks muudab ensüüm heksokinaas 2 (HK2) glükoosi metabolismi esimeses etapis glükoosi -6-fosfaadiks [108] ja soodustab Warburgi efekti vähirakkudes [109]. Kuid ksantohumool vähendas HK2 ja glükolüüsi ning suurendas seejärel tsütokroom c vabanemist, et aktiveerida sisemine (mitokondriaalne) apoptootiline rada HT29, SW480, LOVO, HCT116 ja SW620 kolorektaalse vähi rakuliinides [13]. Apoptoosi indutseeriv tegur (AF), mitokondri valk, on seotud kaspaasist sõltumatu programmeeritud rakusurmaga pärast selle translokatsiooni tuuma [110]. In vitro uuringus, milles kasutati mitut biokeemilist analüüsi, tuvastati, et ksantohumool põhjustab roti glioomi C6 rakkude proliferatsiooni pärssimist ja surma (ajast ja annusest sõltuval viisil) mehhanismi kaudu, mis indutseerib AIF-i raja apoptoosi, vallandades mitokondriaalse stressi [111]. ]. Muljetavaldav on see, et püruvaatdehüdrogenaasi kinaas 1 (PDK1) on glükolüüsi ja mitokondriaalse OXPHOS-i väravavaht; selle inhibeerimine võib muuta kasvajarakkude Warburgi fenotüübi [112]. Lik-kalkoon A pärssis HIF1, GLUT1 ja PDK1 HCT116 kolorektaalse vähi, H1299 mitteväikerakk-kopsukartsinoomi ja H322 primaarse bronhoalveolaarse kartsinoomi rakkudes. Pealegi täheldati pärast ravi likohalkoon A-ga kõrgemat rakusisest hapnikusisaldust, mis tulenes mitokondriaalse hingamise otsesest pärssimisest [113]. Lisaks soodustas EGCG mitokondriaalset depolarisatsiooni ja pärssis glükolüüsi hiire rinnavähi 4T1 rakkudes, mida näitas glükoosi, laktaadi, ATP, HIF-1 ja GLUT1 vähenenud tase. EGCG inhibeeris samas mudelis ka mitmeid glükolüütilisi ensüüme, sealhulgas HK, fosfofruktokinaasi, LDH ja PK [14]. Veelgi enam, bensofuraani flavonoid Albano B avaldas tugevat vähivastast toimet, kutsudes esile apoptoosi läbi mtROS-i tootmise ja sellega seotud suurenenud Akt ja rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi 1/2 (ERK1/2) fosforüülimise A549, BZR, H1975 ja H2265 kaudu. inimese kopsuvähi rakuliinid. Albano B vähivastast potentsiaali seostati apoptoosi esilekutsumisega ja G2/M-faasi rakutsükli peatamisega mtROS-i tootmise kaudu [114]. Lüsionotiini, Li/sionofus pauciflorus Maxim. bioaktiivset flavonoidi, on näidatud kombineeritud in vitro (HepG2 ja SMMC-7721 rakud) ja in vivo (HepG2 ja SMMC-7721-ksenotransplantaadi kasvaja hiiremudel) katses. võime avaldada märkimisväärseid maksavähivastaseid omadusi mehhanismi kaudu, mis põhjustab kaspaasi{65}} vahendatud mitokondriaalse apoptoosi rada. Selle uuringu tulemused näitasid ka, et lüsionotiin võib kontrollida oksüdatiivset stressi, mis leiti olevat seotud lüsionotiini poolt vahendatud mitokondriaalse apoptoosiga, reguleerides tuumafaktoriga erütroidi 2-seotud faktoriga 2 (Nrf2) signaaliülekande rada[115]. Täheldati, et BAS-4, prenüleeritud flavonoid (eraldatud Amazonase taimest Brosimum acutifolium), põhjustas vähivastaseid omadusi C6 glioomirakkude vastu, soodustades mitokondriaalse transmembraani potentsiaalse kadu ja Akt raja katkemise poolt vahendatud apoptoosi [116]. Lisaks avaldas ravi isokvertsitriiniga (25 μM), bioaktiivse flavonooliga, vähivastast toimet inimese SK-Mel-2 melanoomirakkudele ja mehhanism oli seotud selle mõjuga mitokondrite poolt vahendatud apoptoosile. Teatati mitmesugustest mehhanismidest, sealhulgas prokaspaasi-8 ja -9 ning Bcl-2 valgu tasemete vähenemisest ning lõhustatud PARP-i ja Baxi ekspressioonide tugevnemisest. Leiti, et kaspaasist sõltumatu mitokondriaalne apoptoos on seotud AIF-i ja Endo G valgu ekspressioonide suurenemisega. Lisaks leiti, et proliferatsioonivastane toime on seotud PI3K/Akt/mTOR signaaliraja allareguleerimisega[117]. Mehhaanilises uuringus, milles kasutati in vitro (A549 rakud) ja in silico analüüse, näitas flavonoid-müritsetiin (73 ug/ml) võimet indutseerida vähivastaseid omadusi kopsuvähirakkude vastu, soodustades rakutsükli peatamist ja ROS-ist sõltuvat mitokondrite poolt soodustatud apoptoosi [118 ]. Lisaks avaldas Silybum marianum'i bioaktiivne aine flavonoid silibiniin tsütotoksilist toimet inimese SCC{92}} suu lamerakk-kartsinoomi rakkudele. In vitro test paljastas toimemehhanismi apoptoosi esilekutsumise kaudu, vabastades tsütosooli mitokondriaalse tsütokroom c, millele järgnes kaspaaside -3 ja -9 aktiveerimine [119].

Nagu on näidatud ülalkirjeldatud prekliinilistes uuringutes, on flavonoididel potentsiaal muuta Warburgi efekti, suunates signaalmolekule, mis on seotud mitokondriaalsete hingamisteede defektidega. Veelgi enam, flavonoidide Warburgi-vastast toimet võib korrutadaantioksüdant, põletikuvastane, ROS-i eemaldamine, immunomoduleeriv, antiangiogeenne [82] ja muud vähivastased tegevused, nagu osalemine rakutsükli peatamises, apoptoosi esilekutsumine, autofagia ning vähirakkude proliferatsiooni ja invasiivsuse pärssimine [83].

Toodete lisateabe saamiseks klõpsake siin

4.1.2. Südame-veresoonkonna haigused

Flavonoidid mõjutavad tugevalt keerulisi radu, mis on seotud CVD-ga seotud mitokondriaalsete düsfunktsioonidega. Tuumafaktor-kB (NF-kB), transkriptsioonifaktor, reguleerib paljusid rakuprotsesse, sealhulgas immuunsust, põletikku ja rakkude ellujäämist. Lisaks on NF-kB signaalimine oluline ka mitokondriaalsete protsesside jaoks, nagu biogenees, metabolism ja apoptoos [120]. Lisaks on NF-KB redoks-tundlik transkriptsioonifaktor, kuna ROS võib selle aktiivsust reguleerida. Aronia melanocarpa ekstrakt, mis on rikas polüfenoolide, eriti antotsüaniinide poolest, aktiveeris inimese aordi endoteelirakkudes (HAEC) tekitatud ROS-i kaudu NF-kB, mille tulemuseks oli potentsiaalne kardioprotektsioon [121]. Lisaks reguleerib peroksisoomi proliferatsiooniga aktiveeritud retseptori (PPAR) perekond mitokondriaalset funktsiooni, käivet ja energia metabolismi. Seetõttu võib PPAR aktiivsus olla terapeutiline sihtmärk kahjustatud mitokondriaalse funktsiooni taastamiseks [122]. Antotsüaniinide, fenoolhappe, flavonoolide ja iridoidide rikkad sarvkirsi (Cornus mas L.) viljad vähendasid seerumi triglütseriidide taset ja suurendasid PPARa valgu ekspressiooni maksas, mis viitab kaitsvale toimele dieedist põhjustatud hüpertriglütserideemiale ja ateroskleroosile hüperkolesteroleemilise küüliku mudelis. Lisaks näitas PPAR suurenenud ekspressioon maksas selle hüpolipideemilist toimet, mis tulenes rasvhapete suurenenud katabolismist, mis viis seejärel triglütseriidide taseme languseni [123].

Huvitav on see, et mitokondriaalne düsfunktsioon aitab kaasa müokardi isheemia-reperfusioonist põhjustatud kardiomüotsüütide apoptoosile. Yu et al. teatas hiljuti, et naringeniin võib leevendada müokardi isheemia-reperfusioonikahjustust, vähendades mitokondriaalset oksüdatiivse stressi kahjustust, tsütokroom c vabanemist ja oksüdatiivseid markereid. Veelgi enam, mitokondriaalset biogeneesi säilitasid suurenenud tuumarespiratoorse faktori 1 (NRF1), TFAM ja OXPHOS I, ⅡII ja IV subühiku kompleksid in vitro (H9c2 kardiomüoblastid) ja in vivo (rotid) mudelid [15].

Lisaks on mitokondriaalsel düsfunktsioonil fruktoosist põhjustatud südame hüpertroofia patogeneesis ülioluline roll. Bioflavonoidne naringiin inhibeeris mtROS-i tootmist ja leevendas seeläbi mitokondriaalset düsfunktsiooni H9c2 roti müoblastides pärast fruktoosiga kokkupuudet ja kõrge fruktoosi poolt põhjustatud südame hüpertroofiat. Tõepoolest, kardiomüotsüütide hüpertroofia pärssimine naringiini poolt oli vahendatud AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) – rapamütsiini (mTOR) signaaliülekande telje mehaanilise sihtmärgi – allareguleerimise kaudu [124]. Lisaks reguleerivad mitokondriaalses dünaamikas osalevad valgud, sealhulgas mitofusiin 2 (Mfn2), mitokondrite dünamiinilaadne GTPaas (OPA1), dünamiiniga seotud valk 1 (Drp1) ja lõhustumine 1 (Fis-1), mitokondriaalset homöostaasi stressi all. tingimused [125]. Müokardi isheemiliste hiirte ravi 7,8-dihüdroksüflavooniga (7,8-DHF) muutis südame düsfunktsiooni ja kardiomüotsüütide kõrvalekaldeid mitokondriaalse lõhustumise pärssimise kaudu, mida näitab Fis valgu taseme langus{21} . Lisaks7 parandas 8-DHF mitokondriaalse membraani potentsiaali ja vähendas mitokondriaalse superoksiidi taset vesinikperoksiidiga (H2O2) töödeldud H9c2 roti müoblastides.7,8-DHF takistab ka mitokondriaalset lõhustumist, pärssides OPA1 proteolüütilist lõhustumist. H9c2 rakkudes [126]. Samamoodi parandas 7,8-DHF südamefunktsiooni ja inhibeeris südamekahjustusi, mida vahendasid suurenenud OPAl valgu ekspressioon, Akt aktivatsioon, OXPHOS ja mitokondriaalse membraani potentsiaali düsregulatsioon doksorubitsiini poolt indutseeritud kardiotoksilisuses Kunmingi hiirtel ja H9c2 rakkudel [127].

Paljudel juhtudel põhjustab diabeetiline kardiomüopaatia südamepuudulikkust. Dihüdromürtsetiin suurendas mitokondriaalset funktsiooni streptozototsiini poolt indutseeritud diabeetilistel hiirtel, mida näitavad ATP sisalduse, tsitraadi süntaasi aktiivsuse ja kompleksi I, II, I, IV ja V aktiivsuse suurenemine [128]. Veelgi enam, kvertsetiin kaitses mitokondreid, taastades rakkude redoks-tasakaalu pärast isoproterenooli poolt indutseeritud südame hüpertroofiat hiirtel. Kvertsetiin nõrgendas südame hüpertroofiat, suurendades sulfhüdrüülrühmade kättesaadavust ja mitokondriaalse superoksiidi dismutaasi aktiivsust ning vähendades mitokondriaalse läbilaskvuse ülemineku pooride avanemist samas mudelis [129]. Muljetavaldavalt leevendas luteoliini intraperitoneaalne süstimine lipopolüsahhariidist põhjustatud müokardikahjustusega hiirtele mitokondriaalseid vigastusi ja oksüdatiivset stressi, vähendades AMPK fosforüülimist septilises südamekoes ja stabiliseerides mitokondriaalse membraani potentsiaali. Kokkuvõttes nõrgendab luteoliin lipopolüsahhariididest põhjustatud müokardi kahjustust, mis on seotud mitokondriaalsete kahjustustega hiirtel, inhibeerides apoptoosi ja tugevdades autofagiat AMPK signaaliülekande moduleerimise kaudu [16]. Lisaks kaitses prenüleeritud flavonoolglükosiid ikariin H9C2 kardiomüotsüüte oksüdatiivse stressi eest, eemaldades ROS-i ja soodustades ERK raja fosforüülimist. Icarian säilitas ka Ca2 pluss homöostaasi ja mitokondriaalse membraani potentsiaali stabiilsuse [130]. Lisaks parandas tsüanidiin, antotsüaniini pigment, mitokondriaalset funktsiooni lipopolüsahhariidist põhjustatud müokardikahjustusega hiirtel, vähendades oksüdatiivseid kahjustusi seotud faktori Opal ja antioksüdantse geeni tioredoksiin -1 (Trx1)[131] kaudu. Tilianiin, looduslik flavonoidglükosiid, on tuntud oma kardioprotektiivse toime poolest müokardi isheemia/reperfusioonikahjustuse (MIRI) vastu. Põhjalikus prekliinilises uuringus on selle ühendi toimemehhanism kindlaks määratud Ca2 pluss/kalmoduliinist sõltuva proteiinkinaasi II pärssimise kaudu. (CaMKII)-vahendatud mitokondriaalne apoptoos ja c-Jun N-terminaalne kinaas (JNK)/NF-kBinflammatsioon [132]. Lisaks on fisetiini, loodusliku flavonoidi, kardioprotektiivset toimet põhjalikult uuritud kombineeritud katses (in vitro, in vivo ja in silico). Tulemused näitasid, et ravi fisetiiniga võib pärssida mitokondriaalset oksüdatiivset stressi ja mitokondriaalset düsfunktsiooni ning pärssida glükogeeni süntaasi kinaasi 3 (GSK3) aktiivsust, kusjuures indutseeritud mõjud olid võimalikud toimemehhanismid [133]. Teises loomkatses vähendas fisetiini (20 mg/kg) manustamine müokardiinfarkti suurust, apoptoosi, laktaatdehüdrogenaasi ja kreatiinkinaasi isheemia/reperfusioonikahjustusega roti südame seerumis/perfusaadis. Tulemused järeldasid, et fosfoinositiidi 3-kinaasi (PI3K) aktiveerimine on vajalik fisetiiniga seotud kardiokaitse vahendamiseks isheemia/reperfusioonikahjustuse vastu roti südametes [134]. Lisaks on Drpl fosforüülimine seriinil 616 seotud suurenenud Drpl ensüümi aktiivsusega, mis aitab kaasa rakusurmale. On teada, et müokardi vigastus pärast südameseiskust (CA) põhjustab kriitilist müokardi düsfunktsiooni ja

surm, sealhulgas mitokondriaalne düsfunktsioon. Sellega seoses uuriti in vivo looduslikku flavonoidmolekuli baikaliini, mis kaitseb mitokondriaalset düsfunktsiooni reguleerides CA-indutseeritud vigastuste eest. Isaseid Sprague-Dawley rotte raviti baikaliiniga (100 mg/kg, manustati intragastraalselt üks kord päevas 4 nädala jooksul) ja tulemused näitasid, et see ühend on tõhusalt vähendanud mitokondriaalset düsfunktsiooni ja avaldanud kardioprotektiivset toimet pärast CA-d seriini fosforüülimise pärssimise kaudu. 616 ja Drp1 translokatsioon ning mitokondrite liigne lõhustumine. Kokkuvõtteks võib öelda, et Drp1-vahendab mitokondriaalset lõhustumist, võib baikaliini võimalikuks mehhanismiks CA-indutseeritud müokardikahjustuse ärahoidmisel [135].

Mitmed prekliinilised (in vitro ja in vivo) uuringud näitavad, et flavonoidid võivad muuta CVD-ga seotud mitokondriopaatiaid, sihites erinevaid molekule ja signaaliradu.

4.1.3. Neurodegeneratiivsed häired

Alumiinium, neurotoksiline aine, põhjustab oksüdatiivseid kahjustusi, mida on täheldatud mitmesuguste neurodegeneratiivsete häirete, näiteks AD korral [136]. Naringiin aga vähendas alumiiniumi neurotoksilist toimet rottidel. Naringiini suurema annuse (80 mg/kg) manustamine parandas märkimisväärselt kognitiivset jõudlust, vähendas mitokondriaalseid oksüdatiivseid kahjustusi ja vähendas teatud mitokondriaalseid ensüüme, sealhulgas NADH dehüdrogenaasi, suktsinaatdehüdrogenaasi ja tsütokroomoksüdaasi, võrreldes alumiiniumiga töödeldud kontrollrottidega [137 . APP ja A paiknevad koos mitokondrites; A pärsib hingamisahelat ja muutunud mitokondriaalne funktsioon võib põhjustada muutusi APP-s ja võimalikke muutusi amüloidogeensete derivaatide tootmises [138]. Sellegipoolest vähendas kvertsetiin hiire kolmekordse transgeense AD mudelis (3xTg-AD) APP A ja BACE{6}}vahendatud lõhustamist[139]. Ravi kvertsetiiniga vähendas ka ROS-i taset ja taastas normaalse mitokondriaalse morfoloogia hipokampuse neuronites, mida mõjutas H2O2-indutseeritud neuronite toksilisus ja A-indutseeritud neurodegeneratsioon, mis viitab sellele, et kvertsetiin võib ära hoida neuronite mitokondriaalse düsfunktsiooni [140].

Lisaks reguleerisid kvertsetiin üles proteiinkinaasi D1 (PKD1), Akt, cAMP vastuseelementi siduvat valku (CREB) ja CREB sihtmärkgeeni BDNF – mis kõik on seotud mitokondriaalse düsfunktsiooniga, mis on seotud neurodegeneratiivsete häiretega [141,142] – hiire MN9D korral. dopamiinergilised rakud. Lisaks suurendas kvertsetiin mitokondriaalset bioenergeetikat ja kaitses MN9D rakke 6-hüdroksüdopamiini (6-OHDA) põhjustatud neurotoksilisuse eest [143]. Huvitaval kombel põhjustab atsetüülkoliinesteraasi aktiivsus mitokondriaalseid kahjustusi; koliinesteraasi inhibiitorid suurendavad aga mitokondriaalset biogeneesi AMP-aktiveeritud PK kaudu hipokampuses [144]. Mitokondriaalne y-sekretaas osaleb mitokondritega seotud APP metabolismis [145]. Sellega seoses näitas AD loommudelite 17 prekliinilise uuringu metaanalüüs, et EGCG avaldab neuroprotektiivset toimet, vähendades atsetüülkoliinesteraasi aktiivsust, suurendades -, - ja y-sekretaasi aktiivsust, alandades A 42 taset ja tau fosforüülimist ning moduleerides anti- oksüdatiivsed, põletikuvastased ja apoptootilised protsessid [146]. Lisaks parandas flavonoidisokvertsitriin mitokondriaalset funktsiooni, vähendades mitokondriaalse membraani potentsiaali kadu, vähendades mitokondriaalse välismembraani pingest sõltuvat anioonikanalit (VDAC) ja takistades mtROS-i akumuleerumist streptozototsiini poolt indutseeritud AD mudelis hiire neuro{29}}a. neuroblastoomi rakud [18]. Kaks muud flavonoidi, mangiferiin ja moriin, leevendasid AD mudelis A-indutseeritud mitokondriaalseid kahjustusi, nagu vähenenud hingamisvõime, mitokondriaalse membraani depolarisatsioon ja tsütokroom c vabanemine kortikaalsetes neuronites [147].

Kvertsetiin suurendas mitokondriaalse kompleksi I aktiivsust (mida näitab suurenenud NADH oksüdatsioon), piirates mtROS-i tootmist rotenooni poolt indutseeritud PD rotimudelis [17]. Hiljuti on kvertsetiini neuroprotektiivset toimet uuritud 6-OHDA-ga töödeldud PC12 roti feokromotsütoomirakkudes ja 6-hüdroksüdopamiini (6-OHDA) kahjustatud roti PD mudelis. In vitro testi tulemused näitasid, et töötlemine kvertsetiiniga (20 uM) soodustas mitokondriaalset kvaliteedikontrolli, vähendas oksüdatiivset stressi, suurendas mitofagiamarkerite (Parkin ja PINK1) taset ja alandas -syn valgu ekspressiooni 6-OHDA-s. -töödeldud PC12 rakud. Veelgi enam, in vivo testi tulemused tõestasid, et PD rottide ravi kvertsetiiniga (10 mg/kg/päevas ja 30 mg/kg/päevas) kahe nädala jooksul suukaudse sondiga on toonud kaasa progresseeruva PD-laadse motoorse käitumise, mis leevendab neuronite surma ning vähendada mitokondriaalseid kahjustusi ja -syn akumulatsiooni. Kõik katsetulemused eeldasid, et kvertsetiini neuroprotektiivne toime sai lüüa nii PINK1 kui ka Parkini hävitamisega[148]. Lisaks leevendas PC12 roti neerupealiste rakkudes looduslikult esinev hüdroksüflavonoidne müritsitriin 6-OHDA-indutseeritud mitokondriaalset kahjustust mitokondriaalse oksüdatsiooni pärssimise kaudu, mida näitab vähenenud ROS-i tootmine ja lipiidide peroksüdatsioon roti aju mitokondrites [149]. Müritsitriin leevendas ka mitokondriaalset düsfunktsiooni, suurendades DJ-1 aktiivsust SN4741 substantia nigra dopamiinergilistes rakkudes koos 1-metüül-4-fenüülpüridiiniumi poolt põhjustatud mitokondriaalse düsfunktsiooniga [150]. Teine uuring näitas, et hesperidiinil, tsitrusviljade flavanoolil, on antioksüdatiivsed ja antiapoptootilised omadused, säilitades mitokondriaalse funktsiooni rotenooni poolt indutseeritud apoptoosi vastu PD SK-N-SH neuroblastoomi rakumudelis [151].

Detailselt kirjeldati Italiani neuroprotektiivse toime mehhanismi ajuisheemia vastu, kasutades hapniku-glükoosi deprivatsiooni (OGD) protokolli, kus leiti, et Italiani mõjutab mitokondriaalset funktsiooni ja põletikku, leevendades CaMKII-sõltuvat mitokondrite vahendatud apoptoosi ja MAPK / NF-kB põletikulist aktivatsiooni. järgnev rakuline OGD vigastus [152]. Traditsioonilises hiina meditsiinis on hüdroksüsafflor kollast A (HSYA; flavonoidide perekonda kuuluv C-glükosüülkinokalkoon) laialdaselt kasutatud isheemia/reperfusioonikahjustuse kaitsevahendina. Samuti on täheldatud, et see ühend vähendab ROS-i taset ja pärsib raku apoptoosi. Mehhanistlikus uuringus leiti, et HSYA vähendab fenüülalaniini taset ja soodustab mitokondriaalset funktsiooni mitokondriaalse lõhustumisvalgu Drp1 ülesreguleerimise kaudu, mis põhjustab neuroprotektiivset toimet ajuisheemia/reperfusioonikahjustuse vastu [153]. Hiljutine in vivo uuring, milles kasutati isaseid Sprague Dawley rotte, kavandati selleks, et hinnata HSYA-vahendatud mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoori (mPTP) kaitsvat toimet ajuisheemiale/reperfusioonikahjustusele ja selle mehhanismile. Saadud tulemused näitasid, et HSYA-ravi suurendas märkimisväärselt aju mikrovaskulaarsete endoteelirakkude (BMEC) elujõulisust, alandas ROS-i tootmist, mPTP avanemist ja tsütokroom c translokatsiooni. Samuti tuvastati, et HSYA võimendab MEK-i ja võimendab ERK ekspressiooni fosforüülimist BMEC-des, takistab mitokondriaalset vahendatud apoptoosi ja represseerib tsüklofiliini D (CypD). Huvitaval kombel on leitud, et HSYA vähendab loommudelites infarkti suurust[154]. Nobiletiini, polümetoksüülitud flavonoidi, tuvastatakse tavaliselt perekonnas Citrus. Mitmetes biokeemilistes uuringutes leiti, et nobiletiin reguleerib mitokondriaalset düsfunktsiooni, mida vahendab ETC-süsteemi allareguleerimine, takistades kompleksi ja ⅢI puhastes mitokondrites ja rottide kortikaalsetes neuronites. Täheldati, et see molekul erinevates kontsentratsioonides mikromolaarsetes vahemikes vähendab tõhusalt mitokondriaalset ROS-i tootmist, pingutab uuesti apoptootilist signaaliülekannet, parandab ATP tootmist ja parandab neuronite elujõulisust kompleksse I repressiooni tingimustes. Indutseeritud toime oli seotud AI translokatsiooni allareguleerimisega, kompleksi I aktiivsuse ülesreguleerimisega ja antioksüdantsete tegurite, nagu Nrf2 ja heemi oksügenaas 1 (HO-1) ekspressiooniga. Saadud andmete põhjal näitas see uuring, et nobiletiinil võib olla paljulubav neuroprotektiivne toime neurodegeneratiivsete haiguste, nagu AD ja PD, vastu [155].

Nagu eespool mainitud, võivad flavonoidid leevendada mitokondriaalseid kahjustusi peamiselt ROS-i vähendamise või mitokondriaalse funktsiooni säilitamise kaudu; need võimed võivad parandada kognitiivset funktsiooni, mis on seotud kahe kõige levinuma neurodegeneratiivse häirega, AD ja PD (tabel 1).

4.2.Kliinilised andmed

Lisaks prekliinilistele uuringutele tõstavad kliinilised uuringud esile ka flavonoidide efektiivsust mitokondriopaatiate, sealhulgas vähi, südame-veresoonkonna haiguste ja neurodegeneratiivsete häirete etiopatoloogias.

4.2.1.Vähk

Vaatamata prekliinilises uuringus selgitatud flavonoidide kasulikele mõjudelevähkuuringutes ei ole seni ükski kliiniline uuring otseselt keskendunud flavonoidide mehaanilisele mõjule mitokondriaalsetele kahjustustele. Otto Warburg oletas, et mitokondriaalne düsfunktsioon käivitab vähi moodustumise, mida iseloomustab glükolüütilise energia tootmise vähenemine, erinevalt mitokondriaalsest hingamisest [156]. Flavonoide kasutavatel sihipärastel ravimeetoditel Warburgi efekti vastu võivad olla olulised rakendused tulevases vähiravis [157]. Flavonoidilisandid võivad toetada vähi ennetamist, eriti kõrge riskiga inimestel; peamised riskitegurid on rasvumine (madala füüsilise aktiivsuse ja/või istuva eluviisi tõttu)[158,159], stressiga kokkupuude [160], Flammeri sündroom [161], kiirenenud vananemisprotsessid [162] ja krooniline põletik [163]. Veelgi enam, geneetilised eelsoodumused [164], mitokondriaalsete kahjustuste varajane avastamine [156] ja metastaatilise potentsiaaliga vähi avastamine]165 on vähiravis väga ennustavad. Seetõttu on individuaalne patsiendiprofiilide koostamine vähktõve eelsoodumuse ja varajase diagnoosimise oluline vahend [166]. Flavonoidide kasutamise hindamisel patsientide kihistumises ja individuaalses ravis on oluline arvestada vähi aluseks olevate erinevate mehhanismidega, kuna mitokondriaalsete kahjustustega seotud vähid võivad erineda tuumamutatsioonidega seotud vähivormidest [167-169].

Lõpuks võib taimse päritoluga looduslike ainete, näiteks flavonoidide kasutamine üksi või koos vähivastaste ravimitega olla paljulubav strateegia Warburgi fenotüübi vastu 3 PM raames.

4.2.2.Südame-veresoonkonna haigused

Mitokondrid mängivad olulist rolli erinevate CVD-de patogeneesis. Kuid praegused kliinilised uuringud, mille eesmärk on leida uudseid CVD-de vastu kasutatavaid molekule, keskenduvad peamiselt flavonoidide üldistele kaitsvatele omadustele, mitte nende otsesele mõjule mitokondriaalsetele kahjustustele.

12-nädalane ravi isoflavooniga vähendas seerumi kõrge tundlikkusega (hs)-C-reaktiivse valgu (CRP) taset ja parandas õlavarrevoolust vahendatud dilatatsiooni kliiniliselt avaldunud ateroskleroosi ja eelneva isheemilise insuldiga patsientidel [170]. Lisaks võib flavonoidirikaste toitude tarbimine toiduga ära hoida südame-veresoonkonna haigustega seotud mitokondriopaatiaid. Flavonoidid, sealhulgas flavonoolid, flavoonid, flavanoonid, antotsüanidiinid ja proantotsüanidiinid, vähendasid märkimisväärselt südame-veresoonkonna haigustesse suremise riski[171]. Huvitav on see, et musta, rohelise, taime- ja marjatee flavonoididel on kaitsev toime erinevate CVD-de, sealhulgas insuldi, müokardiinfarkti ja südame isheemiatõve vastu [172].

Lisaks on transtüretiini amüloidoos haruldane progresseeruv süsteemne haigus, mida iseloomustab vasaku vatsakese seina paksuse suurenemine ja diastoolne düsfunktsioon. Paljudel juhtudel põhjustab see haigus amüloidootilist transtüretiini mitokondriaalset kardiomüopaatiat [173]. Pärast 12-kuulist ravi rohelise tee ja selle ekstraktidega, milles on rohkesti EGCG-d, ei tuvastanud ehhokardiograafia muutusi südame seina paksuses ega massi progresseerumises, mis viitab sellele, et roheline tee avaldab kaitsvat toimet amüloidse transtüretiini mitokondriaalse kardiomüopaatia vastu [174]. Lisaks on naiste menopaus sageli seotud vananemisprotsessi ja suurema CVD riskiga koos võimalike mitokondriaalsete ühendustega [175, 176]. Varajase menopausiga naistel vähendas sojavalgu ja isoflavoonide lisamine märkimisväärselt erinevaid SVH riskimarkereid [177].

Lisaks põhjustavad muutunud mitokondriaalsed funktsioonid ka hüperinsulineemiat, glükoositalumatust, düslipideemiat, rasvumist ja kõrgenenud vererõhku, mida ühiselt nimetatakse metaboolseks sündroomiks [178]. Flavonoidide rikkad mustikad vähendasid metaboolse sündroomiga patsientidel plasma oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiini (LDL), seerumi malondialdehüüdi ja hüdroksünonaali kontsentratsiooni. Need tulemused viitavad sellele, et mustikatel on kardioprotektiivne toime ja see leevendab metaboolset sündroomi [179]. Lisaks suurendasid jõhvikad (Vaccinium macrocarpon Ait.), mis sisaldavad rohkesti polüfenoole, sealhulgas flavonoide ja ellaghapet, plasma antioksüdantide võimet ja vähendasid lipiidide oksüdatsiooni, vähendades oksüdeeritud LDL-i ja malondialdehüüdi metaboolse sündroomiga naistel [180].

Lisaks on mitokondriaalse struktuuri ja/või funktsiooni muutused seotud erinevate CVD-de, sealhulgas isheemilise kardiomüopaatia, südamepuudulikkuse ja insuldi suurema riskiga [53]. Seetõttu vähendas puuviljapõhiste flavonoidide suurem tarbimine, eriti antotsüaniinirikaste (tsüanidiin, delfinidiin, malvidiin, pelargonidiin, petunidiin, peonidiin) ja flavanoonirikaste (eriodiktüool, hesperetiin, naringeniin) toitude kaudu mittefataalse müokardiinfarkti ja isheemilise riski. insult meestel [181]. Flavonoididel on potentsiaali ka südame isheemiatõve sekundaarseks ennetamiseks. Aroonia (Aronia melanocarpa) ekstraktis sisalduvad flavonoidid vähendasid seerumi 8-isoprostaani, oksüdeeritud LDL-i, hsCRP ja monotsüütide kemoatraktandi valgu-1 (MCP-1) taset ning suurendasid adiponektiini taset müokardiinfarkti üle elanud patsientidel ja oli saanud statiinravi [182]. Kokkuvõtteks võib öelda, et praegused kliinilised uuringud pakuvad valdavalt üldisi andmeid flavonoidide efektiivsuse kohta südame-veresoonkonna haiguste vastu, mitte aga mitokondriaalse funktsiooniga seotud täpseid mehhanisme.

4.2.3. Neurodegeneratiivsed häired

Neurodegeneratiivsed häired on tihedalt seotud mitokondriaalse deregulatsiooniga [69]. Prekliinilised uuringud näitavad, et flavonoidid võivad tugevalt nõrgendada mitokondriaalse düsfunktsiooni negatiivset mõju neurodegeneratiivsete häirete patogeneesile.

Praegused kliinilised uuringud pakuvad aga peamiselt tulemusi flavonoidide üldise mõju kohta neurodegeneratiivsetele haigustele. Suurenenud raku oksüdatiivne stress põhjustab -syn akumulatsiooni ja seejärel mitokondriaalse düsfunktsiooni [183]. Flavonoid EGCG inhibeerib -syn agregatsiooni ja vähendab sellega seotud toksilisust. Seetõttu võib EGCG-ravi potentsiaalselt edasi lükata või ära hoida mitmesuguseid neurodegeneratiivsete häiretega seotud mitokondriopaatiaid [184]. Siiski ei muutnud EGCG-ravi mitme süsteemi atroofia, neurodegeneratiivse haiguse, mis on seotud neuronite ja oligodendrotsüütide -syn agregatsiooniga, progresseerumist. Lisaks seostati suuremaid annuseid (1200 mg) mitmel patsiendil hepatotoksilise toimega [185].

Veelgi enam, mitokondriaalne düsfunktsioon on seotud homotsüsteiini metabolismi halvenemisega, mis põhjustab vananeva koe degeneratsiooni [186]. Seetõttu on kõrgenenud plasma homotsüsteiini tase tüüpiline AD patsientidel mõõdukas faasis võrreldes AD patsientidega alg- ja kontrollrühmas. Polüfenoolide rikas antioksüdantjook vähendas AT patsientidel plasma üldhomotsüsteiini taset, eriti mõõdukas faasis [187]. Flavonoidirikas Ginkgo biloba ekstrakt (EGb 761) parandas kognitsiooni, igapäevaelu ja sotsiaalset käitumist tüsistusteta AD või mitmeinfarktilise dementsusega patsientidel, mis on mõlemad seotud mitokondriaalsete kahjustustega [188]. Lisaks lükkas EGCG manustamine patsientidele edasi mitme süsteemi atroofiaga seotud puude progresseerumist |189].

Kuigi nimetatud kliinilistes uuringutes täheldati flavonoidide kasulikke toimeid, ei hinnatud üksikasjalikke mehhanisme mitokondriaalsete kahjustuste kohta. Seetõttu näitavad praegused kliinilised uuringud flavonoidide olulist positiivset mõju neurodegeneratiivsetele haigustele, kuid flavonoidide otsene mõju mitokondriaalsele funktsioonile on endiselt ebaselge. Tabelis 2 on üksikasjalik ülevaade käsitletud kliinilistest uuringutest flavonoidide rolli kohta mitokondriopaatiate, sealhulgas vähi, südame-veresoonkonna haiguste ja neurodegeneratiivsete häirete etiopatoloogias.

5. Kokkuvõtted

Hiljutised edusammud 3P-meditsiinis näitavad, et patsientide kihistumine ja individuaalne patsiendiprofiilide koostamine on olulised kulutõhusa sihipärase ennetamise ja inimesele kohandatud ravi jaoks [4,5,7,9]. Mitokondriaalsete kahjustuste individuaalne hindamine [190, 191] on oluline mitokondriopaatiate ja nendega seotud patoloogiatega, sealhulgas, kuid mitte ainult, vähktõve, südame-veresoonkonna haiguste ja neurodegeneratiivsete häiretega seotud riskide hindamiseks [192-194]. Mitokondriaalse homöostaasi sihtimine on paljutõotav uuendus üldises ravistrateegias.

Mitokondriopaatiaga patsientide haiguste ravi ja ennetamine on pälvinud praegustes uuringutes ja uudsetes ravistrateegiates palju tähelepanu. Kontekstist lähtudes pakuvad flavonoidid, looduslikult esinevad polüfenoolsed ühendid erilist huvi, avaldades olulist kasu tervisele esmases, teiseses ja kolmandas astmes, kaitstes stressi ülekoormuse, genotoksilisuse, mitokondriaalse düsfunktsiooni ja sellega seotud patoloogiate eest [195-199].

Nii prekliinilised kui ka kliinilised uuringud näitavad, et flavonoidid on väga kaitsvad ained, mis vähendavad mitokondriaalseid kahjustusi ja vähendavad kaasnevate patoloogiate riske. Individuaalsete tulemuste parandamiseks ja kulutõhususe suurendamiseks on tungivalt soovitatav kasutada kella 15.00 lähenemisviisi, et rakendada neid eeliseid tervishoius, pakkudes uusi võimalusi stressiga seotud häirete, onkoloogia, kardioloogia ja neuroloogia jm ennetamiseks ja raviks [4,5, 7,9,200,201].