Ⅱ Osa Ⅱ Herba Cistanches kasutamisel koos statiiniga hiiremudelites Osa Ⅱ Herba Cistanches kasutamisel koos statiiniga hiiremudelites
Mar 07, 2022
rohkem informatsiooni:emily.li@wecistanche.com
Arutelu
Käesolev uuring näitas sedaHerba Cistanchesveeekstrakt (HCE), kui seda töödeldakse koos simvastatiiniga in vivo, võib a) taastada lihasmassi, sealhulgas nelipealihased ja gastrocnemius lihased; b) vähendada simvastatiinist põhjustatud plasma CK tõusu; c) parandada lihaste glutatiooni taset (antioksüdantstaatus); d) taastada mitokondriaalse membraani potentsiaal lihases; ja e) vähendada lihaseidpõletik, mis toetab veelgi meie hüpoteesi, etHerba Cistanches ekstraktvõib avaldada kasulikku mõju simvastatiinist põhjustatud lihastoksilisusele.
Lisaks oleme seda ka esimest korda tõestanudHerba Cistanches ekstraktvõib vähendada: a) maksa kaalu; b) kokkumakslipiidtasemed; ja c) plasma lipiidide tase ja CK kõrge rasvasisaldusega toidetud hiirtel. Need andmed näitasid, et HCE-l on potentsiaalne kasulik mõju maksa ja plasma lipiidide metabolismile dieedist põhjustatud rasvumisega hiirtel. Kokkuvõttes andsid meie tulemused esimest korda teaduslikke tõendeid selle kohta, et HCE mitte ainult ei avaldanud potentsiaalset kaitsvat toimet simvastatiini poolt põhjustatud toksilisusele lihastes, vaid võib ka üksi kasutamisel avaldada kasulikku mõju dieedist põhjustatud mittealkohoolsele rasvmaksale ja hüperlipideemiale. või kombinatsioonis simvastatiiniga vähendatud annuses.
Varem on dokumenteeritud, et statiin võib selenoproteiini alla reguleerida, kahjustades antioksüdantide kaitset ja aidates kaasa selle kahjulikele mõjudele2. Meie in vivo lihastoksilisuse rotimudelis täheldasime simvastatiiniga ravitud rottide lihastes GPx aktiivsuse olulist vähenemist. Meie lihaste geeniekspressiooni analüüs näitas aga, et simvastatiini poolt indutseeritud antioksüdante reguleerivate geenide, sealhulgas GPx1 ja GPx7, ekspressiooni ning ka teiste ROS-i metabolismi ja oksüdatiivset stressi reguleerivate geenide ekspressiooni märkimisväärne suurenemine, mis võib olla tingitud asjaolust, et lihasrakud oli läbinud simvastatiini poolt indutseeritud oksüdatiivse stressi ja oli seetõttu omakorda kaitsemehhanismina ülesreguleerinud GPx-de ja teiste oksüdatiivsele stressile reageerivate geenide ekspressiooni23, 27. Teisest küljest suurendas HCE üksi ka oluliselt geeniekspressiooni GPx1, mis viitabHerba Cistanches ekstraktomab tugevat antioksüdantset toimet. Lisaks näitasid meie tulemused ka, et simvastatiin indutseeris nii lihaste mitokondriaalse MMP kui ka ROS taseme olulise vähenemise. On usutav, et simvastatiin kutsus esile liigse oksüdeeriva stressikoormuse kokkupuute lihasrakkudele, põhjustades ROS-i taseme tõusu, mis jõuab lävitasemeni, mis käivitab mitokondriaalse membraani läbilaskvuse ülemineku ja viib mitokondriaalse membraani potentsiaali kokkuvarisemiseni 28–30. Kuigi genereeritud ROS võib seejärel vabaneda tsütosooli, põhjustab ROS-i taseme olulist langust mitokondris, nagu meie uuringus täheldati, ja põhjustab mitokondriaalseid ja rakulisi vigastusi 28–30. Need tähelepanekud on kooskõlas varasema kirjanduse leidudega. Näidati, et statiinid indutseerivad reaktiivseid hapniku liike (ROS) ja mitokondriaalset oksüdatiivset stressi, samuti mõjuvad otseselt kudede mitokondritele, kutsudes esile Ca2 plussist sõltuva membraani läbilaskvuse ülemineku (MPT)31, 32. Huvitaval kombel võib meie HCE potentsiaalselt parandada anti- oksüdatiivne staatus, eriti GPx aktiivsus lihastes, kaitstes seeläbi rakke oksüdatiivsest stressist põhjustatud kollapsi eest mitokondriaalses MMP-s ja leevendades statiinide põhjustatud kõrvaltoimeid. Sellegipoolest võivad täiendavad mehhaanilised uuringud neid hüpoteese veelgi kinnitada.
Statiinist põhjustatud müopaatia tekkerisk on suurel määral seotud statiini tüübi, annuse, lipofiilsusega, ravimite koostoimetega, aga ka muude patsiendiga seotud riskiteguritega, sealhulgas vanuse, kaasuvate haiguste, soo, geneetika ja etnilise päritoluga33. Üha rohkem uuringuid näitas, et statiinist põhjustatud müopaatia on seotud geneetiliste polümorfismidega erinevates ravimitransportöörides, autofagia kliirensi radades või kreatiini sünteesis osalevates ensüümides34–37. Mangraviit jt. teatas hiljuti potentsiaalsest geneetilisest markerist, mis võib olla vastutav statiinist põhjustatud müopaatia riski vähenemise eest36. Glütsiinamidinotransferaas on kreatiini biosünteesiks vajalik kiirust piirav ensüüm. Kreatiini sünteesitakse peamiselt maksas ja neerudes, mis seejärel transporditakse rakuenergia toetamiseks skeletilihastesse36. Sellegipoolest ei ole iga kahjustatud patsient inimese heterogeensuse tõttu sellise polümorfismi kandja. Täiendavad piisava võimsusega uuringud hästi iseloomustatud statiinist põhjustatud müopaatia juhtumite kohta on õigustatud nende olulisuse kindlakstegemiseks38–40. See oli viinud ka muude oletatavate mehhanismideni, mis võivad olla vastutavad statiinide põhjustatud müopaatiate eest, nagu häiritud kaltsiumi homöostaas, vähenenud valgu prenüülimine ja suurenenud atrogiin{16}} ekspressioon34, 41.
Teises hiljutises uuringus Schirris et al. olid tuvastanud statiini laktoonid, mille uridiin-5'-difosfaat-glükuronosüültransferaasid (UGT-d) muundasid manustamisel nende farmakoloogiliselt aktiivsest happevormist organismis, mängisid olulist rolli mitokondriaalse ATP tootmise maksimaalse kiiruse vähendamisel C2C12 müoblastides42. Need statiini laktoonid inhibeerisid spetsiifiliselt hingamisahela CIII ensümaatilist aktiivsust ja olid üldiselt kolm korda tugevamad tsütotoksilisuse indutseerijad kui nende vastavad happevormid41. Veelgi huvitavam on see, et statiiniga ravitud patsientide lihaste biopsia proovis täheldati nendel patsientidel lipofiilsete statiinide (happe ja laktooni) märkimisväärset kuhjumist41, mistõttu tasub määrata statiinide tase meie loomade lihastes ja mõista, kas HCE mõjutab statiinide kogunemist lihastesse.
Meie tulemused näitasid sedaHerba Cistanches ekstraktvõib avaldada soodsat mõju hüperlipideemiale, mis on võrreldav simvastatiinraviga algannuses jaHerba Cistanches ekstraktkoos simvastatiini vähendatud annusega vähendas veelgi dieedist põhjustatud hüperlipideemiat, mis näis olevat isegi tugevam kui simvastatiinravi algannuses, mis viitab võimalikule aditiivsele/sünergistlikule toimeleHerba Cistanches ekstraktja simvastatiin lipiidide metabolismile. Seda aditiivset toimet täheldati siiski ainult plasma kolesterooli ja triglütseriidide tasemel, kuid mitte maksa kolesterooli või triglütseriidide tasemel, mida tõendab maksa lipiidide taseme olulise erinevuse puudumine HCE ja simvastatiini kaasravi rühmas jaHerba Cistanches ekstraktainult simvastatiinravi rühmas. Võimalik, et HCE avaldas simvastatiiniga aditiivset / sünergistlikku toimet ainult plasma lipiidide metabolismi reguleerimisele, kuid mitte maksa lipiidide metabolismile. Tasub teha täiendavaid ürtide/ravimite koostoimeuuringuid HCE ja simvastatiini vahel, et teha kindlaks, kas HCE võib interakteeruda simvastatiiniga, et mõjutada simvastatiini ja/või selle metaboliitide plasma- ja kontsentratsiooni plasmas lipiidide metabolismi kontrollimiseks.
Varasemas kirjanduses on väidetud, et lähedalt seotud liigid Cistanche tubulosa võivad avaldada hüpokolesteroleemilist toimet nii hiirte plasmale kui maksale, kellele anti kõrge kolesteroolisisaldusega dieeti43. Kuigi see uuring viitas Cistanche tubulosa potentsiaalile plasma ja maksa TC vähendamisel, uuriti ainult mõju kolesteroolile, kuid mitte triglütseriididele. Cistanche tubulosa mõju teistele lipiidide tasemetele on viimasel ajal rohkem uuritud hiljutises uuringus, mille viisid läbi Xiong et al. mis seda näitasCistanchetubulosavõib oluliselt vähendada nii plasma TC kui ka TG taset DB / DB hiirtel44. Sellegipoolest kasutati selles uuringus DB/DB hiiri, kes on geneetiliselt muundatud loomad, kes ei jäljenda otseselt tegelikku kliinilist olukorda, kus hüperlipideemia ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD) on sageli põhjustatud lääne tüüpi dieedi kroonilisest tarbimisest, st. kõrge rasvasisaldusega dieet. Siiski puuduvad eksperimentaalsed andmed ega üksikasjalikud uuringud, mis uuriksid selle mõjuCistanchedeserticolahüperlipideemia või NAFLD korral. Selleks, et teha kindlaks, kasHerbaCistanches (Cistanchedeserticola) kõrge rasvasisaldusega loomade ravi tulemuseks on plasma ja maksa lipiidide taseme paranemine, viisime käesoleva uuringu läbi C57BL/6 hiirtel, et võrreldaHerba Cistancheskõrge rasvasisaldusega dieedist põhjustatud metaboolse sündroomi ravi. HCE tugev võime vähendada rasvunud hiirte plasma ja maksa lipiidide sisaldust viitab sellele, et see võib olla terapeutiliselt kasulik dieedist põhjustatud metaboolse sündroomiga inimestele, eriti hüperlipideemia ja NAFLD-ga rasvunud isikutele. Tegelikult mõjutab NAFLD 10-20 protsenti elanikkonnast ja seda leidub tavaliselt rasvunud või diabeediga patsientidel45. Praegu puudub selle jaoks väljakujunenud ravi ja praegune soovitatud ravistrateegia tugineb dieedile, kaalulangusele ja treeningule. Toidulisandid/toiduained, mis võivad aidata selle seisundi arengut edasi lükata või leevendada, on seetõttu väga olulised46, 47. Kuigi statiinid võivad ravida hüperlipideemiat ja võib-olla vähendada maksa kolesteroolitaset, on muret nende kahjuliku mõju pärast lihastele. Nende kõrvaltoimete esinemise tõttu jääb statiine vähekasutatud. HCE manustamise võime avaldada tugevat hüpolipideemilist toimet ja terapeutilist toimet dieedist põhjustatud NAFLD-le on andnud suure potentsiaali selle kasutamiseks terapeutilise ravi / täiendusena, mis on suunatud dieedist põhjustatud metaboolsele sündroomile.
Kokkuvõtteks võib öelda, et see uuring on andnud ülevaate uudsest kasutusviisistHerba Cistanches ekstraktvähendada statiinide põhjustatud lihastoksilisust ja seega oodata suurt kasu nendel patsientidel, kellel on hüperlipideemia, kusjuures statiinide väljakirjutamine ei ole tavaliselt lihastoksilisuse tõttu teostatav. Lisaks on hüpokolesteroleemiline toimeHerba Cistanches ekstraktandis täiendavaid eeliseid, mille abil sai vähendada kasutatava statiini annust. Loomulikult on vaja täiendavaid uuringuid, et uurida HCE ja simvastatiini vahelist ürtide ja ravimite koostoimet ja farmakokineetikat ning määrata kindlaks ohutusprobleem seoses ravimite kombineeritud kasutamisega.Herba Cistanches ekstraktja simvastatiini kroonilisema perioodi korral kliinilises keskkonnas.
Viited
1. Golomb, BA & Evans, MA Statiinide kahjulikud mõjud: kirjanduse ülevaade ja tõendid mitokondriaalse mehhanismi kohta. Am J Cardiovasc Drugs 8 (6), 373–418 (2008).
2. Kromer, A. & Moosmann, B. Statiinist põhjustatud maksakahjustus hõlmab kolesterooli ja selenoproteiini biosünteesiradade ristkõnesid. Mol Pharmacol. 75(6), 1421–9 (2009).
3. Tompson, PD et al. Statiiniga seotud müopaatia. JAMA. 289(13), 1681–90 (2003).
4. Kobayashi, M. et al. Bikarbonaadi lisamine ennetava vahendina statiinide põhjustatud lihaskahjustuste korral. J Pharm Pharm Sci 11 (1), 1–8 (2008).
5. Rosenbaum, D. et al. Statiinravi katkestamine lihaste kõrvaltoimete tõttu: uuring päriselus. Nutr Metab Cardiovasc Dis23 (9), 871–5 (2013).
6. Arca, M. & Pigna, G. Statiinitalumatusega patsientide ravi. Diabetes Metab Syndr Obes 4, 155–66 (2011).
7. Vaklavas, C. jt. Statiiniga seotud müopaatia molekulaarne alus. Ateroskleroos. 202(1), 18–28 (2009).
8. Kaufmann, P. et al. Statiinide toksilisus roti skeletilihaste mitokondritele. Cell Mol Life Sci 63, 2415–2425 (2006).
9. Beltowski, J., Wojcicka, G. & Jamroz-Wisniewska, A. Statiinide kahjulikud mõjud – mehhanismid ja tagajärjed. Curr Drug Saf 4, 209–28 (2009).
10. Velho, JA et al. Statiinid kutsuvad esile kaltsiumist sõltuva mitokondriaalse läbilaskvuse ülemineku. Toksikoloogia. 219, 124–32 (2006).
11. Kowaltowski, AJ, Castilho, RF & Vercesi, AE Mitokondriaalse läbilaskvuse üleminek ja oksüdatiivne stress. FEBS Lett 495, 12–5 (2001).
12. Siu, AH & Ko, KM Herba Cistanche ekstrakt suurendab mitokondriaalset glutatiooni seisundit ja hingamist roti südametes, mis võib esile kutsuda lahtiühendavaid valke. Pharm Biol. 48(5), 512–7 (2010).
13. Farmakopöa komisjon. Hiina Rahvavabariigi farmakopöa 2010, Peking: Chemical Industry Press.
14. Xiong, Q. et al. Cistanche deserticola fenüületanoidide hepatoprotektiivne toime. Planta Med. 64(2), 120–5 (1998).
15. Cai, RL et al. Cistanche deserticola fenüületanoidirikka ekstrakti väsimusvastane toime. Phytother Res. 24(2), 313–5 (2010).
16. Leung, HY & Ko, KM Herba Cistanche ekstrakt suurendab mitokondriaalset ATP teket roti südametes ja H9C2 rakkudes. Pharm Biol.46 (6), 418 (2008).
17. Lu, KG et al. Uuring Cistanche deserticola Ma keemiliste koostisosade kohta. ja Cistanche salsa (CA Mey) G. Beck. Hiina traditsioonilised ravimtaimed. 26(3), 143 (1995).
18. Sui, ZF et al. Vees lahustuv süsivesikute ühend Herba Cistanchesi kehadest: eraldamine ja selle vabade radikaalide eemaldav toime nahas. Carbohydrate Polymers 85 (1), 75 (2011).
19. Wat, E. et al. Herba Cistanches'i kaitsev toime statiinide põhjustatud müotoksilisusele in vitro. J Etnopharmacol. 190, 68–73 (2016).
20. Bui-Xuan, NH et al. Fotoaktiveeritud feoforbiid-a, Scutellaria barbata aktiivne komponent, suurendab apoptoosi ERK-vahendatud autofagia pärssimise kaudu inimese östrogeeniretseptor-negatiivsetes rinna adenokartsinoomirakkudes MDA-MB-231. J Etnopharmacol. 131(1), 95–103 (2010).
21. McLoughlin, TJ et al. Põletikulised rakud roti skeletilihastes tõusevad pärast elektriliselt stimuleeritud kontraktsioone. J Appl Physiol94 (3), 876–82 (2003).
22. Peterson, JM et al. Ibuprofeen ja atsetaminofeen: mõju lihaste põletikule pärast ekstsentrilist treeningut. Med Sci Sports Exerc35 (6), 892–6 (2003).
23. Varma, V. jt. Lihaste põletikuline reaktsioon ja insuliiniresistentsus: makrofaagide ja rasvhapete vaheline sünergistlik koostoime põhjustab insuliini toime halvenemist. Am J Physiol Endocrinol Metab 296 (6), E1300–10 (2009).
24. Bligh, EG & Dyer, WJ Kiire meetod lipiidide täielikuks ekstraheerimiseks ja puhastamiseks. Can J. Biochem. Physiol, 37(8), 911-7 (1959).
25. Wat, E. et al. Dieedi fosfolipiididerikas piimaekstrakt vähendab hepatomegaaliat, maksa steatoosi ja hüperlipideemiat hiirtel, keda toidetakse rasvarikka dieediga. Ateroskleroos. 205(1), 144–50 (2009).
26. Harris, H. Hematoksüliini kiirest muundumisest hemateiiniks värvimisreaktsioonides. J Appl. Micr, 3, 777–780 (1900).
27. Nagasaka, H. et al. Oksüdatiivse stressi ja antioksüdantide süsteemide seos Wilsoni tõvega patsientide maksas: Wilsoni tõve maksa manifestatsioon suurenenud oksüdatiivse stressi tagajärjel. Pediatr Res. 60(4), 472–7 (2006).
28. Zorov, DB jt. Reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) indutseeritud ROS vabanemine: uus nähtus, mis kaasneb mitokondriaalse läbilaskvuse ülemineku indutseerimisega südame müotsüütides. J Exp Med 192 (7), 1001–14 (2000).
29. Zorov, DB jt. Mitokondriaalse ROS-i põhjustatud ROS-i väljalase: värskendus ja ülevaade. Biochim Biophys Acta 1757 (5–6), 509–17 (2006).
30. Zorov, DB jt. Mitokondriaalsed reaktiivsed hapniku liigid (ROS) ja ROS-i poolt indutseeritud ROS-i vabanemine. Physiol Rev. 94(3), 909–50 (2014).
31. Velho, JA et al. Statiinid kutsuvad esile kaltsiumist sõltuva mitokondriaalse läbilaskvuse ülemineku. Toxicology 219 (1–3), 124–32 (2006).
32. Kowaltowski, AJ jt. Mitokondriaalse läbilaskvuse üleminek ja oksüdatiivne stress. FEBS Lett. 495 (1–2), 12–5 (2006).
33. Hofman, KB et al. FDA AERS-i andmebaasi uuring statiiniravimite klassiga seotud lihaste ja kõõluste kõrvaltoimete kohta. PLoS One 7(8), e42866 (2012).
34. Abd, TT & Jacobson, TA Statiinist põhjustatud müopaatia: ülevaade ja värskendus. Eksperdi arvamus. Drug Saf 10, 373–387 (2011).
35. Taha, DA et al. Translatiivne ülevaade statiinide põhjustatud lihastoksilisusest: rakukultuurist kliiniliste uuringuteni. Tõlk. Res. 164, 85–109 (2014).
36. Mangravite, LM jt. Statiinist sõltuv QTL GATM-i ekspressiooniks on seotud statiinist põhjustatud müopaatiaga. Loodus. 502, 377–380 (2013).
37. Needham, M. et al. Statiinide müotoksilisus: geneetilise tundlikkuse tegurite ülevaade. Neuromuskul. Häire. 24, 4–15 (2014).
38. Ballard, KD & Tompson, PD Kas vähenenud kreatiini süntees kaitseb statiini müopaatia eest? Lahtri metab. 18, 773–774 (2013).
39. Floyd, JS et al. GATM-i lookus rabdomüolüüsi uuringus ei replitseeru. Loodus 513, E1–E3 (2014).
40. Luzum, JA et al. Statiinist põhjustatud müopaatia riskiga seotud GATM-i polümorfism ei kordu 715 düslipideemilise isiku juhtumikontrolli analüüsis. Lahtri metab. 21, 622–627 (2015).
41. Hanai, J. et al. Lihasspetsiifiline ubikvitiini ligaas atrogiin-1/MAFbx vahendab statiinide põhjustatud lihastoksilisust. J. Clin. Investeeri. 117, 3940–3951 (2007).
42. Schirris, TJ et al. Statiinist põhjustatud müopaatia on seotud mitokondriaalse kompleksi III inhibeerimisega. Lahtri metab. 22(3), 399–407 (2015).
43. Shimoda, H. et al. Hiina traditsioonilise toormeditsiini Cistanche tubulosa ekstrakti hüpokolesteroleemiline toime hiirtele. Am J Chin Med, 37 (6), 1125–38 (2009).
44. Xiong, WT et al. Cistanche tubulosa hüperglükeemilised ja hüpolipideemilised toimed II tüüpi diabeediga DB / DB hiirtel. J Etnopharmacol. 150(3), 935–45 (2013).
45. Farrell, GC & Larter, CZ Mittealkohoolne rasvmaksahaigus: steatoosist tsirroosini. Hepatology 43 (2 Suppl 1), S99–S112 (2006).
46. Portincasa, P. et al. Praegune mittealkohoolse rasvmaksa farmakoloogiline ravi. Curr Med Chem, 13(24), 2889-900 (2006).
47. Cave, M. et al. Mittealkohoolne rasvmaksahaigus: eelsoodumustegurid ja toitumise roll. J Nutr Biochem, 18(3), 184–95 (2007).
