2. osa: NPHS1 ja TNFSF15 Cistanche levinumad riskivariandid on seotud lapseea steroiditundliku nefrootilise sündroomiga

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche võib aidata nefrootilise sündroomi korral

ARUTELU

Praegune Jaapani GWAS, millel on seni suurim valimi suurus ja replikatsioon mitmes mandripopulatsioonis, tuvastas NPHS1 ja TNFSF15 piirkondades levinud variandid lapsepõlve SSNS-i uute vastuvõtlikkuse teguritena. 19. kromosoomi lookuse GWAS-järgne analüüs tuvastas potentsiaalse transkriptsioonimehhanismi, mille abil NPHSI riskihaplotüüp võib haigust soodustada. Lõpuks võimaldas suurem valim eelnevalt seotud HLA lookuste täiendavat täpset kaardistamist.1"Kokkuvõttes laiendavad need leiud märkimisväärselt ja parandavad meie arusaamist lapsepõlves esineva SSNS-i geneetilisest taustast. Need tuvastavad nefriini, põletikulise tsütokiini kasvaja nekroosifaktori superperekonna liikme. 15 (TNFSF15) ja nendega seotud molekulid kui uued bioloogilise uurimise sihtmärgid, et paremini mõista SSNS-i ja potentsiaalselt terapeutilist arengut. Lõpuks on seos NPHSI lookuse tavaliste variantidega veel üks näide, mis näitab, et Mendeli neeruhaiguse geenid võivad sisaldada vastuvõtlikkuse variante. levinum multifaktoriaalne haigus (SSNS).

Haruldased mutatsioonid NPHS1-s põhjustavad kaasasündinudnefrootilinesündroomsoome tüüpi, haruldane monogeennenefrootilinesündroommis on steroidiresistentne ja millel on halb neeruprognoos. Üllataval kombel näitas käesolev uuring, et NPHS1 variandid on seotud vastuvõtlikkusega SSN-ide suhtes.

Although NPHS1 has never been implicated in genome-wide scans for SSNS, a candidate association study between this gene's variants and SSNs in East Asian patients supports our current findings. In our present study, one of the significant SNPs in the NPHSI locus was the synonymous variant rs2285450(c.294 C>T) eksonis 3. Varem on Sun et al. teatas rs2285450 väiksema alleeli suuremast esinemissagedusest Hiina juhuslikultnefrootilinesündroomSingapurist pärit patsiendid kui kontrollrühmas (20 protsenti vs. 13 protsenti, P= 0.025) ja näitasid, et riskialleel vähendas võimet inhibeerida HEK293-M1 rakkudes TRPC6 voolusid plaastri kaudu. klamber, mis võib põhjustada vastuvõtlikkust proteinuuriale.27,28 See uuring pakub sõltumatut tuge rs2285450-le kui SSNS-i riskitegurile ja soovitab alternatiivset mehhanismi vastuvõtlikkuse suurendamiseks.nefrootiline sündroomvaja täiendavat järelepärimist.

cistancheon hea jaoksnefrootiline sündroom

Kasutades paaris inimese geneetilisi ja glomerulaarseid transkriptoomilisi andmeid, ei täheldanud me erinevusi NPHS1 koguekspressioonis selle riski haplotüübi funktsioonina. Kuid RNA-seq andmed võimaldasid jälgida olulist ASE-d, mille tulemuseks oli madalam NPHSI ekspressioon riskialleele sisaldavast haplotüübist (täiendav joonis S11). Mitmed selle lookuse riskivariandid olid NPHS1 eksooniliste muutuste sünonüümid. Seetõttu keskendusime rohkem NPHSI-le ega jätkanud arutelu KIRREL2 rolli üle võimalikes haigusmehhanismides. Edasine töö peaks hõlmama järgmist: (i) selle tähelepaneku valideerimine täiendavatel patsientidel genotüpiseerimise ja neeruekspressiooni andmetega; ja (ii) saada mehhaaniline arusaam sellest, kuidas see NPHSI ASE aitab kaasa meie täheldatud SSN-idele või põhjustab seost nendega. Võimalike düsfunktsiooni hüpoteeside hulka kuuluvad: (i) raku suurenenud koormus toota võrdluskromosoomist vajalikku kogust nefriini, mis põhjustab raku stressi ja suurenenud vastuvõtlikkust vigastustele; ja (i) potentsiaalselt düsfunktsionaalne nefriini valk, mis on toodetud riskihaplotüübist (nt diferentsiaalsete posttranslatsiooniliste modifikatsioonide kaudu), mille tulemuseks on ebanormaalne glomerulaarfiltratsiooni barjäär.

Geneetilised polümorfismid 9q32 lookuses on seotud mitmete autoimmuunsete ja põletikuliste haigustega.23,29-31 Kõige tõenäolisem haigust põhjustav geen 9q32 piires on TNFSF15, mis kodeerib TNFSF15. Käesolevas uuringus korrati rs4979462 olulist seost iseseisvalt ja seda tugevdas veelgi transetniline metaanalüüs. Varem tuvastasid Hitomi jt 3 rs4979462 funktsionaalse variandina in vitro funktsionaalse analüüsiga, kasutades lutsiferaasi testi ja elektroforeetilise liikuvuse nihke analüüsi. Supernihke test selgitas, et rs4979462 riskialleel(T) genereeris uudse NF-1 sidumissaidi.2 Lisaks on mitmed aruanded näidanud, et rs4979432 riskialleel mõjutab TNFSF15 mRNA ekspressioonitaset.{{ 19}}TNFSF15 seose kinnitamiseks SSNS-iga lastel on vaja täiendavaid uuringuid.

Käesolevas uuringus tuvastati ja replitseeriti NPHSI ja TNFSF15 lookuste variandid peamiselt Ida-Aasia (Jaapan ja Korea) ja Lõuna-Aasia populatsioonides, kus on teatatud haiguse suuremast esinemissagedusest. Seevastu kandidaat-SNP-de riskialleelide sagedus NPHS1-s oli Euroopa päritolu inimestel haruldane (tabel 1). Need leiud võivad osaliselt selgitada populatsioonide epidemioloogilisi erinevusi haigustega seotud polümorfismide vaatenurgast. Seda erinevust illustreerib veelgi oluliste signaalide puudumine meie Jaapani andmekogumis CALHM6 / FAM26F ja PARMl piirkondades, mis tuvastati Euroopa esivanemate homogeenses kohordis.

HLA-DR/DQ geenide ülekaaluka panusega olid haigusega tugevalt seotud peamise histo-sobivuse kompleksi II klassi valgukompleksi ja peamise histo-sobivuse kompleksi II klassi retseptori aktiivsuse geenikomplektid. Kaasasündinud immuunvastus tuvastati ka mõõduka toimega olulise geenikomplektina. Kaasasündinud immuunsüsteem, sealhulgas professionaalsete rakkude (antigeeni esitlevad rakud ja B-rakud/Toll-sarnased retseptorid) aktiveerimine, samuti adaptiivne immuunsüsteem, milles HLA molekulid mängivad otsustavat rolli, osalevad haigusprotsessis ja reaktsioonis. ravile.3,4

Umbes 90 protsenti lapsepõlve SSNS-i pärilikkusest panustasid tavalised variandid, kuigi arvesse võeti ka suhteliselt haruldaste alleelisagedustega variante (MAF: 0,5 protsenti -5 protsenti). Suur osa haiguste pärilikkusest jääb aga arvestamata. Teisi haigusega seotud variante mitte-HLA piirkondades võidakse tuvastada tulevaste genoomi hõlmavate suuremate valimitega uuringutega, eriti Euroopa ja teiste mitte-Ida-Aasia esivanemate patsientide puhul, kuna haigusega seotud polümorfismid mitte-HLA piirkondades on endiselt suures osas levinud. teadmata.

Käesolevas uuringus on erinevate esivanematega replikatsioonikohortide valimi suurused piiranud väiksema efektiga signaalide replikatsiooni võimsust. Kohandamise puudumise tõttu võib replikatsioonifaasis esineda populatsiooni kihistumine. Peale selle võis juhtude ja kontrollide vahel esineda partiiefekte, kui avalike andmebaaside alleelisagedusi kasutati populatsiooniga sobitatud kontrollidena.

Kokkuvõttes pakuvad siinsed avastused uusi SSNS-i lookusi. Eelkõige pakub NPHS1 lookus provokatiivset uut kontseptsiooni haiguse patogeneesist, ühendades ja tugevdades tekkivat paradigmat nefroloogias – teatud geenides, mis sisaldavad Mendeli variante, võivad levinumad alleelid suurendada vastuvõtlikkust multifaktoriaalsetele polügeensetele haigustele, nagu on varem näidatud. UMOD, COL4A3 ja NPHS2.26,35- Lõpuks rõhutavad praegused leiud taas genoomiuuringute läbiviimise tähtsust erinevates populatsioonides. Seda tehes avastasime spetsiifilised SNP-d, millel on tõenäoliselt suurem mõju Ida- ja Lõuna-Aasia populatsioonidele, tuvastades samas geenid ja lookused, mis võivad olla olulised kõigis populatsioonides, mille suhtes oleksime Euroopa avastuskohordi kasutamisel statistiliselt pimedad.

Cistanche võib aidata nefrootilise sündroomi korral

MEETODID

Lisateavet leiate jaotisest Täiendavad meetodid.

Näidised

Avastamisetapis 1018 Jaapani patsienti, kellel diagnoositi lapsepõlves SSNS (algusvanus<18 years)="" were="" recruited.="" patients="" with="" a="" history="" of="" steroid="" resistance="" during="" follow-up="" were="" excluded.="" overall,="" 3331="" japanese="" healthy="" adults="" were="" recruited="" as="" controls.="" all="" participants="" provided="" written="" informed="">

Genotüpiseerimine ja kogu genoomi imputeerimine avastamise etapis

Avastamisetapis genotüüpiti Affymetrix Japonica massiivi kasutades 1018 juhtumit ja 3331 kontrolli. Üheksateist proovi jäeti madala kõnemäära tõttu välja (<97%) during="" the="" genotype="" calling="" process.="" nine="" controls="" with="" ambiguous="" sex="" were="" excluded.="" then,="" whole-genome="" imputation="" was="" performed="" with="" impute4-(version="" 2.3.1)using="" a="" phased="" reference="" panel="" of="" 2036="" healthy="" japanese="" individuals.="" after="" whole-genome="" imputation,="" there="" were="" 22,049,786="" autosomal="" single-nucleotide="" variants="" and="" short="" insertions="" and="" deletions="" with="">