Teine osa Heemoksügenaasi{0}} roll immunomodulaatorina neeruhaiguste korral

HO-1 ja anti-GBM haigus

Anti-GBM haigus, varem tuntud kui Goodpasture'i tõbi, on harva esinev autoimmuunne vaskuliit, mis hõlmab väikseid veresooni. See mõjutab peamiselt neere ja kopse, mille tulemuseks on komplemendist põhjustatud, kiiresti progresseeruv poolkuu glomerulonefriit ja/või difuusne kopsuverejooks, kui seda koheselt ei ravita [40].

Epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et anti-GBM mõjutab mõlemat sugupoolt, kuid erineva vanusespektriga. Täpsemalt, anti-GBM on selgelt ülekaalus 20–40-aastaste meespatsientide ja üle 60-aastaste naispatsientide seas [40].

Anti-GBM-i põhjustavad autoantikehad, mis on suunatud IV tüüpi kollageeni spetsiifilise epitoobi vastu, mis paikneb glomerulaarses basaalmembraanis ja kopsude alveolaarmembraanis (autoantikehad -3 tüüpi ahela NC1 domeeni vastu IV kollageen) On oletatud, et geneetiline eelsoodumus ja kokkupuude teatud keskkonnateguritega vallandavad selle alguse. Erinevad eksogeensed tegurid, näiteks infektsioonid; suitsetamine; ja ravimid, nagu alemtuzumab, monoklonaalne CD52-vastane antikeha, mida kasutatakse B-rakulise leukeemia ja hulgiskleroosi retsidiveeruvate vormide ravis. Seoses patsientide geneetilise taustaga näitab seonduv kirjandus, et HLA fenotüübi ja põhjusliku eksogeense teguriga kokkupuutel haiguse arenemise eelsoodumuse vahel on seos. Eelkõige on näidatud, et HLA DR15 ja HLA DR4 tüüpi inimestel on suurem eelsoodumus [41].

Anti-GBM diagnoos kinnitatakse neerubiopsiaga ja patsiendi seerumiproovides olevate GBM-vastaste antikehade immuunanalüüsiga. Iseloomulikud histopatoloogilised leiud GBM-i tõvega neerulõikude valgusmikroskoopias hõlmavad intensiivset põletikku koos fokaalsete segmentaalsete ja nekrootiliste kahjustustega ning difuussete kuumoodustiste, mida nimetatakse poolkuudeks, olemasolu. Immunofluorestsentsvärvimine näitab IgG, enamasti 1. tüüpi (IgG1) lineaarset GBM-i ladestumist ja peaaegu 40 protsendil juhtudest C3 [40]. Seerumi kreatiniini tase diagnoosimisel on otseses korrelatsioonis poolkuu moodustiste protsendiga biopsias.

Nende keeruliste immuunmehhanismide uurimiseks on tohutult välja töötatud anti-GBM-indutseeritud loomamudeleid. 1962. aastal Steblay jt. olid esimesed, kes tunnistasid, et inimese GBM-i inokuleerimine koos Freundi adjuvandiga lammastel kutsus esile poolkuu anti-GBM-haiguse [42]. Ryan et al. õnnestus rottidel esile kutsuda anti-GBM rekombinantse roti anti- 3 (IV) NC1 antikeha manustamise kaudu, mis tõestab, et hiire eksperimentaalseid anti-GBM-i mudeleid saab kasutada immuunvastuste hindamiseks, mis võiksid peegeldada immunoloogilisi vastuseid inimesed [43].

Hankimiseks klõpsake siinCistanche eelised

Kõik kolm komplemendi kaskaadi rada (klassikaline, alternatiivne ja lektiin) näivad olevat seotud komplemendi vahendatud iseloomulike histopatoloogiliste kahjustustega, nagu on näha patoloogiliste glomerulite immunofluorestsentsist nii rottidel kui inimestel, mis viib komplemendi MAC kokkupanemiseni. 44].

Nagu eespool mainitud, on HO-1 peamine immunomoduleeriv toime MAC-i kaudne pärssimine DAF-i ülesreguleerimise kaudu [16]. Sogabe et al. kasutas glükosüülfosfatidüülinositooli (GPI) -DAF knockout hiiri, et hinnata korrelatsiooni komplemendi regulaatori DAF ja glomerulaarsete kahjustuste vahel eksperimentaalses anti-GBM nefriidis. GPI-DAF knockout/anti-GBM-indutseeritud ja metsiktüüpi/anti-GBM-indutseeritud hiirte neerukoe biopsiaproove uuriti optilise mikroskoopia abil. GPI-DAF knockout hiirte glomerulid näitasid suurenenud mesangiumi rakulisust, samuti fokaalset ja segmentaalset glomeruloskleroosi (FSGS). Vastupidi, metsiktüüpi hiirte glomerulitel ilmnesid kaheksandal päeval pärast immuniseerimist minimaalsed patoloogilised tunnused. Immunofluorestsentsvärvimine näitas IgG lineaarset ladestumist mööda GBM-e mõlemas rühmas, kuid ainult knockout-hiirtel täheldati C3 ja fibrinogeeni sadestumist [45].

Eksperimentaalselt indutseeritud anti-GBM-nefriit on andnud palju tõendeid tsütotoksiliste ensüümide, nagu indutseeritav lämmastikoksiidi süntaas (iNOS) ja tsütoprotektiivsete molekulide, nagu HO-1 [46], koosstimulatsiooni kohta. iNOS ja HO-1 on mõlemad hemoproteiinid, mida koos teiste heemi sisaldavate molekulidega reguleerivad üles oksüdatiivne stress ja põletik. HO-1 aktiveerimine, nagu eespool mainitud, katalüüsib vaba heemi, muutes selle sünteesiks vähem kättesaadavaks ja rikkudes heemi sisaldavate ensüümide funktsionaalsust, blokeerides seega oksüdatiivsete kõrvalsaaduste moodustumise [47]. Teisest küljest näib NO ülesreguleerivat HO-1 tootmist mesangiaalrakkudes [48] ja neerutuubulite epiteelirakkudes [49], mis viitab kahe süsteemi (iNOS ja HO-1 vahelisele keerulisele regulatiivsele interaktsioonile ) ja HO-1 potentsiaali toetamine uuenduslike tulevaste ravistrateegiate sihtmärgina [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4,7 mg/dl) haiguse alguses kahjustavad neerude elulemust, mis rõhutab vajadust haiguse sihipärasema ja tõhusama ravi järele [51].

Cistanche toidulisandid

HO-1 ja luupusnefriit

Süsteemne erütematoosluupus (SLE) on keerukas tundmatu etioloogiaga multisüsteemne autoimmuunhaigus, mis mõjutab peamiselt noori naisi. Geneetiliste, epigeneetiliste, etniliste, immunoregulatoorsete ja keskkonnategurite vastastikuste mõjude tulemusena on lai valik kliinilisi ilminguid ja involutiivne patogenees [52]. Luupusnefriit (LN) esineb umbes 20–40 protsendil SLE-ga patsientidest ja jääb hoolimata selle diagnoosimise ja ravi edusammudest peamiseks haigestumuse ja suremuse riskifaktoriks [53].

LN patogeneesi iseloomustavad mitmed interaktsioonid aktiveeritud immuunrakkude vahel (ekstra- ja intrarenaalsed), autoantikehade tootmine ja põletikuliste vahendajate vabanemine. Immuunkomplekside (IC) ladestumine aktiveerib komplemendi kaskaadi glomerulites või intratubulaarses ruumis, mille tulemuseks on kudede põletik [54].

Kaasasündinud ja adaptiivsete immuunrakkude (eriti neutrofiilide, monotsüütide/makrofaagide ning T- ja B-rakkude) rolli dekodeerimisel SLE patogeneesis on tehtud edusamme [54]. Eelkõige on laialdaselt uuritud monotsüütide/makrofaagide rolli SLE patogeneesis, kuid nende täpne põletikuline roll on endiselt ebakindel, kuna nad osalevad mitmel haiguse arengutasemel (fagotsütoos, teiste immuunrakkude värbamine, tsütokiinide sekretsioon, kudede paranemine, ja fibroos) [55].

SLE-ga patsientide monotsüüdid – olenemata haiguse aktiivsusest – näitasid oluliselt madalamat HO-1 taset võrreldes tervete kontrollidega, mis viitab sellele, et see madal HO-1 ekspressioon ja toime võib aidata kaasa monotsüütide funktsioonide muutumisele SLE-s ja luupuse nefriit. [13]. Kishimoto jt. on samuti näidanud, et LN-patsientide glomerulaarsete M2-sarnaste makrofaagide HO-1 ekspressioonitase on madalam. See uuring näitas, et transkriptsioonilist HO-1 repressorit nimega Bach-1 saab indutseerida I tüüpi interferooniga. Bach-1-defitsiidiga MRL/lpr hiirtel oli kõrge HO-1 ekspressioon neerudes täiustatud kliiniliste biomarkerite ja muutumatute dsDNA-vastaste antikehade tasemetega [56]. Seega soovitab Bach-1 potentsiaalset terapeutilist sihtmärki, mis võiks taastada M2-sarnase makrofaagi funktsiooni, mis on seotud suurenenud HO-1 ekspressiooni ja aktiivsusega [56].

Cuisine'i jt täiendavad LN-patsientide uuringud. kinnitavad madalat HO-1 ekspressiooni põletikueelsetes monotsüütides ja tasakaalustamata funktsiooniga aktiveeritud neutrofiilides, nagu suurenenud fagotsütoos ja ROS-i tootmine [57]. Huvitaval kombel näib, et koobaltprotoporfüriin (Co-PP) indutseerib HO-1 ekspressiooni koos järgneva modifikatsiooniga LN monotsüütide fagotsüütilises aktiivsuses tervete kontrollide omaga sarnasele tasemele. Seega võime oletada, et LN-i monotsüütide ja neutrofiilide aktiivsuse halvenemist võib osaliselt seletada HO-1 vähenenud tasemega [57]. Selle hüpoteesi kinnitamiseks on aga vaja täiendavaid uuringuid.

LN-i puhul on peamised sündmused autoantikehade tootmine ja immuunkomplekside (IC-de) glomerulaarne ladestumine, mis aktiveerivad komplemendi kaskaadi ja FC-retseptoreid (FC Rs) kandvaid immuunrakke [58]. Dendriitrakud, T-abistajarakud, B-rakud ja plasmarakud soodustavad kõik ebaregulaarset polüklonaalset autoimmuunsust, mida vahendavad rakkudevahelised interaktsioonid, immuuntolerantsus ja apoptootilised mehhanismid [58]. Tolerogeensed dendriitrakud (tolDC-d), mis on spetsialiseerunud immuunvastuse pärssimisele, võivad olla SLE-ravis paljulubavad strateegiad [59]. Funes et al. hindas HO-1 indutseerija CoPP, aga ka deksametasooni ja rosiglitasooniga genereeritud tolDC-de terapeutilist toimet kahes SLE hiiremudelis [60]. TolDC-de genereerimine ülaltoodud ainete kasutamisega näitas in vitro tõhusat tolerogeenset profiili, kuid ei parandanud LN raskust ega progresseerumist, kuigi see leevendas muid haiguse sümptomeid, nagu nahakahjustused [60]. Teises uuringus SLE hiirtega nõrgendas hemiini, loodusliku HO-1 substraadi ja indutseerija manustamine haiguse progresseerumist. Täheldati proteinuuria ja glomerulaarsete immuunkomplekside ladestumise märgatavat vähenemist ning samaaegset indutseeritava NOS-i ekspressiooni vähenemist neerudes ja põrnas [61]. Lisaks tuvastati ka autoantikehade vähenemine. Need leiud näitavad HO-1 induktsiooni kahekordset, põletikuvastast ja immunomoduleerivat rolli, tõstes esile selle potentsiaali uudse terapeutilise sihtmärgina LN-is [61].

Herba Cistanche

Lisaks võib CO (HO-1 poolt katalüüsitud heemi lagunemise saadus) manustamine nõrgendada autoimmuunsust ja ära hoida haiguse kliinilisi ilminguid Fc RIIb puudulikkusega hiirtel, mis on veel üks SLE mudel [62]. CO kokkupuute mõju SLE hiirtel hõlmas aktiveeritud B220 pluss CD3 pluss CD4-T rakkude vähenemist kopsudes ja neerudes koos madalate autoantikehade tasemetega [63].

SLE-ga patsientidel mõjutab LN võrdselt mõlemat sugupoolt, on lastel ja meestel raskem ning vanematel täiskasvanutel vähem raske. Ligikaudu 10 protsendil LN-ga patsientidest areneb ESRD [64], kuid see sõltub haiguse klassifikatsioonist vastavalt histoloogilisele hindamisele. IV klassi LN puhul leiti, et üle 15 aasta kestnud ESRD risk on 44 protsenti [65]. SLE-ga patsientidel on lühem eluiga võrreldes nefriidita patsientidega ja nende standardiseeritud suremussuhe on 6–6,8, võrreldes 2,4-ga luupuse korral ilma neeruhaiguseta [66]. Selle suhte suurenemisest 14-ni on teatatud kroonilise neeruhaigusega patsientide ja 63-ni ESRDga patsientide puhul [67]. Kui aga raviga saavutatakse LN-remissioon, 10-aastane elulemus kahekordistub 95 protsendini [68].

Kuigi nefriiti võivad iseloomustada kliinilised sümptomid ja laboratoorsed markerid, on neerubiopsia vajalik kinnitamiseks, alaklassifikatsiooniks, prognoosimiseks ja ravivõimalusteks. Glomerulaarse kaasatuse määr ja tüüp korreleeruvad otseselt kliinilise pildiga ja suunavad raviotsuseid. LN klassifitseeritakse praegu Rahvusvahelise Nefroloogia Seltsi (ISN) / Neerupatoloogia Seltsi (RPS) süsteemis, mis põhineb glomerulaarhistoloogial, kasutades valgus- ja immunofluorestsentsmikroskoopiat [69]. Ravi soovitused põhinevad ISN/RPS biopsia klassifikatsioonil. Kõiki SLE-ga patsiente tuleb ravida hüdroksüklorokiini või samaväärse malaariavastase ravimiga, välja arvatud juhul, kui see on vastunäidustatud. Üldiselt piisab I ja II klassi LN-i korral ekstrarenaalse luupuse ilmingute immunosupressiivsest ravist. Suures annuses kortikosteroidide ja immunosupressiivse aine kombinatsiooni kasutatakse peamiselt patsientidel, kellel on aktiivne fokaalne proliferatiivne LN (klassid IIIA ja IIIA/C), aktiivne difuusne proliferatiivne LN (klassid IVA ja IVA/C) või membraanne luupus (V klass). Fokaalse või difuusse LN-i ravil on kaks faasi. Esialgne või induktsioonravi põletikuvastase ja immunosupressiivse ainega, mis käsitleb ägedat elu- või elundiohtlikku haigust, ja pikaajaline immunosupressiivne ravi, mis hoiab ära retsidiivid ja kindlustab remissioonid. Vastavalt viimastele luupusnefriidi ravisuunistele tuleb aktiivse III või IV klassi LN-ga patsiente, kas membraanse komponendiga või ilma, ravida esmalt glükokortikoididega pluss kas väikeses annuses intravenoosse tsüklofosfamiidi või mükofenoolhappe analoogiga (MPAA). . Alternatiivne immunosupressiivne raviskeem, mis sisaldab kaltsineuriini inhibiitorit (CNI) (tavaliselt takroliimust või tsüklosporiini) koos vähendatud annusega MPAA ja glükokortikoididega, on ette nähtud patsientidele, kes ei talu standardannuses MPAA-d või kes ei sobi tsüklofosfamiidil põhinevate raviskeemide jaoks. LN-i ravis on esile kerkiv roll ka B-lümfotsüütidele suunatud bioloogilistel ravimitel. Aktiivse LN-i ravis võib standardravile lisada belimumabi ja pideva haiguse aktiivsuse või korduvate ägenemiste korral võib kaaluda rituksimabi kasutamist. Säilitusravi põhineks MPAA-režiimil või asatiopriinil. Glükokortikoide tuleks vähendada võimalikult väikese annuseni [18].

Cistanche ekstrakt

HO-1 ja äge neerukahjustus (AKI)

AKI, mida iseloomustab seerumi kreatiniinitaseme kiire tõus ja/või uriinierituse vähenemine, on kriitilises seisundis patsientidel tavaline ning seda seostatakse suurenenud haigestumuse ja suremusega. AKI patofüsioloogia on keeruline, hõlmates aktiveerimist ja läbirääkimist mitme tee, sealhulgas põletiku ja oksüdatiivse stressi vahel. HO-1 reguleerib oksüdatiivset stressi, autofagiat ja põletikku. Lisaks kontrollib see rakutsükli kulgu otseselt ja kaudselt [70]. Hiljutised uuringud on näidanud, et HO-1 ekspressioon monotsüütides/makrofaagides võib olla kasulik, kuna on näidatud, et see leevendab AKI põletikulist vastust [13]. On näidatud, et HO-1-ekspresseerivatel makrofaagidel on kalduvus M2 fenotüübi polarisatsioonile, mis aitab kaasa põletikuvastase tsütokiini (IL-10) ekspressiooni ülesreguleerimisele, põletikueelse tsütokiini (TNF) sekretsiooni pärssimisele, ja reparatiivsete geenide ekspressioon, mis on kasulikud kudede taastumisele pärast AKI-d [71, 72]. Lisaks võivad heemi lagunemise kõrvalsaadustele omistatud HO-1 tsütoprotektiivne toime avaldada AKI-le moduleerivat mõju [73]. Näidati, et CO-l on T-rakkudele tugev proliferatsioonivastane toime IL-2 alareguleerimise kaudu, mis vähendab põletikku [74]. HO-1 tsütoprotektiivsed omadused tuvastati esmakordselt neerudes heemivalgu poolt indutseeritud AKI mudelis [75]. Erinevad uuringud on kinnitanud HO-1 indutseerimise suurt potentsiaali nii farmakoloogiliselt kui ka geneetiliselt reguleerida immuunvastuseid AKI vastu [71]. Siiski on HO-1 ülesreguleerimise väljakujunenud režiimid tolerantsuse ja efektiivsuse osas olulised, et algatada selle terapeutilise potentsiaali ülekandmine tõhusateks patsientide raviks AKI jaoks.

HO-1 neeruisheemia/reperfusioonikahjustuse (IRI) korral

IRI on patoloogiline seisund, mida iseloomustab organi verevarustuse esialgne piiramine ning sellele järgnev perfusiooni ja hapnikuga varustamise taastumine [76]. See hõlmab rakusurma programmide aktiveerimist, endoteeli düsfunktsiooni, transkriptsiooni ümberprogrammeerimist ja immuunsüsteemi aktiveerimist [77]. IRI on üks levinumaid AKI põhjuseid. Praegused teadmised HO-1 rollist IRI-st põhjustatud neeruhaiguses põhinevad suures osas kogemustel neeruhaiguse loommudelitega. HO-2 ja HO-1 aktiivsuse keemiline inhibeerimine terves neerus põhjustab medullaarse verevoolu vähenemist, toetades seega HO-1 rolli medullaarse perfusiooni säilitamisel füsioloogilistes tingimustes. IRI raskuse vähenemist HO-1 kaudu on näidatud ka HO-1 keemiliste indutseerijate kasutamisel [78]. Kuid täpsed mehhanismid, mille abil HO-1 avaldab IRI vastu kaitsvat toimet, on teadmata. Püüdes selgitada HO-1 tsütoprotektiivse toime molekulaarseid mehhanisme IRI-s, kasutati eelmises uuringus IRI hiiremudelit HO-1 plus /− hiirtel ja seejärel mõõdeti vere uurea taset. lämmastik (BUN) ja seerumi kreatiniin (SCr). Lisaks uuriti selles uuringus histoloogiliste muutuste raskust, samuti HO-1 ja vaskulaarse raku adhesioonimolekuli 1 (VCAM-1) valgu ekspressioonitaset, põletikuliste faktorite ekspressiooni ja VCAM-i{17 mõjusid. }} blokaad. Selles uuringus teatati VCAM-1 ekspressiooni tõusust HO- 1 pluss /− hiirtel IRI ajal ning neerukoe kahjustuse ulatuse suurenemisest ja põletikulise vastuse aktiveerumisest [79]. Teises uuringus imporditi 10-päevaste intervallidega korduvate IR episoodide eksperimentaalne mudel ja leiti, et see kutsus esile pikaajalise neerukaitse, millega kaasnes HO-1 üleekspressioon ja M2 makrofaagide arvu suurenemine. Eespool nimetatud uuringus uuriti üleminekut AKI ja kroonilise neeruhaiguse vahel ning hõlmas AKI indutseerimist ühe kahepoolse IR episoodi (1 IR) või kolme IR episoodi kaudu, mis olid eraldatud 10-päevaste intervallidega (3 IR) kerge (20 min) või raske (45) vahel. min) isheemia [80].

IRI mängib olulist rolli ka neerusiirdamisel ja mõjutab neerufunktsiooni hilinemist pärast siirdamist. HO-1 kaitsvat rolli IRI-vahendatud vigastuste korral neerusiirdamise ajal näidati hiljutises uuringus, milles kasutati HO-1 (HO-1M-) deletsiooni müeloid-piiratud hiiremudelit. KO). IRI HO-1M-KO hiirtel põhjustas 24 tundi pärast reperfusiooni olulist neerude histoloogilist kahjustust, põletikueelseid reaktsioone ja oksüdatiivset stressi. Seitse päeva hiljem tehtud loomade hindamine näitas, et HO-1M-KO hiirtel esines tubulite paranemise häire ja suurenenud neerufibroos [81]. Lisaks näitas sama uuring, et hemiini poolt vahendatud HO-1 induktsioon WT hiirtel, mille tulemuseks on HO-1 ülesreguleerimine neeru müeloidrakkude CD11b pluss F4/80lo alamhulgas [81]. Leiud toetasid HO-1 kasvavat potentsiaali neerusiirdamise valdkonna ravistrateegiate sihtmärgina.

HO-1 Polümorfismid ja neeruhaigused

Nagu eelnevalt mainitud, on lühikeste (GT)n korduste ja HO-1 kõrgema induktsioonikiiruse ja IgA nefropaatia progresseerumise vahel otsene seos [10]. HO-1 genotüüp on diagnoosimisel IgA nefropaatia neerukahjustuse riskitegur, mis on tugev suremuse ennustaja [10]. Teises uuringus uuriti (GT)n lühikese korduva genotüüpi, mis soodustab HO-1 indutseerimist neerusiirdamise ja allografti äratõukereaktsiooni korral. Uuring teatas, et HO-1 genotüübi kasulik mõju omistati doonori genotüübile, mitte retsipiendile, kui allograft puutus kokku pikaajalise külma isheemiaga. Lisaks põhjustasid L-doonoritelt saadud allotransplantaadid rohkem äratõukereaktsioone, samas kui S-alleeli kandnud neerud olid vigastustele vähem vastuvõtlikud, mille tulemuseks oli allografti äratõukereaktsioonide vähenemine [82].

Cistanche pulber

Kliinilised rakendused

HO-1 ekspressiooni/aktiivsuse manipuleerimist potentsiaalsete ravistrateegiate jaoks on juba uuritud. HO-1 võib aktiveerida paljude looduslikult esinevate ja keemiliselt sünteesitud ühendite kaudu. Kõige laialdasemalt kasutatavad HO-1 indutseerijad/indutseerijad on metalloporfüriinid (MP-d). Need on kõik heemi analoogid, mis erinevad peamiselt porfüriini struktuuri metalliosa poolest. Siiski on teatatud paljudest teistest looduslikult esinevatest ühenditest, mis indutseerivad HO-1, sealhulgas kurkumiin, resveratrool, kvertsetiin, karnosiinhape, karnosool ja antotsüaniin [83]. Mõlemaid MP-sid ja ka kõiki teisi looduslikult esinevaid ühendeid on pakutud nende kasutamiseks mitmesuguste immuunvahendatud haiguste, sealhulgas neeruhaiguse [84], aga ka teiste immuunvahendatud haiguste, nagu hulgiskleroos. MS), I tüüpi diabeet, reumatoidartriit, luupus ja põletikuline soolehaigus [83]. HO-1 terapeutilist potentsiaali on rõhutanud ka teised uuringud, mis on soovitanud MP-de potentsiaalset kasutamist haiguse mitteimmuunvahendatud vormide, näiteks alkoholivaba rasvmaksahaiguse korral [85]. Lõpuks on HO reaktsiooniga manipuleerimine võimaldanud uurida võimalikke ravistrateegiaid CO vabanemise kaudu CO- vabastava molekuli (CORM) manustamise kaudu I tüüpi diabeedi prekliinilistes mudelites [86] ja MS [87, 88], samuti autoimmuunse hepatiidi mudelites [89].

Järeldused

Lisaks väljakujunenud rollile tugeva antioksüdandi ja anti-apoptootilise ensüümina on HO-1 nüüd tunnustatud ka erinevate immuunradade ja vastuste olulise modulaatorina. Lisaks muudab selle suurenenud indutseeritavus mitme erinevat tüüpi indutseerijate kaudu väga huvitavaks sihtmärgiks immuunvahendatud haiguste, sealhulgas neeruhaiguse vastaste uudsete ravistrateegiate jaoks. Vaja on täiendavaid uuringuid, et selgitada välja neeruhaiguse immunomodulatsiooni täpsed mehhanismid, mis võimaldavad tõlkida uuenduslikesse immuunvahendatud neeruhaiguse ravistrateegiatesse.

Viited

40. Kant, S.; Kronbichler, A.; Sharma, P.; Geetha, D. Edusammud immuunvahendatud neeruhaiguste patogeneesi ja ravi mõistmisel: ülevaade. Olen. J. Kidney Dis. Väljas. J. Natl. Neer leitud. 2022, 79, 582–600. [CrossRef] [PubMed]

41. Segelmark, M.; Hallmark, T. Anti-glomerulaarne basaalmembraani haigus: värskendus alarühmade, patogeneesi ja ravimeetodite kohta. Nephrol. Helista. Siirdamine. Väljas. Publ. Eur. Helista. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2019, 34, 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay, RW Glomerulonefriit, mis on indutseeritud lammastel heteroloogse glomerulaarse basaalmembraani ja Freundi täieliku adjuvandi süstimisega. J. Exp. Med. 1962, 116, 253–272. [CrossRef] [PubMed]

43. Ryan, JJ; Reynolds, J.; Morgan, VA; Pusey, CD Rekombinantse roti alfa 3(IV)NC1 ekspressioon ja iseloomustus ning selle kasutamine eksperimentaalse autoimmuunse glomerulonefriidi esilekutsumisel. Nephrol. Helista. Siirdamine. Väljas. Publ. Eur. Helista. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2001, 16, 253–261. [CrossRef]

44. Otten, MA; Groeneveld, TW; Flierman, R.; Rataldi, rahvasaadik; Trouw, LA; Faber-Krol, MC; Visser, A.; Essers, MC; Classens, J.; Verbeek, JS; et al. Nõrgestatud glomerulaarse basaalmembraanivastase nefriidi tekkeks hiirtel on vaja nii komplemendi kui ka IgG fc retseptoreid. J. Immunol. 2009, 183, 3980–3988. [CrossRef] [PubMed]

45. Sogabe, H.; Nangaku, M.; Ishibashi, Y.; Wada, T.; Fujita, T.; Päike, X.; Miwa, T.; Madaio, parlamendiliige; Song, WC Lagunemist kiirendava faktori puudulikkusega hiirte suurenenud vastuvõtlikkus glomerulaarse basaalmembraanivastase glomerulonefriidi suhtes. J. Immunol. 2001, 167, 2791–2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cattell, V.; Largen, P.; de Heer, E.; Cook, T. Glomeruli sünteesivad nitritit aktiivse Heymanni nefriidi korral; allikaks on imbuvad makrofaagid. Kidney Int. 1991, 40, 847–851. [CrossRef] [PubMed]

47. Datta, PK; Koukouritaki, SB; Hopp, KA; Lianos, EA heemoksügenaasi-1 induktsioon nõrgendab indutseeritavat lämmastikoksiidi süntaasi ekspressiooni ja proteinuuriat glomerulonefriidi korral. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 1999, 10, 2540–2550. [CrossRef]

48. Datta, PK; Lianos, EA Lämmastikoksiid indutseerib mesangiaalrakkudes heemi oksügenaasi{1}} geeniekspressiooni. Kidney Int. 1999, 55, 1734–1739. [CrossRef]

49. Liang, M.; Croatt, AJ; Nath, KA Neerutuubulite epiteelirakkudes lämmastikoksiidi poolt põhjustatud heemoksüdaasi -1 indutseerimise aluseks olevad mehhanismid. Olen. J. Physiol. Ren. Physiol. 2000, 279, F728–F735. [CrossRef]

50. Datta, PK; Gross, EJ; Lianos, EA Indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi ja heemi oksüdaasi-1 vahelised koostoimed glomerulonefriidi korral. Kidney Int. 2002, 61, 847–850. [CrossRef] [PubMed]

51. Sanchez-Agesta, M.; Rabasco, C.; Soler, MJ; Shabaka, A.; Canllavi, E.; Fernandez, SJ; Cazorla, JM; Lopez-Rubio, E.; Romera, A.; Barroso, S.; et al. Anti-glomerulaarne keldrimembraani glomerulonefriit: uuring päriselus. Esiosa. Med. 2022, 9, 889185. [CrossRef]

52. Zucchi, D.; Elefante, E.; Schiliro, D.; Signorini, V.; Trentin, F.; Bortoluzzi, A.; Tani, C. Ühe aasta ülevaade 2022: süsteemne erütematoosluupus. Clin. Exp. Reumatool. 2022, 40, 4–14. [CrossRef]

53. Ocampo-Piraquive, V.; Nieto-Aristizabal, I.; Canas, CA; Tobon, GJ Suremus süsteemse erütematoosluupuse korral: põhjused, ennustajad ja sekkumised. Ekspert Rev. Clin. Immunol. 2018, 14, 1043–1053. [CrossRef]

54. Frangou, E.; Georgakis, S.; Bertsias, G. Luupusnefriidi rakuliste ja molekulaarsete aspektide värskendus. Clin. Immunol. 2020, 216, 108445. [CrossRef]

55. Maria, NI; Davidson, A. Neeru makrofaagid ja dendriitrakud SLE nefriidi korral. Curr. Reumatool. Vabariik 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. Kishimoto, D.; Kirino, Y.; Tamura, M.; Takeno, M.; Kunishita, Y.; Takase-Minegishi, K.; Nakano, H.; Kato, I.; Nagahama, K.; Yoshimi, R.; et al. Düsreguleeritud heemi oksügenaas-1(madal) M2--sarnased makrofaagid suurendavad luupusnefriiti I tüüpi interferoonide poolt indutseeritud Bach1 kaudu. Artriit Res. Seal. 2018, 20, 64. [CrossRef] [PubMed]

57. Cuitino, L.; Obreque, J.; Gajardo-Meneses, P.; Villarroel, A.; Crisostomo, N.; San Francisco, IF; Valenzuela, RA; Mendez, GP; Llanos, C. Heem-oksügenaas-1 on tsirkuleerivates monotsüütides vähenenud ja on seotud luupusnefriidi fagotsütoosi ja ROS-i tootmise halvenemisega. Esiosa. Immunol. 2019, 10, 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. Lech, M.; Anders, HJ Luupusnefriidi patogenees. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2013, 24, 1357–1366. [CrossRef]

59. Funes, SC; Manrique de Lara, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Mackern-Oberti, JP; Escobar-Vera, J.; Kalergis, AM Immuunsuse kontrollpunktid ja tolerogeensuse reguleerimine dendriitrakkudes: mõju autoimmuunsusele ja immunoteraapiale. Autoimmuun. Rev. 2019, 18, 359–368. [CrossRef]

60. Funes, SC; Rios, M.; Gomez-Santander, F.; Fernandez-Fierro, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Rivera-Perez, D.; Pulgar-Sepulveda, R.; Jara, EL; Rebolledo-Zelada, D.; Villarroel, A.; et al. Tolerogeenne dendriitrakkude ülekanne leevendab hiirtel süsteemset erütematoosluupust. Immunology, 2019, 158, 322–339. [CrossRef]

61. Takeda, Y.; Takano, M.; Iwasaki, M.; Kobayashi, H.; Kirino, Y.; Ueda, A.; Nagahama, K.; Aoki, I.; Ishigatsubo, Y. HO-1 keemiline indutseerimine pärsib luupuse nefriiti, vähendades kohalikku iNOS-i ekspressiooni ja dsDNA-vastase antikeha sünteesi. Clin. Exp. Immunol. 2004, 138, 237–244. [CrossRef]

62. Mackern-Oberti, JP; Llanos, C.; Carreno, LJ; Riquelme, SA; Jacobelli, SH; Anegon, I.; Kalergis, AM Kokkupuude süsinikmonooksiidiga parandab luupusele kalduvate hiirte immuunfunktsiooni. Immunology 2013, 140, 123–132. [CrossRef]

63. Mackern-Oberti, JP; Obreque, J.; Mendez, GP; Llanos, C.; Kalergis, AM Süsinikmonooksiid pärsib T-rakkude aktivatsiooni sihtorganites süsteemse erütematoosluupuse ajal. Clin. Exp. Immunol. 2015, 182, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanly, JG; O'Keeffe, AG; Su, L.; Urowitz, MB; Romero-Diaz, J.; Gordon, C.; Bae, SC; Bernatsky, S.; Clarke, AE; Wallace, DJ; et al. Luupusnefriidi esinemissagedus ja tulemus: rahvusvahelise kohortuuringu tulemused. Reumatoloogia 2016, 55, 252–262. [CrossRef]

65. Tektonidou, MG; Dasgupta, A.; Ward, MM Neeruhaiguse lõppstaadiumis risk luupusnefriidiga patsientidel, 1971-2015: süstemaatiline ülevaade ja Bayesi metaanalüüs. Artriit Reumatool. 2016, 68, 1432–1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Yap, DY; Tang, CS; Ma, MK; Lam, MF; Chan, TM Lupusnefriidiga patsientide ellujäämise analüüs ja suremuse põhjused. Nephrol. Helista. Siirdamine. Väljas. Publ. Eur. Helista. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2012, 27, 3248–3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Mok, CC; Kwok, RC; Yip, PS Neeruhaiguse mõju süsteemse erütematoosluupusega patsientide standardiseeritud suremuse suhtele ja elueale. Rheum artriit. 2013, 65, 2154–2160. [CrossRef]

68. Chen, YE; Korbet, SM; Katz, RS; Schwartz, MM; Lewis, EJ; Koostööline uurimisrühm. Täieliku või osalise remissiooni väärtus raske luupusnefriidi korral. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2008, 3, 46–53. [CrossRef]

69. Bajema, IM; Wilhelmus, S.; Alpers, CE; Bruijn, JA; Colvin, RB; Kokk, HT; D'Agati, VD; Ferrario, F.; Haas, M.; Jennette, JC; et al. Rahvusvahelise nefroloogiaühingu/neerupatoloogia ühingu luupusnefriidi klassifikatsiooni läbivaatamine: definitsioonide täpsustamine ja muudetud riiklike terviseinstituutide aktiivsuse ja kroonilisuse indeksid. Kidney Int. 2018, 93, 789–796. [CrossRef]

70. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Heemi oksügenaas 1 kui terapeutiline sihtmärk ägeda neerukahjustuse korral. Olen. J. Kidney Dis. Väljas. J. Natl. Neer leitud. 2017, 69, 531–545. [CrossRef]

71. Hull, TD; Kamal, AI; Boddu, R.; Bolisetty, S.; Guo, L.; Tisher, CC; Rangarajan, S.; Chen, B.; Curtis, LM; George, JF; et al. Heemi oksügenaas-1 reguleerib müeloidsete rakkude kaubitsemist AKI-s. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 2139–2151. [CrossRef]

72. Ferenbach, DA; Ramdas, V.; Spencer, N.; Marson, L.; Anegon, I.; Hughes, J.; Kluth, DC Heemi oksüdaasi-1 ekspresseerivad makrofaagid parandavad neerufunktsiooni isheemia/reperfusioonikahjustuse korral. Mol. Seal. J. Am. Soc. Gene Ther. 2010, 18, 1706–1713. [CrossRef]

73. Kwong, AM; Luke, PPW; Bhattacharjee, RN Süsinikmonooksiidi mehhanism kaitseks neeruisheemia ja reperfusioonikahjustuse eest. Biochem. Pharmacol. 2022, 202, 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. Laul, R.; Mahidhara, RS; Zhou, Z.; Hoffman, RA; Seol, DW; Flavell, RA; piljard, TR; Otterbein, LE; Choi, AM Süsinikmonooksiid inhibeerib T-lümfotsüütide proliferatsiooni kaspaasist sõltuva raja kaudu. J. Immunol. 2004, 172, 1220–1226. [CrossRef]

75. Nath, KA Heme oksügenaas-1 ja äge neerukahjustus. Curr. Arvamus. Nephrol. Hüpertensioon. 2014, 23, 17–24. [CrossRef]

76. Eltzschig, HK; Eckle, T. Isheemia ja reperfusioon – mehhanismist translatsioonini. Nat. Med. 2011, 17, 1391–1401. [CrossRef]

77. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Uuendused isheemia-reperfusioonikahjustuse kohta neerusiirdamisel: patogenees ja ravi. Maailm J. Siirdamine. 2015, 5, 52–67. [CrossRef]

78. Ferenbach, DA; Kluth, DC; Hughes, J. Hemeoksügenaas-1 ja neeruisheemia-reperfusioonikahjustus. Nefron. Exp. Nephrol. 2010, 115, e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. Tema, Y.; Li, H.; Yao, J.; Zhong, H.; Kuang, Y.; Li, X.; Bian, W. HO-1 knockdown reguleerib üles VCAM-1 ekspressiooni, et kutsuda esile neutrofiilide värbamine neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse ajal. Int. J. Mol. Med. 2021, 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo, JA; Pérez-Villalva, R.; Sánchez-Navarro, A.; Marquina, B.; Rodríguez-Iturbe, B.; Bobadilla, NA Korduvad isheemia/reperfusiooni episoodid kutsuvad esile heem-oksügenaasi-1 (HO-1) ja põletikuvastaseid reaktsioone ning kaitsevad kroonilise neeruhaiguse eest. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 14573. [CrossRef]

81. Rossi, M.; Thierry, A.; Delbauve, S.; Preyat, N.; Soares, parlamendiliige; Roumeguere, T.; Leo, O.; Flamand, V.; Le Moine, A.; Hougardy, JM. Heemi oksüdaasi -1 spetsiifiline ekspressioon müeloidrakkude poolt moduleerib neeruisheemia-reperfusioonikahjustust. Sci. Rep. 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. Baan, C.; Peeters, A.; Lemos, F.; Uitterlinden, A.; Doxiadis, I.; Claas, F.; Ijzermans, J.; Roodnat, J.; Weimar, W. HO-1 põhiroll neeruallotransplantaatide enesekaitses. Olen. J. Siirdamine. Väljas. J. Am. Soc. Siirdamine. Olen. Soc. Transpl. Surg. 2004, 4, 811–818. [CrossRef]

83. Funes, SC; Rios, M.; Fernandez-Fierro, A.; Covian, C.; Bueno, SM; Riedel, CA; Mackern-Oberti, JP; Kalergis, AM looduslikult saadud heem-oksügenaas 1 indutseerijad ja nende terapeutiline kasutamine immuunvahendatud haiguste korral. Esiosa. Immunol. 2020, 11, 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. Detsika, MG; Duann, P.; Atsaves, V.; Papalois, A.; Lianos, EA heemoksügenaas 1 reguleerib glomerulaarset lagunemist kiirendava faktori ekspressiooni ning minimeerib komplementide ladestumist ja vigastusi. Olen. J. Pathol. 2016, 186, 2833–2845. [CrossRef]

85. Stec, DE; Hinds, TD, Jr. Looduslikud heemoksügenaasi indutseerijad alkoholivaba rasvmaksahaiguse raviks. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. Nikolic, I.; Saksida, T.; Mangano, K.; Vujicic, M.; Stojanovic, I.; Nicoletti, F.; Stosic-Grujicic, S. Süsinikmonooksiidi farmakoloogiline kasutamine parandab saarekeste autoimmuunsust hiirtel põletikuvastase ja apoptootilise toime kaudu. Diabetologia 2014, 57, 980–990. [CrossRef]

87. Fagone, P.; Mangano, K.; Quattrocchi, C.; Motterlini, R.; Di Marco, R.; Magro, G.; Penacho, N.; Romao, CC; Nicoletti, F. Proteolipiidvalgu (PLP) indutseeritud eksperimentaalse allergilise entsefalomüeliidi (EAE) kliiniliste ja histoloogiliste tunnuste ennetamine hiirtel vees lahustuva süsinikmonooksiidi vabastava molekuli (CORM)-A1 abil. Clin. Exp. Immunol. 2011, 163, 368–374. [CrossRef]

88. Chora, AA; Fontoura, P.; Cunha, A.; Pais, TF; Cardoso, S.; Ho, PP; Lee, LY; Sobel, RA; Steinman, L.; Soares, MP Heme oksügenaas-1 ja süsinikmonooksiid pärsivad autoimmuunset neuropõletikku. J. Clin. Uurige. 2007, 117, 438–447. [CrossRef]

89. Mangano, K.; Cavalli, E.; Mammana, S.; Basile, MS; Caltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasov, AG; Magro, G.; Nicoletti, F.; et al. Telje Nrf2/HO-1/CO kaasamine ja terapeutiline sekkumine CO-d vabastava molekuliga CORM-A1 autoimmuunse hepatiidi hiiremudelis. J. Cell. Physiol. 2018, 233, 4156–4165. [CrossRef]

Virginia Athanassiadou 1, Stella Plavoukou 1, Eirini Grapsa 1 ja Maria G. Detsika 2,

1. Ateena riikliku ja kapodistri ülikooli meditsiinikooli nefroloogia osakond, Aretaieioni ülikooli haigla, 11528 Ateena, Kreeka

2. 1. kriitilise arstiabi ja kopsuteenuste osakond, GP Livanos ja M Simou laboratooriumid, Evangelismose haigla, Ateena riiklik ja Kapodistri ülikool, 10675 Ateena, Kreeka