Teine osa Neeruhaiguste geneetika: haruldaste häirete ootamatu roll

LÄHENEMISVIISID UUTE ÜHINGUTE IDENTIFITSEERIMISEL

Uute geenihaiguste seoste leidmine on oluline, kuna need võivad parandada diagnostilisi hinnanguid ja patsientide hooldust. Uute geenide tuvastamine võib anda täpsema ülevaate neerude struktuurist ja füsioloogiast, mille lõppeesmärgiks on uudsete ravimeetodite väljatöötamine. Kuid geneetiliste neeruhaiguste jaotumise pikk saba (joonis 2) näitab, et uute monogeensete neeruhaiguste avastamine nõuab juurdepääsu haruldaste häiretega patsientide rühmadele või nõuab uudseid lähenemisviise ulatuslikuks fenotüüpimiseks, et tuvastada haruldased alamhulgad.

1. Perekonnapõhised uuringud

Hoolimata varasest teadmisest neeruhaiguste geneetiliste põhjuste olemasolu ja pärilikkuse mustrite kohta, tuvastati spetsiifiliste haigusseisunditega seotud geenid alles 1990. aastatel, mil said kättesaadavaks esimesed genoomi kaardid. Seoste analüüs ja homosügootsuse kaardistamine võimaldasid klassikaliste Mendeli häirete aluseks olevate geenide positsioonilist kloonimist (45, 46). Üks esimesi määratletud molekulaarse põhjusega geneetilisi neeruhaigusi oli Alporti sündroom. Glomerulaarsetes basaalmembraanides ekspresseeritud IV tüüpi kollageeni geenide COL43, COL4A4 ja COL4A5 kloonimine viis Alporti sündroomi X-seotud ja autosomaalsete vormide variantide tuvastamiseni (47, 48). Viimastel aastatel on näidatud, et nende geenide variandid soodustavad paljusid erinevaid neeruhaiguse vorme, rõhutades glomerulaarse basaalmembraani IV tüüpi kollageeni komponendi tähtsust neerufunktsiooni säilitamisel (15, 28–30, 47, 48).

Klõpsake siin, et teada saadamillised on Cistanche eelised

Samamoodi viisid geenide kaardistamise jõupingutused ADPKD esimese geeni tuvastamiseni, mille põhjustasid PKD1 variandid (49). See avastus põhines perekonnal, mis kandis kromosoomi 22 ebatavalist ja haruldast ümberpaiknemist kromosoomile 16, mis viis perekonnas eraldunud PKD1 katkemiseni. Seejärel skriiniti teisi isikuid, kellel oli väga sarnane kliiniline esitus, ja tuvastasid kolm täiendavat probandi PKD1 variantidega, sealhulgas kaks haruldaste struktuurivariantidega ja privaatne kanoonilise splaissimiskoha variant, mis põhjustas kaadrisisese deletsiooni, mis eraldus suure perekonna kolme põlvkonna kaudu. Pärast PKD2 kui ADPKD teise peamise geeni positsioonilist kloonimist ei leitud mitu aastat täiendavat geeni (50). Hiljuti tuvastas PKD1/PKD{10}}negatiivsete juhtumite ES muud geenid, millest igaüks moodustab väikese osa ülejäänud juhtudest (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, tuvastati otsese sekveneerimise teel pärast seda, kui haplotüübi analüüs tuvastas suures perekonnas minimaalse kandidaatpiirkonna ja näitas täiuslikku segregatsiooni haigusega 21 isiku kaudu. Seejärel näitasid uurijad funktsionaalseid erinevusi TRPC6 kanali funktsioonis, mis on põhjustatud missense muutusest, mis viitab funktsiooni suurendamise mehhanismile. Sellest ajast alates on TRPC6 tavaliselt seotud FSGS-i juhuslike ja perekondlike juhtumitega. FSGS on aga osutunud väga heterogeenseks, praeguseks on avastatud üle 30 geeni (53).

Paljud teised uuringud on kasutanud homosügootsuse kaardistamist sugulusperedes, et tuvastada haruldaste haiguste, nagu nefronoftiis või nefrootiline sündroom, variante. See lähenemine on viinud mitmete nefronoftoosi geenide tuvastamiseni vaatamata väga kõrgele geneetilisele heterogeensusele, mis põhjustab primaarsete ripsmete ja tsentrosoomi defekte patogeneesis (54, 55).

Cistanche toidulisandid

Üks perepõhiste uuringute väljakutsetest on nõue, et suurpered, kus on elus mitu mõjutatud liiget, on saadaval nii fenotüüpimiseks kui ka geneetiliseks testimiseks. Uurijad on tuvastanud haiguse molekulaarse aluse enamiku suurte perede puhul, mis eraldavad monogeenseid häireid, ja enamik lahendamata juhtumeid hõlmavad väikeseid peresid, kus on vähe mõjutatud inimesi, või üksikuid peresid, kellel on haiged vanemad, mis raskendab geenide tuvastamist. Kuna geeni ja haiguse vahelise põhjusliku seose demonstreerimine nõuab sõltumatute variantide tuvastamist, on välja töötatud teisi lähenemisviise. Alternatiivina geenide kaardistamisele, mis põhineb mitme haigestunud isikuga peredel, saab otsida de novo variante mõjutatud lapsega vanemate kolmikutest (56). See lähenemisviis võimaldab tuvastada suure mõjuga variante, mis mõjutavad reproduktiivset sobivust ja sobivad tavaliselt hästi arenguhäirete uurimiseks. Inimese genoomi kodeeriva piirkonna suhteliselt madala mutatsioonimäära põhjal on sama geeni ja raja kodeerivas piirkonnas korduvad de novo variandid tõenäoliselt haigust põhjustavad. See uuringukava on viinud paljude neuropsühhiaatriliste häirete, intellektipuude ja kaasasündinud südamehaiguste geenide tuvastamiseni, kuid seda ei ole süstemaatiliselt uuritud neerude arenguhäirete uurimiseks (57–61).

Märkimisväärse geneetilise heterogeensuse tõttu annavad geenide avastamise jõupingutused sageli kandidaatgeenides vihjavaid signaale, mis nõuavad kinnitust sõltumatute mutatsioonide tuvastamise kaudu. Sellised vahendid nagu kosjasobitajate vahetus on olnud edukad erinevate keskuste ühendamisel erinevate sarnaste fenotüüpidega indiviidide andmetega, et kinnitada uusi geenihaiguste seoseid ja tõenäoliselt jätkavad nende mõju ka tulevikus (62). Need kosjasobivuse teenused sõltuvad teadlastest põhjaliku kliinilise teabe kogumisel, kuna sekveneerimisele viivad näidustused on tavaliselt uurija huvide tõttu kallutatud. Sageli on neeruvälised ilmingud võtmetähtsusega sündroomijuhtumite seostamisel, mis võivad teadlaste kindlakstegemise kõrvalekalde tõttu jääda tuvastamata (63, 64).

2. Juhtumikontrolli uuringud

Teine lähenemisviis, mida kasutatakse uute geeni-haiguste ühenduste tuvastamiseks, põhineb juhtumite kogumi geneetiliste andmete võrdlemisel, mis on sageli määratletud konkreetse kliinilise fenotüübiga, kontrollide komplektiga. Nendes uuringutes saab kasutada mikrokiibi andmeid imputeerimise või massiliselt paralleelse järjestamisega, et tabada haigusega seotud variante. Kuna enamik Mendeli neeruhaigusega seotud variante on väga haruldased või privaatsed, on ühe variandi assotsiatsiooniuuringud ebapiisavad. Seetõttu on variandid sageli agregeeritud või kokkuvarisenud geenide või geenikomplekti sees, mis sisaldab ühise raja või võrgu geene (65). Variandid filtreeritakse ja kihistatakse tavaliselt enne liitmist MAF-i piirväärtuste ja in silico tööriistade põhjal, et valida kõige kahjulikumad variandid. Praktikas testitakse paljusid erinevaid mudeleid koos järgnevate parandustega mitme hüpoteesi testimiseks.

Cistanche ekstrakt

Nefroloogia valdkonnas on haruldaste häirete geenipõhiseid kokkuvarisemise analüüse tehtud vähe. Ühes uuringus võrreldi ES andmeid 195 neerupuusa düsplaasiast mõjutatud juhtumist 6905 mõjutamata kontrolliga (66). Nad tuvastasid GREB1L-s sugestiivse signaali, mida juhib privaatsete valkude kärpimine, ja ennustasid kahjulikke missense-variante (p=4.1 × 10^–6). Pärast perekondlike segregatsiooniandmete integreerimist statistilise võimsuse parandamiseks näitasid nad kogu eksoomi olulisust (p=2,3 × 10^–7). Seejärel kinnitati sebrakala mudeli abil GREB1L-i staatus neeru puusa düsplaasia vastuvõtlikkuse geenina ja selle roll neerude morfogeneesis.

Kuid enamik geenitaseme kokkuvarisemise analüüsi kasutavaid juhtumikontrolli uuringuid ei ole viinud uute neeruhaiguste geenide tuvastamiseni. Selle lähenemisviisi peamiseks piiranguks näib olevat neeruhaiguste suur geneetiline heterogeensus. Kui kombineerida suuri erinevate kliiniliste esitusviisidega patsientide rühmi, on statistiliselt olulised ainult teadaolevad geenid, mis soodustavad sagedamini esinevaid monogeenseid haigusi (67). Kui kaasatakse ainult konkreetse esitusviisiga isikud, ei ole juhtumite arv piisav (68). Lisaks nõuavad need analüüsid ranget variantide filtreerimist, kuna 1–5 protsendil kontrollpopulatsioonist võib neeruhaigusega seotud geenis olla ennustatud kahjulikke variante (19, 68).

3. Suurte andmekogumite integreerimine

Eespool kirjeldatud lähenemisviisid on keskendunud uurimiseesmärkidel kogutud kohortidele, mille suurus ulatub üksikutest peredest mõne tuhande inimeseni. Tehakse mitmeid jõupingutusi biomeditsiiniliste andmebaaside loomiseks, mis seovad geneetilise järjestuse andmeid sadade tuhandete kuni miljonite inimeste osalejate andmetega, nagu Ühendkuningriigi biobank (UKB), All of Us, Million Veteran Program ja Geisingeri tervisesüsteemi DiscovEHR. Need suured andmekogumid võimaldavad üheaegselt suures ulatuses hinnata paljusid erinevaid geneetilisi ja fenotüüpseid tunnuseid, et avastada signaale, mis poleks väiksemate valimisuuruste korral võimalikud. Nende suurte biopankade tulemusi hakatakse avaldama ja üks huvitavamaid andmekogumeid sisaldab 281 104 ES-i tulemust, mis on integreeritud rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni (ICD-10) põhineva fenotüüpimise ja UKB laboriandmetega (69). Selles uuringus esitati kõrgetasemeline ülevaade kohordist ja analüüsidest, mis viidi läbi suure hulga lisamaterjalides saadaolevate andmetega, mida analüüsisime neeruhaiguse jaoks oluliste leidude tuvastamiseks. Seotud lähenemisviis on uurida spetsiaalseid populatsioone, mille struktuur muudab need geenide avastamiseks soodsamaks. Näiteks Pakistani genoomilise ressursi eesmärk on iseloomustada Pakistani elanikkonna levinud haigusi, kus on suurem suguluse määr (70). Kuna sugulusliidud põhjustavad tõenäolisemalt homosügootseid funktsioonikaotuse mutatsioone kandvaid järglasi, võimaldab selle populatsiooni analüüs paremini hinnata nullalleelide fenotüüpseid tagajärgi inimestel ja hõlbustab uute geenide avastamist. Lõpuks võib mitme suure andmekogumi integreerimine võimaldada kaitsesignaalide tuvastamist. Näiteks on suurte kohortide analüüs võimaldanud tuvastada funktsioonikaotuse mutatsioone, mis pakuvad kaitset kroonilise maksahaiguse ja aterosklerootilise südame-veresoonkonna haiguse eest, mis viitab ravimite ravivõimalustele (71–73).

Cistanche pillid

4. Eksoomi sekveneerimine Ühendkuningriigi biopangas

UKB eksoomi hõlmav assotsiatsiooniuuring (ExWAS) viidi läbi, kasutades ES andmetest 2 108 983 tavalist ja haruldast varianti, et hinnata 17 361 binaarset ja 1419 kvantitatiivset tunnust, sealhulgas ägeda neerukahjustuse (AKI), kroonilise neeruhaiguse ja neerusiirdamise neeruhaigusega seotud tagajärgi. , samuti neerudele olulised biomarkerid kreatiniini ja tsüstatiin C tasemed (69). AKI, CKD, neerusiirdamise ja neerukivide binaarsete tunnuste raames tuvastati 78 olulist varianti-fenotüübi paari, mida ajendasid 11 varianti kolmes geenis. Neist viis varianti on haruldased ja moodustavad 42 (53 protsenti) olulistest signaalidest. Üldised variandi tulemused ühtivad varasema GWAS-iga, kus tuvastati peamiselt sünonüümsed variandid, millel on väike kaitsev ja kahjulik toime. Haruldased variandid on üsna erinevad, kuna need ei ole kõik suure kahjuliku mõjuga mittesünonüümid. Haruldaste variantide mõju suurus ulatub tõenäosussuhtest 9 AKI puhul, mis on seotud 9–5073770-GT-ga JAK2-s, kuni 2358-ni kroonilise neeruhaiguse staadiumis G5, mis on seotud 16–20349020-CA-C-ga UMOD-is. Kuigi on oletatud, et Mendeli neeruhaigusega seotud geenide tavalised variandid võivad olla seotud kroonilise neeruhaiguse tavaliste vormidega, ei olnud olulisi ExWAS-i signaale. ICD koodipõhise fenotüüpimise kasutamine piirab fenotüübilist granulaarsust ja võib piirata võimet tuvastada ühtset haigusjuhtumite rühma, millel on jagatud geneetiline etioloogia. Seda toetab hiljutine GWAS, mis kasutas spetsiifilisemat juhtumivaliku lähenemisviisi, et hinnata glomerulaarse hematuuriaga geneetilisi seoseid, kasutades UKB kaudseid mikrokiibi andmeid, ja tuvastas teadaolevates geenides COL4A3 ja COL4A4 kaks olulist haruldast signaali varianti (74–76).

Sama andmekogumit kasutati geenipõhise kokkuvarisemisanalüüsi läbiviimiseks, et hinnata variandi rikastumist 18 762 geeni ja 18 780 fenotüübi vahel 12 erineva variandivaliku mudeli alusel. See tuvastas neli geeni, mis olid seotud neeruhaiguste fenotüüpidega, sealhulgas kaks teadaolevat geeni, PKD1 ja PKD2. Lisaks tuvastati potentsiaalsed uudsed seosed neeruhaiguse ja kahe muu teadaoleva geeni vahel, kuid erineva pärimisviisiga: IFT140 ja UMOD. Vaatamata 521 tsüstilise neeruhaigusega, 326 polütsüstilise neeruhaigusega ja 1695 glomerulonefriidiga isiku kaasamisele ei leitud ühtegi Mendeli neeruhaigusega seotud uudset geeni.

Kõige olulisemate seoste ja tugevaima rikastusega geen on PKD1, mis näitas haruldaste ja üliharuldaste valkude kärpimise ning mittesünonüümsete variantide rikastamist fenotüüpide vahel, mis hõlmasid polütsüstilist neeruhaigust, kroonilist neeruhaigust, neerupuudulikkust ja neerusiirdamist. Kui vaadelda neerupuudulikkust kui fenotüüpi, seostatakse valke kärbivaid variante suurima efekti suurusega [koefitsient (OR)=328, p=1,01 × 10−31], samas kui haruldased mittesünonüümsed variandid on seotud väikseimate efekti suurustega (VÕI=3.2–5.8). Mittesünonüümsete variantide puhul on üliharuldastel variantidel suurem efekti suurus (OR=32–54) kui haruldastel variantidel, mis on kooskõlas väiksema efekti suurusega levinumate variantide paradigmaga (joonis 3).

Lisaks leiti, et haruldased valku kärbivad somaatilised variandid TET2 geenis ja tavalised valku kärbivad somaatilised variandid ASXL1-s on kroonilise neeruhaigusega juhtudel rikastatud, hoolimata vanuse kaasamisest ühismuutujana. Somaatilised variandid TET2-s ja ASXL1-s on CHIP-i põdevatel inimestel tavalised juhivariandid ja selles UKB kohordis täheldatud efekti suurus oli sarnane teiste kroonilise neeruhaigusega kohortide omaga, mis viitab sellele, et selle leiu põhjuseks on tõenäoliselt tuvastamata isikud, kellel on CHIP (VÕI).=3–5) (17).

5. Kogu fenomeni hõlmav assotsiatsiooniuuring ja elektrooniline fenotüüpimine

Suuri biopanga andmekogumeid saab kasutada ka genotüübist fenotüübile lähenemises, et viia läbi nähtusi hõlmav assotsiatsiooniuuring (PheWAS) samaaegselt paljude fenotüüpide lõikes, hinnates üksikuid variante või geenipõhist agregeeritud variantide arvu, et tuvastada seotud fenotüüpe. PheWAS-i lähenemisviisid võivad tuvastada patsiente, kellel ei pruugi olla haiguse kliinilist diagnoosi, kuid kellel on kliinilises registris ilminguid, ja see võib olla kasulik geenide puhul, millel on pleiotroopia. PheWAS-i rakendati Penn Medicine Biobankile, et hinnata LMNA variantidega seotud fenotüüpe, geen, mis valiti fenotüübilise heterogeensuse tõttu (77). 68-st LMNA harvaesineva kvalifitseeruva variandiga isikust ainult 10 (15 protsenti) olid laminopaatiate tõttu läbinud geneetilise testimise, mis viitab sellele, et enamikku juhtudest ei tuvastatud standardse kliinilise hindamisega. Nagu oodatud, tuvastati märkimisväärne signaal, mis seostas LMNA variante kardiomüopaatia ja teiste südame fenotüüpidega, nagu kodade virvendus, südamepuudulikkus ja südamesiirdamine. Lisaks täheldati olulist seost variantide vahel LMNA ja kroonilise neeruhaiguse staadiumis G3, mis on defineeritud hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusena 60 ml/min/1,73 m2 või sellega võrdne (VÕI=4,91, p {{15). }},13 × 10-6), mis oli suhteliselt tugev (p=1,33 × 10-3) kardiomüopaatia ülemise fenotüübilise signaali tingimuseks, mis viitab sellele, et see ei pruugi olla tingitud südamehaigusest. Kuigi kirjanduses on teatatud proteinuurilisest neeruhaigusest, eriti FSGS-ist, mis on seotud LMNA variantidest tingitud omandatud osalise lipodüstroofiaga, toetavad need PheWAS-i tulemused aladiagnoositud neerufenotüüpi ja näitavad PheWAS-i kasulikkust uute geeni-haiguse seoste hindamisel (78–78). 80). Tulevikus võib PheWAS-i lähenemisviise kasutada teadaoleva Mendeli neeruhaiguse fenotüüpiliste ilmingute tuvastamiseks, mis jäid tuvastamata vähenenud läbitungimise, kliinilise peensuse või juhtumite struktureerimata hindamise tõttu.

Uute geenide ja haiguste seoste tuvastamiseks suurte andmekogumite kasutamise eeldatavat kasu ei ole nefroloogias veel realiseeritud, kuna peaaegu kõik tuvastatud seosed on pärit väikestest, hästi fenotüüpitud perekondlikest uuringutest või juhtumikontrolli analüüsidest. Arvestades geneetiliste seisundite eeldatavat haruldust ja neeruhaiguse kliinilist heterogeensust, ei pruugi isegi suuremate valimite kasutamine avastusteni viia. Olemasolevate suurte kohortide fenotüüpide täiustamine on nende potentsiaali vabastamise võtmeks. Kroonilise neeruhaigusega isikute tuvastamine, kasutades elektroonilistes terviselugudes mitut andmeallikat, selle asemel, et toetuda ainult ICD koodidele, on olnud väga edukas, kuid sellel puudub siiski vajalik detailsus neeruhaiguste alatüüpide homogeensete haigusjuhtude kohortide loomiseks (81). Sellegipoolest võimaldas kroonilise neeruhaiguse elektroonilise algoritmi tuletamine tuletada ja valideerida genoomi hõlmava polügeense skoori (GPS), mis tuvastab kõrge progresseerumisriskiga patsiendid (82). Haigusspetsiifiliste polügeensete skooride väljatöötamisel saab neid kombineerida CKD GPS-i ja teiste kliiniliste ennustajatega, et tagada parem riskikihistus. Lisaks on laiaulatusliku fenotüüpimise täiustamine endiselt aktiivne uurimisvaldkond, sealhulgas masinõpe, loomuliku keele töötlemine ning pildi- ja biopsiaandmete integreerimine (83). Näiteks on näidatud, et fenotüübi riskiskoorid tuvastavad biopankades diagnoosimata Mendeli häireid (84, 85).

Cistanche pulber

JÄRELDUSED JA TULEVIKUSUUNAD

Haruldased variandid mängivad neeruhaiguste korral olulist rolli, arvestades kroonilise neeruhaiguse tavalist ja keerulist olemust. Väga haruldased ja privaatsed variandid on olnud silmapaistvad neeruhaigusega isikute diagnostilistes uuringutes ja on üha olulisemad uute geenide ja fenotüüpide seoste tuvastamisel. Haruldaste variantide täieliku ennustusjõu mõistmine neeruhaigusega patsientidel nõuab täiendavaid uuringuid, et pakkuda patsientidele isikupärastatud prognostilisi ja ravisoovitusi.

Oleme näinud haruldaste variantidega töötamise piiranguid, eelkõige raskusi uute ühenduste tuvastamisel, mis on tingitud nii valimi piisava suuruse puudumisest kui ka raskustest fenotüüpimise juhtude mastaabis. See väljakutse on viinud uute lähenemisviiside väljatöötamiseni, et saada ülevaade geneetika rollist neeruhaiguste korral. Tulevikus kasvab geneetilise testimise läbinud inimeste arv jätkuvalt ja saame tulevaste assotsiatsiooniuuringute tõhustamiseks kasutada veelgi suuremaid valimi. Samuti näeme täiustusi fenotüüpimise tehnikates, mis pakuvad spetsiifilisemaid ja sügavamaid fenotüüpe mastaabis, võimaldades juhtumeid paremini klassifitseerida ja koostada hindamiseks homogeensemaid kohorte. Multi-oomika andmete ulatuslik integreerimine võimaldab saada täiendavat ülevaadet geneetika vastastikmõjudest keskkonnaga, transkriptsioonist ja translatsioonist ning epigeneetikast, mida me hakkame nägema uuringutes, nagu neerude täppismeditsiini projekt (86). ). Kuna need andmed muutuvad täpsemaks, loodame, et need võimaldavad meil pakkuda patsientidele isikupärast ravi, mis põhineb molekulaardiagnoosidel, täpsel prognoosil ja sihipärasel ravil.

VIITED

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Kvantitatiivsete tunnuste aluseks olevate Mendeli tegurite kaardistamine RFLP-sidekaartide abil. Genetics 121 (1): 185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R jt. 2020. Inimese haiguste geneetika lühike ajalugu. Nature 577 (7789): 179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J jt. 1990. Alporti sündroomi COL4A5 kollageeni geeni mutatsioonide tuvastamine. Science 248 (4960): 1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M et al. 1994. Alfa 3 (IV) ja alfa 4 (IV) kollageeni geenide mutatsioonide tuvastamine autosomaalse retsessiivse Alporti sündroomi korral. Nat. Genet. 8(1):77–81

49. Eur. Polütsüstiline neeruhaigus. Abikaasa. 1994. Polütsüstilise neeruhaiguse geen 1 kodeerib 14 kb transkripti ja asub 16. kromosoomi dubleeritud piirkonnas. Cell 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T jt. 1996. PKD2 on polütsüstilise neeruhaiguse geen, mis kodeerib integraalset membraanivalku. Science 272 (5266): 1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Autosoomne dominantne polütsüstiline neeruhaigus. Lancet 393 (10174): 919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL jt. 2005. Mutatsioon TRPC6 katioonikanalis põhjustab perekondlikku fokaalset segmentaalset glomeruloskleroosi. Science 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Glomerulaarfiltratsiooni barjääri geneetilised häired. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Tsiliopaatiad. Cold Spring Harb. Perspektiiv. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Tsiliopaatiad. N. Ingl. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA jt. 2010. Geneetilise pärilikkuse analüüs perekonna kvartetis kogu genoomi järjestamise järgi. Science 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D jt. 2007. De novo koopiate arvu mutatsioonide tugev seos autismiga. Science 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ jt. 2014. De novo kodeerivate mutatsioonide panus autismispektri häiresse. Nature 515 (7526): 216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P jt. 2011. Eksoomide järjestamine toetab skisofreenia de novo mutatsiooniparadigmat. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C jt. 2010. Vaimse alaarengu de novo paradigma. Nat. Genet. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H jt. 2013. De novo mutatsioonid histooni modifitseerivates geenides kaasasündinud südamehaiguse korral. Nature 498 (7453): 220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Genoomiandmete jagamine uudse Mendeli haiguse geenide avastamise jaoks: kosjasobitajavahetus. Annu. Rev Genom. Humm. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB jt. 2020. WBP11 funktsiooni heterosügootne kaotus põhjustab inimestel ja hiirtel mitmeid kaasasündinud defekte. Humm. Mol. Genet. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ jt. 2020. Transkriptsioonilise korepressori ZMYM2 mutatsioonid põhjustavad sündroomilisi kuseteede väärarenguid. Olen. J. Hum. Genet. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J jt. 2019. Haruldaste variantide kokkuvarisemise analüüsid keerukate tunnuste jaoks: juhised ja rakendused. Nat. Rev Genet. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R jt. 2017. Exome-wide assotsiatsiooniuuring tuvastab GREB1L mutatsioonid kaasasündinud neeru väärarengutes. Olen. J. Hum. Genet. 101(5):789–802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E jt. 2019. Eksoomipõhised haruldaste variantide analüüsid kroonilise neeruhaiguse korral. J. Am. Soc. Nephrol. 30(6):1109–22

68. Wang M, Chun J, Genovese G jt. 2019. Haruldaste geenivariantide panus perekondlikku ja juhuslikku FSGS-i. J. Am. Soc. Nephrol. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K jt. 2021. Haruldase variandi panus inimeste haigustesse 281 104 Ühendkuningriigi biopanga eksoomis. Nature 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM jt. 2017. Inimese väljalöögid ja fenotüübiline analüüs suure sugulusmääraga kohordis. Nature 544 (7649): 235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB jt. 2022. CIDEB-i idutee mutatsioonid ja kaitse maksahaiguste eest. N. Ingl. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH jt. 2018. Valke kärbiv HSD17B13 variant ja kaitse kroonilise maksahaiguse eest. N. Ingl. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH jt. 2006. PCSK9 järjestuse variatsioonid, madal LDL ja kaitse südame isheemiatõve vastu. N. Ingl. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D jt. 2018. Ühendkuningriigi biopanga ressurss sügavate fenotüüpide ja genoomiandmetega. Nature 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S jt. 2016. Järgmise põlvkonna genotüübi imputatsiooniteenus ja meetodid. Nat. Genet. 48(10):1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G jt. 2022. Hematuria GWAS. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B jt. 2022. sear: veebipõhine analüüsi- ja koostöötööriist haruldaste haiguste genoomika jaoks. Humm. Mutat. 43(6):698–707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J jt. 2013. Fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi koossegregatsioon perekondliku osalise lipodüstroofiaga perekonnas LMNA mutatsiooni tõttu. Nephron Clin. Harjuta. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E jt. 2017. Missense c.1045C > T LMNA mutatsioonist tingitud perekondlik osaline lipodüstroofia ja proteinuuriline neeruhaigus. Endokrinool. Diabeet Metab. Juhtum Rep. 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA jt. 2020. LMNA p.R349W variandist tingitud mitmesüsteemne progeroidsündroom lipodüstroofia, kardiomüopaatia ja nefropaatiaga. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F jt. 2021. Haiguslugudel põhinev kroonilise neeruhaiguse fenotüüp kliiniliseks hoolduseks ning "suurandmete" vaatlus- ja geneetilisteks uuringuteks. NPJ number. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A jt. 2022. Genoomi hõlmav polügeenne skoor kroonilise neeruhaiguse ennustamiseks esivanemate vahel. Nat. Med. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R jt. 2020. Elektroonilised tervisekaardid haruldaste haiguste diagnoosimiseks. Kidney Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S jt. 2018. Fenotüübi riskiskoorid tuvastavad tundmatute Mendeli haiguse mustritega patsiente. Science 359 (6381): 1233–39

85. Poeg JH, Xie G, Yuan C jt. 2018. Elektrooniliste tervisekaartide sügav fenotüüpimine hõlbustab geneetilist diagnoosimist kliiniliste eksoomide abil. Olen. J. Hum. Genet. 103(1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU jt. 2021. Neeru täppismeditsiini projekti põhjendus ja kujundus. Kidney Int. 99(3):498–510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 ja Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Täppismeditsiini ja genoomika keskus, meditsiiniosakond, Columbia ülikooli Vagelose arstide ja kirurgide kolledž, New York, NY, USA

3 Genoomimeditsiini instituut, Columbia ülikooli Vagelose arstide ja kirurgide kolledž, New York, NY, USA