TEINE OSA Fenüületanooli glükosiidid kaitsevad kõhuaordi ahenemisest põhjustatud müokardi hüpertroofiat ECE 1 demetülatsiooni pärssimise ja PI3K PKB ENOS raja parandamise kaudu

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Esimese osa vaatamiseks klõpsake siin

Eelmises uuringus leidsime, et ECE{0}} demetüleerimine mõjus hüpertensioonile ja võib avaldada mõju ET-1 tootmisele [13]. Seetõttu mõtlesime, kas CPhG-d(FENÜÜLETANOILDI GLÜKOSIID TSISTANŠIST)mõjutaks ECE demetüülimise taset-1. Nagu on näidatud joonisel 7, suurenes ECE -1 metüülimise tase müokardi koes võrreldes võltsrühmaga oluliselt AAC rühmas. Samal ajal vähenes see oluliselt AC 125, 250 ja 500 mg/kg rühmades võrreldes AAC rühmaga. -ECE-1 geeni demetüleerimise tase AC 125 mg/kg rühmas oli oluliselt kõrgem kui AV rühmas; AC 125 mg/kg rühmas ei olnud olulist erinevust, kuid AC 500 mg/kg rühmas leiti märkimisväärne langus võrreldes AV rühmaga.

3.7. CPhG-d(FENÜÜLETANOILDI GLÜKOSIID TSISTANŠIST)Vähendas ECE{0}} ekspressiooni rottide müokardikoes pärast AAC-d.

ECE{0}} metüülimise mõju paremaks mõistmiseks tuvastasime müokardi koes mRNA, valgu ja ECE-1 immunohistokeemia. Nagu on näidatud joonisel 8, vähenesid võltsrühmaga võrreldes ECE-1 mRNA suhtelised ekspressioonitasemed, valgu suhtelised ekspressioonitasemed ja müokardi immunohistokeemia keskmine pindala AAC rühmas märkimisväärselt. Joonis 8(c) näitab, et võrreldes AAC rühmaga vähenesid ECE-1 mRNA suhtelised ekspressioonitasemed märkimisväärselt AC 250 ja 500 mg/kg rühmades; AV rühmaga võrreldes olid need märkimisväärselt kõrgemad AC 125 ja 250 mg/kg rühmades, kuid ei erinenud märkimisväärselt AC 500 mg/kg rühmas. Samal ajal, nagu on näha joonistelt 8(a) ja 8(b), vähenesid ECE-1 valgu suhtelised ekspressioonitasemed AAC rühmaga võrreldes märkimisväärselt AC 250 ja 500 mg/kg rühmas; siiski ei erinenud need märkimisväärselt AC 250 ja 500 mg/kg rühmas võrreldes AV rühma omadega. Joonised 8(d) ja 8(e) näitavad, et võrreldes AAC rühmaga vähenes ECE-1 ekspressiooniala rottide müokardikoes märkimisväärselt AC 125, 250 ja 500 mg/kg rühmas. ; võrreldes AV rühmaga oli see aga märkimisväärselt kõrgem AC 125 ja 250 mg/kg rühmades ning ei näidanud olulist erinevust AC500 mg/kg rühmades.

3.8. CPhG-d(FENÜÜLETANOILDI GLÜKOSIID TSISTANŠIST)Vähendas plasma ET{0}} taset rottidel pärast AAC-d.

Mõõtsime ELISA abil ka plasma ET-1 taset rottidel, nagu on näidatud joonisel 9, võrreldes võltsrühmaga tõusis ET-1 plasmatase AAC rühmas oluliselt. Vahepeal näitas ET-1 plasmakontsentratsioon tõusvat tendentsi AC 125 mg/kg rühmas, kuid ei näidanud olulist erinevust AC 250 ja 500 mg/kg rühmades võrreldes AV rühmaga. 3.9. CPhG-d(FENÜÜLETANOILDI GLÜKOSIID TSISTANŠIST)Suurendas PI3K/PKB/eNOS raja ekspressiooni rottidel pärast AAC-d. PI3K/PKB/eNOS on oluline rada müokardi hüpertroofia protsessis ja sellel on oluline seos ET-1-ga [14–16]. Seetõttu tuvastasime täiendavalt PI3K / PKB / eNOS raja valkude ekspressioonitasemed roti müokardi koes. Nagu on näidatud joonisel 10, võrreldes võltsrühmaga, sugulanep-PI3K, p-PKB ja p-eNOS valkude ekspressioonitasemed AAC rühmas vähenesid oluliselt; aga võrreldes AAC rühmaga suurenesid p-PI3K suhtelised ekspressioonitasemed märkimisväärselt AC 250 ja 500 mg/kg rühmades. Samal ajal näitasid suhtelised ekspressioonitasemed langevat trendi AC 125 mg/kg rühmas ega näidanud olulist erinevust AC 250 ja 500 mg/kg rühmades võrreldes AV rühma omadega. Nagu on näidatud joonisel fig 10(b), suurenesid p-PKB suhtelised ekspressioonitasemed AAC rühmaga võrreldes oluliselt AC 250 ja 500 mg/kg rühmas. Samal ajal olid need oluliselt madalamad AC 125 mg/kg rühmas ega erinenud oluliselt AC 250 ja 500 mg/kg rühmades võrreldes AV rühma omadega. Nagu on näidatud joonisel fig 10(c), suurenesid p-eNOS-i suhtelised ekspressioonitasemed võrreldes AAC rühmaga oluliselt AC 125, 250 ja 500 mg/kg rühmades; siiski, võrreldes AV rühmaga, näitasid suhtelised ekspressioonitasemed AC 125 ja 250 mg/kg rühmades oluliselt langustrendi, kuid ei näidanud olulist erinevust AC 500 mg/kg rühmas.

CISTANHE KASUTUS

4. Arutelu

Võrreldes hüpertensiooniga patsientidega on hüpertensiooni ja südame hüpertroofiaga patsientidel 6-8 korda suurem tõenäosus ägeda müokardiinfarkti, kroonilise südamepuudulikkuse ja isegi südame äkksurma tekkeks, mis mõjutab tõsiselt hüpertensiooni ravi ja prognoosi [23, 24]. . Sellistel juhtudel ei tohiks hüpertensiooni ravi piirduda vererõhu kontrolliga. Seetõttu väärib suurt muret ka südame hüpertroofia kui võtmeteguri pöördumine. Südame hüpertroofiaga patsientidel suureneb kardiomüotsüütide valkude süntees, suureneb nende suurus, pakseneb rakuseinad koos sarkomeeride suurenemise, interstitsiaalse fibroblastide proliferatsiooni ja südame kollageeni proliferatsiooniga. Samal ajal suureneb ka südame hüpertroofia markerite, nagu ANP, BNP ja -MHC mRNA, ekspressioon [25–27]. Hiina traditsioonilise meditsiinina naiste viljatuse ja meeste impotentsuse raviksCistanche tubulosasalvestati esmakordselt Shen Nongi teoses Materia Medica ca. 100 eKr ja seda kasutatakse praegu Kagu-Aasia piirkonnas laialdaselt omamoodi tervisliku toiduna [28]. Viimastel aastatel,Cistanche tubulosaon pälvinud meditsiiniringkondade tähelepanu oma olulise bioloogilise aktiivsuse tõttu. Traditsioonilise väsimusevastase ravimtaimena, mitte ainultCistanche tubulosaomab lihaste kaitsefunktsiooni, kuid ka selle ekstrakt võib parandada ATP säilitamist ja vähendada lihaste kahjustusi pärast treeningut rottidel [29]. Ex vivo katsete tulemuste kohaselt on Cistanche tubulosal kaspaaside raja abil kaitsev toime ka statiinide põhjustatud lihastoksilisuse vastu [30]. Lisaks on teadlased uurinud Cistanche tubulosa farmakoloogilisi toimeid südame-veresoonkonna ja muude aspektide kaitsmisel ning leidnud, etCistanche tubulosavõib pärssida tühja kõhu ja söögijärgse veresuhkru taseme tõusu, parandada insuliiniresistentsust ja leevendada düslipideemiat, samuti pärssida kehakaalu langust db/db hiirtel [31].

Cistanche tubulosa ekstrakt

Varasemad uuringud näitasid, et CPhG-d(FENÜÜLETANOILDI GLÜKOSIID TSISTANŠIST)võib vähendada vabade radikaalide kahjustusi müokardi mitokondri membraanile ja plasma omentumile, vähendada malondialdehüüdi sisaldust, vähendada müokardi ultrastruktuurseid kahjustusi, suurendada müokardi mitokondriaalse antioksüdantse ensüümi aktiivsust, vähendada müokardiinfarkti suurust, parandada fosfokreatiini aktiivsust müokardi kudedes ja omada kaitsvat toimet mõju isheemilisele müokardile [9, 10, 32]. Meie eesmärk oli uurida CPhG-de mõju rõhu ülekoormusest põhjustatud südame hüpertroofiale. Selles uuringus leiti, et CPhG-d vähendasid LVPWT, LVED, HWI, AMC ja südame hüpertroofia geenide taset (st ANP, BNP ja -MHC), suurendasid EF ja FS, inhibeerisid südame hüpertroofiat ja parandasid südamefunktsiooni rottidel. . Lisaks on põletik südame hüpertroofia patogeneesis üks peamisi fenotüüpe [33]. Mõned teadlased leidsid, et IL-6 kustutamine võib nõrgendada rõhu ülekoormusest põhjustatud vasaku vatsakese hüpertroofiat ja düsfunktsiooni [34]. Ja avastasime, et CPhG-d ei vähenda mitte ainult rottide plasma IL-6 taset pärast AAC-d, vaid vähendavad ka muid põletikku soodustavaid tegureid, nagu COX-1, IL-1 ja TNF-. Lisaks võivad CPhG-d vähendada põletikuga seotud COX-2 ja HMGB-1 valku. - CPhG-de toimed sõltusid annusest ravimi annuste suurenemisel. Veelgi enam, väärib mainimist, et CPhG-de rühma suurel annusel oli hüpertroofilistele rottidele märkimisväärne kaitsev toime, mis sarnanes valsartaani positiivse rühma toimega. Seetõttu võivad CPhG-d olla potentsiaalne farmakoloogiline aine, mis pärsib rõhu ülekoormusest põhjustatud südame hüpertroofiat. DNA metüülimine viitab molekulaarsele DNA metüülimise modifitseerimisprotsessile, milles S-adenosüül-L-metioniin toimib metüüldoonorina, et saada metüülrühm kovalentse sideme kaudu DNA metüültransferaaside katalüüsi all [35]. On hästi teada, et ET-1 on kõige tugevam vasokonstriktor ja võib tugevasti ahendada medullaar- ja medullaartereid, mille tulemuseks on natriureesi vähenemine ja vererõhu tõus [36–38]. Olles endoteliini tootmise viimases etapis võtmeensüüm, ei eksisteeri ECE- 1 mitte ainult koos ET-1-ga südame-veresoonkonna haiguste korral, vaid võib reguleerida ka ET-1 tootmist. -us, ECE-1 võib olla haiguse arengu ja progresseerumise seisukohalt üsna oluline [39]. In vitro katsetes veresoonte endoteelirakkudega vähendab CpG saare metüülimine ECE-1c promootori piirkonnas selle transkriptsioonilist aktiivsust, mille tulemuseks on ECE-1c ekspressiooni vähenemine, mis omakorda viib ET tootmise vähenemiseni. -1 ja vererõhu langus in vivo ning see muutuste rida viitab sellele, et ECE-1 metüülimine võib olla seotud hüpertensiooni patoloogiaga [40, 41]. Oma eelmises uuringus leidsime ka hüpertensiivsetel patsientidel suurenenud ECE-1 demetülatsiooni [35]. - Käesoleva uuringu tulemused näitasid, et CPhG-d vähendasid oluliselt ECE-1 demetülatsiooni, ECE-1 mRNA ja valgu ekspressiooni ning plasma ET-1 taset rõhu ülekoormusega rottide müokardis. -indutseeritud südame hüpertroofia pärast AAC-d. Seda, kas CPhG-d mõjutavad ECE-1 demetüleerimise taset ja kas need kaitsevad rottidel südame hüpertroofia eest, pole selgitatud. PI3K on kardiomüotsüütide hüpertroofia viimane rada kontraktiilsest hüpertroofilise tüübini [42]. Mõlemad PI3K isovormid võivad olla seotud kardiomüotsüütide hüpertroofiaga, milles Pll0 on seotud füsioloogilise hüpertroofiaga, samas kui p110c on seotud patoloogilise hüpertroofiaga. Kui P110 on hiirtel välja kukkunud, võib see kaitsta kardiomüopaatiliste patoloogiliste stiimulite eest ja mängib otsustavat rolli kardiomüotsüütide hüpertroofia tekkes ja progresseerumises [43]. PKB on selle signaaliraja kesksel kohal. Selle aktiveerimine võib moduleerida molekulaarset funktsiooni, aktiveerides või pärssides fosforüülimise kaudu allavoolu mõjusid või molekule [44]. PI3K/PKB on ka ET{55}} taga peamine signaalirada ja uuringud on näidanud, et ET-1 võib PI3K/PKB signaaliülekande aktiveerimise kaudu iseseisvalt esile kutsuda fifibroblastide resistentsuse apoptoosi suhtes [45].

Cistanche tubulosa toidulisand

Teised uuringud on näidanud, et ET{0}} võib reguleerida eNOS-i aktiivsust ja NO vabanemist endoteliini retseptori B1 kaudu [46]. Olulise vasodilataatorina võib NO antagoniseerida ET-1 vasokonstriktiivset toimet mitmel tasandil ja säilitada normaalset kardiovaskulaarset funktsiooni [47]. Selles uuringus keskmise ja suure annusega CPhG-d(FENÜÜLETANOILDI GLÜKOSIID TSISTANŠIST)rühmades ilmnes p-PI3K, p-PKB ja p-ENOS oluline tõus. Suure annusega CPhG-de rühmal oli aga sama toime kui AV-rühmal, mis näitas veelgi, et CPhG-d võivad pärast AAC-d inhibeerida rottidel südame hüpertroofiat, aktiveerides PI3K / PKB / eNOS-i signaaliraja. Teised uuringud on samuti leidnud seose PI3K/PKB raja ja põletikuliste reaktsioonide vahel [48, 49]. Zou ja teised teadlased on teatanud, et astma korral mängivad Brahmaniga seotud geenid olulist rolli hingamisteede põletiku säilitamisel ja PI3K/Akt/mTOR raja mõjutamisel [50]. Lisaks vähendasid CPhG-d ka põletikuga seotud geenide ekspressiooni müokardi koes. Seetõttu oletasime, et CPhG-d võivad nõrgendada põletikulist reaktsiooni stressiga ülekoormatud rottidel, suurendades PI3K / PKB / eNOS signaaliülekande rada. Üldiselt on meie uuring esimene, mis demonstreerib CPhG-de kaitsvat toimet rõhu ülekoormusest põhjustatud südame hüpertroofiale rottidel pärast AAC-d, mis võib olla seotud CPhG-de rolliga ECE demetülatsioonitaseme tõhusal vähendamisel-1 ja suurendamisel. PI3K/PKB rada. - Leiud annavad uue idee hüpertensiooni hüpertroofia kliinilisteks uuringuteks ja uute terapeutiliste ravimite väljatöötamiseks hüpertensiooni hüpertroofia ennetamiseks, kontrollimiseks ja tagasipööramiseks. Kuigi lahendamist ootavad veel paljud võtmeküsimused, võib CPhG-de ja PI3K/PKB-de põletikulisi reaktsioone vahendavate mehhanismide täiendav mõistmine tuua uut valgust südame hüpertroofia ravi uurimisele tulevikus.

5. Kokkuvõtted

Meie tulemused näitasid, et CPhG-d(FENÜÜLETANOILDI GLÜKOSIID TSISTANŠIST)AAC-ga paranes müokardi hüpertroofia rottidel, mis võib olla seotud ECE{0}} demetülatsiooni inhibeerimise ja PI3K/PKB/eNOS-i võimendusega

Cistanche tubulosa toidulisand

Andmete kättesaadavus

Kõik selles uuringus sisalduvad andmed on saadaval nõudmisel, võttes ühendust vastava autoriga. Huvide konfliktid – autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Autorite kaastööd

Shu-Ping You, Tao Liu, Jun Zhao ja Qiong-Ling Fan mõtlesid välja ja kujundasid katsed. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang ja Shi-Lei Zhang töötasid metoodika kallal. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, Shi-Lei Zhang ja Shu Ping You analüüsisid andmeid. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang ja Shi-Lei Zhang kirjutasid käsikirja. Shu-Ping You, Tao Liu ja Jun Zhao vaatasid käsikirja üle. Kõik autorid lugesid lõpliku käsikirja läbi ja kiitsid selle heaks.

Tänuavaldused

- on tööd rahastatud Xinjiangi uiguuri autonoomse piirkonna provintsi ja ministeeriumi (SKLHIDCA-2018-3), Hiina riikliku loodusteaduste fondi (nr 8156140127) ja noorteprojekti suurprojekt riikliku võtmelabori poolt. Xinjiangi Uiguuri autonoomse piirkonna kõrgkooli loodusteaduste uuringute osakonnas (XJEDU2019Y027).

Viited

[1] RE Katholi ja DM Couri, "Vasaku vatsakese hüpertroofia: peamine riskitegur hüpertensiooniga patsientidel: ajakohastamine ja praktilised kliinilised rakendused", International Journal of Hypertension, vol. 2011, artikli ID 495349, 10 lehekülge, 2011.

[2] ED Frohlich, "Vasaku vatsakese hüpertroofia: peamine riskitegur mustanahalistel hüpertensiivsetel patsientidel", American Journal of Hypertension, vol. 27, nr. 1, lk 1-2, 2014.

[3] TM Okwuosa, EZ Soliman, F. Lopez, KA Williams, A. Alonso ja KC Ferdinand, "Vasaku vatsakese hüpertroofia ja südame-veresoonkonna haiguste riski ennustamine ja ümberklassifitseerimine mustanahalistel ja valgetel: ateroskleroosi risk kogukondades", American Heart Ajakiri, kd. 169, nr. 1, lk 155–161 e5, 2015.

[4] PM Okin, RB Devereux, KE Harris et al., "Elektrokardiograafilise vasaku vatsakese hüpertroofia ravi ajal taandumine või selle puudumine on seotud hüpertensiivsete patsientide äsja tekkinud suhkurtõve esinemissageduse vähenemisega: losartaani sekkumine hüpertensiooni lõpp-punkti vähendamiseks (LIFE) uuring," Hypertension, vol. 50, ei. 5, lk 984–990, 2007.

[5] M. Salvetti, A. Paini, F. Bertacchini jt, "Muutused vasaku vatsakese geomeetrias antihüpertensiivse ravi ajal", Pharmacological Research, vol. 134, lk 193–199, 2018.

[6] Y. Ye, H. Gong, X. Wang jt, "Kombineeritud ravi antihüpertensiivsete ainetega suurendab qiliqiangxiini mõju kroonilise rõhu ülekoormusest põhjustatud südame hüpertroofiale ja remodelleerumisele isastel hiirtel", Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 65, nr. 6, lk 628–639, 2015.

[7] C. Fu, J. Li, A. Aspire jt, "Cistanche tubulosa fenüületanoidglükosiidid indutseerivad apoptoosi Eca-109 rakkudes mitokondritest sõltuva raja kaudu", Oncology Letters, vol. 17, nr. 1, lk 303–313, 2018.

[8] SP You, L. Ma, J. Zhao, SL Zhang ja T. Liu, "Cistanche tubulosa fenüületanoolglükosiidid pärsivad maksa tähtrakkude aktivatsiooni ja blokeerivad TGF- 11/smad as signaaliradade juhtivust potentsiaalsed maksafibroosivastased ained," Molecules, vol. 21, nr. 1, lk. 102, 2016.