Ⅱ osa Statiinid vähendavad hepatotsellulaarse kartsinoomi riski patsientidel, kellel on krooniline neeruhaigus ja lõppstaadiumis neeruhaigus: 17-aastane pikisuunaline uuring

Tulemused

Me moodustasime statiinide kohordi ja mittestatiinide kohordi kõigis kolmes neerufunktsioonil põhinevas rühmas: 413, 867 NRF paarides, 46 851 kroonilise neeruhaiguse paarides ja 6372 ESRD paarides (joonis 1). CKD kohordid olid vanemad ja rohkem mehi kui ülejäänud kaks alarühma (tabel 1). Sissetulekute, elamispinna ja kaasuvate haiguste jaotus statiinide kohordi ja mittestatiinide kohordi vahel oli igas rühmas sarnane. Keskmised jälgimisperioodid olid NRF, kroonilise neeruhaiguse ja ESRD rühmade puhul vastavalt 6,28 ± 4,29, 4,95 ± 4.{18}} ja 3,58 ± 3,22 aastat.

1. HCC kumulatiivne esinemissagedus

Pärast 17 jälgimisaastat oli statiinide kasutajate kumulatiivne esinemissagedus umbes 2,70 protsenti madalam kui statiini mittekasutajatel (1,18 protsenti vs. 3,88 protsenti, Gray test p < 0). 43}}001) NRF-i rühmas (joonis 2). Kumulatiivne esinemissageduse vahe statiinide kohordi ja mittestatiinide kohordi vahel vähenes kroonilise neeruhaiguse rühmas 1,21 protsendini (2,01 protsenti vs 3,22 protsenti, Gray test p < 0,0001) ja 1,31 protsendini (1,17 protsenti vs. Gray test, 2,48 protsenti).=0.0014) ESRD rühmas. Vähkkasvajad 2022, 14, x VASTASERVISIOONID 6/12 3.1. Kumulatiivne HCC esinemissagedus Pärast 17 jälgimisaastat oli statiinide kasutajate kumulatiivne esinemissagedus umbes 2,70 protsenti madalam kui statiini mittekasutajatel (1,18 protsenti vs. 3,88 protsenti, Gray test p < 0,0001) NRF-rühmas (joonis 2). . Kumulatiivne esinemissageduse vahe statiinide kohordi ja mittestatiinide kohordi vahel vähenes kroonilise neeruhaiguse rühmas 1,21 protsendini (2,01 protsenti vs 3,22 protsenti, Gray test p < 0,0001) ja 1,31 protsendini (1,17 protsenti vs. Gray test, 2,48 protsenti).=0.0014) ESRD rühmas.

2. HCC esinemissagedus ja statiini kohort mittestatiini kohorti HCC HR

Üldine HCC esinemissagedus NRF-i rühmas oli 13,5 juhtu 10,000 inimaasta kohta (ehk 28- korda) suurem mittestatiinide rühmas kui statiinide rühmas ( 21,4 versus 7,77 10,000 inimaasta kohta ehk 5134 versus 2180 juhtumit) (tabel 2). HCC esinemissageduse erinevused mittestatiinide ja statiinide rühma vahel suurenesid 21,3-ni 10,000 inimaasta kohta (37,1 versus 15,8 10,{{29 }} inimaastat) kroonilise neeruhaiguse rühmas ja 28,7-ni (47,8 versus 19,1 10,000 inimaasta kohta) ESRD rühmas. Mudelis 1 hinnatud statiinide kohort mittestatiini kohorti aHR-idele oli 0,36 (95 protsenti CI=0,35–0,38) NRF-rühmas, 0,42 (95 protsenti CI=0,38–0,48). kroonilise neeruhaiguse rühmas ja 0,41 (95 protsenti CI=0,29–0,59 ESRD rühmas. Esinemissagedus suurenes vanuse kasvades kõigis kohortides. Siiski oli statiinide kohordi hinnanguline HR-i mittestatiinide rühmas vanematel inimestel madalam statiinide kasutajad kõigis kolmes neerurühmas.

3. Tõhusus LS-i ja HS-i kasutajate ning SM-i ja SECT-i kasutajate puhul

Tabel 3 näitab, et HCC esinemissagedus oli HS-i kasutajatel madalam kui LS-i kasutajatel kõigis kolmes neerurühmas. HCC arenemise AHR oli NRF-i rühmas HS-i kasutajatel 0,28 (95 protsenti CI=0,26–0,31), võrreldes statiini mittekasutajatega. Vastavad aHR-id olid kroonilise neeruhaiguse rühmas 0,36 (95 protsenti CI=0,30–0,44) ja 0,38 (95). protsenti CI=0,21–0,70) ESRD rühmas. Kuid HS-ravi parem efektiivsus võrreldes LS-raviga oli oluline ainult NRF-rühma jaoks. Tabel 3 näitab ka, et HCC esinemissagedus oli SECT-i kasutajatel madalam kui SM-i kasutajatel kõigis kolmes neerurühmas, kuid SECT-i kasutajate ja SM-i kasutajate aHR-i HCC oli märkimisväärne ainult NRF-rühma puhul.

Arutelu

Selles uuringus täheldasime järk-järgult suurenenud HCC riski NRF-i kohortist CKD ja ESRD kohortidesse. Samuti täheldasime statiinravi saavatel NRF-i, CKD- või ESRD-ga hüperlipideemiaga patsientidel HCC väljakujunemise HR-i vähenemist üle 50 protsendi, võttes aluseks sobitatud paaridele kohandatud mudelid ja ajast sõltuva Coxi regressioonimudeli. HCC vanusespetsiifiline aHR langes statiinikasutajatel vanuse kasvades, mis näitab, et statiinravi efektiivsus on eakate rühmades parem. Statiinide kasutajate hulgas oli HCC esinemissagedus HS-i kasutajatel madalam kui LS-i kasutajatel, kuigi kahe ravimitüübi vähenemise tase ei tundunud kroonilise neeruhaiguse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide puhul märkimisväärne, võib-olla väikeste tulemuste tõttu. Meie hinnang näitas ka, et SECT-i saanud patsientidel vähenes HCC juhtum rohkem kui SM-i saanud patsientidel, kuid see oli oluline ka ainult NRF-i rühmas.

Meie leiud mitte ainult ei lisa teavet kroonilise neeruhaiguse ja ESRDga patsientide kohta, vaid laiendavad ka varasemaid metaanalüüse, mis seovad statiinravi vähenenud HCC riskiga [20–22] diabeedi, tsirroosi või viirusevastase raviga patsientidel [20] ja patsientidel. mittealkohoolse steatohepatiidiga (NASH) [23]. Varasemad juhtumikontrolli uuringud näitasid, et statiinide pikaajaline kasutamine oli seotud kolorektaalse vähi, põievähi ja kopsuvähi suurenenud riskiga [24]. Varasemas ülevaateuuringus ei õnnestunud leida ka statiinravi kliinilist kasu vähihaigetele [17]. Siiski on viljakad kliinilised uuringud ja põhilised laboratoorsed uuringud teatanud tõenditest, mis toetavad statiinide vähivastast toimet [13,18,20,23,25].

HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritena tuntud statiinid inhibeerivad mevalonaadi rajas kiirust piiravat ensüümi; samas kui paljude vähirakkude kasv ja ellujäämine sõltuvad mevalonaadi rajast [26]. Uuringud on näidanud, et statiinid võivad toimida erinevate kantserogeensete radade blokaadina [27]. Pitavastatiini väike annus võib pärssida NF-kappaB aktivatsiooni, et vähendada TNF-alfa-indutseeritud IL-6. Statiinid võivad reguleerida Rho-sõltuvat kinaasi rada, vähendades vähiriski. Myc, PI3KAkt, integriinide või Hippo signaaliülekandega reguleeritavad rajad võivad samuti avaldada kemoprotektiivset toimet statiinikasutajate vähile, sealhulgas HCC-le. Siiski on vähe teada statiini suhtelisest mõjust HCC kemopreventsioonile CKD ja ESRD rühmades.

Hankimiseks klõpsake siinCistanche mõju neerudele

Eelmises uuringus on teatatud, et aspiriini, odavat kardiovaskulaarset kaitset pakkuvat ravimit, seostati viirusliku hepatiidiga patsientidel HCC esinemissageduse ja sellesse suremuse vähenemisega [28]. Ielasi jt. teatas hiljuti ka, et aspiriini kasutamine võib parandada sorafeniibravi saanud HCC patsientide ellujäämist [29]. Statiinid võivad olla kasulikud ka patsientidele, kellel on pärast kirurgilist resektsiooni või maksa siirdamist vähenenud retsidiivide risk ja paranenud elulemus [30]. Kuna meie uuringusse kaasati hüpertensiooniga patsiendid, kellele määrati sageli samaaegselt aspiriini ja statiine, võib aspiriini mõju esineda statiinide efektiivsust käsitlevates uuringutes.

Statiinravi efektiivsus võib erineda olenevalt etnilisest rühmast, haiguse tüübist ja vanusest. Meie tulemused näitasid HS-i kasutajate madalama kohandatud HCC HR-i suundumust kui LS-i kasutajatel. See leid ei olnud kooskõlas 18 uuringu metaanalüüsiga, milles osales 1 611 596 patsienti, mis viitas sellele, et seotud HCC riskide vähenemine oli HS-i kasutajatel ja LS-i kasutajatel sarnane [21]. Samuti ei olnud tulemus kooskõlas Rootsi populatsioonipõhise kohortuuringuga, mis teatas märkimisväärselt vähenenud HCC riskist viirusliku hepatiidiga LS-i kasutajate seas, kuid mitte HS-i kasutajate seas [31]. Lahknevuse põhjuseks võivad olla eetilised omadused (taiwani versus rootsi keel). Näiteks täheldati aasialastel plasmakontsentratsiooni rosuvastatiiniga (hüdrofiilne klass) ja selle metaboliitidega oluliselt rohkem kui kaukaaslastel [32]. Orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1; kodeeritud SLCO1B1) ja soolestiku rinnavähi resistentsuse valgu (BCRP; kodeeritud ABCG2) geenide kaks polümorfismi võivad kaasa aidata rosuvastatiini farmakogeneetika etnilisest päritolust sõltuvale varieeruvusele [33].

Meie tulemused näitasid, et kroonilise neeruhaiguse ja ESRD-ga patsientidel vähenes vanuse suurenedes järk-järgult HCC risk. Vähesed varasemad uuringud on teatanud statiiniravimite erinevast efektiivsusest vanuse suurenemisel. Kolesterooliravi uurijate koostöös läbiviidud metaanalüüs teatas, et statiinid vähendasid vaskulaarsete sündmuste riski sõltumata vanusest, kusjuures vanemate kui 75-aastaste patsientide puhul on sellest vähem kasu [34]. Hispaanias läbi viidud retrospektiivne kohortuuring, milles osales 46, 864 75-aastased ja vanemad osalejad, hindas statiiniga seotud aterosklerootilist kardiovaskulaarset haigust suremuse riski diabeediga ja ilma diabeedita patsientidel. Efektiivsus oli märkimisväärne 75–84-aastaste, kuid mitte vanemate diabeediga patsientide puhul. Statiinravist saadav kasu ei olnud diabeedita patsientidel märkimisväärne [35]. Täiendavaid uuringuid on vaja, et hinnata statiini vanusega seotud efektiivsuse seost HCC riskiga neerufunktsiooni häirega patsientidel.

Cistanche pulberjaCistanche ekstrakt

Meie uuring näitas ka, et SECT-i saanud patsientidel oli kõigis kolmes rühmas madalam HCC esinemissagedus kui SM-ga patsientidel. Kuigi olulist vähenemist täheldati ainult NRF-i rühmas. Patsientide väiksem suurus ja väike sündmuste arv kroonilise neeruhaiguse ja ESRD rühmades võivad põhjustada olulisuse taseme puudumist. Kuid tulemused viitavad SECT-i tõhusale suundumusele nendel patsientidel ja väärivad meie tähelepanu. Kuna HCC esinemissagedus SECT-i kasutajate seas ESRD rühmas oli madalam kui üldises statiinirühmas (14,4 versus 19,1 10, 000 inimaasta kohta), näib SECT-i efektiivsus ESRD eest hoolitsemist väärt. Esetimiibi komponent SECT-is võib mängida olulist rolli. Metaanalüüs on näidanud esetimiibi kasulikkust kõigist põhjustest ja südame-veresoonkonna haigustest, kuid mitte uuest vähist põhjustatud surmade vähendamisel [36]. Teises süsteemses ülevaates ja metaanalüüsis teatati ka sellest, et esetimiibi ± simvastatiini uuringud ei näidanud tõhusust erinevatest haigustest põhjustatud surmajuhtumite vähendamisel [37]. Loomkatsed näitasid, et esetimiib pärssis maksakasvajate arengut, pärssides angiogeneesi hüperkolesteroleemiaga hiirtel [38], mis oli kooskõlas meie leidudega. Vähesed varasemad kliinilised uuringud on uurinud HCC riski neerufunktsiooni häirega patsientidel.

Selle uuringu peamine tugevus on see, et suured populatsioonipõhised pikisuunalised andmed võimaldasid meil läbi viia pika järeluuringu, kontrollides mitmeid segavaid tegureid, sealhulgas traditsioonilisi HCC riskitegureid ja metformiini kasutamist. Samuti tegime suuri jõupingutusi eelarvamuste ja segavate mõjude vähendamiseks, käsitledes surematu aja kõrvalekaldeid uuringu kavandamise kaudu, luues PS-iga sobitatud kohordid, viies läbi ajas muutuva mudeli ja konkureerides surmavastase riskimudeli. Tundlikkusanalüüside tulemused olid põhitulemustega kooskõlas. Siiski, et hinnata kaasuvate haiguste rolli HCC arengus, viisime statiinikasutajatele ja mittekasutajatele eraldi läbi pesastatud juhtumikontrolli analüüse. Tulemused näitavad, et HBV, HCV ja tsirroos olid olulised tegurid, mis olid seotud HCC tekkega nii statiinikasutajate kohortides (tabel S1) kui ka mittekasutajate kohortides (tabel S2). Nende maksahäiretega seotud HCC risk oli statiini mittekasutajatel suurem kui statiine kasutajatel. HCC arenenud elanikkonna hulgas ei olnud 63,6 protsenti (1692/2659) ja 70,7 protsenti (4197/5937) juhtudest seotud maksahäiretega statiinide kasutajatel ja mittekasutajatel. Nende jõupingutustega suureneb meie tulemuste usaldusväärsus.

Cistanche pillid

Tunnistame selles uuringus mitmeid piiranguid. Esiteks viidi uuring läbi tervisekindlustusnõuete andmebaasis, milles puudus teave teatud HCC riskitegurite kohta, nagu kehamassiindeks, kokkupuude aflatoksiinidega, joomine ja suitsetamine. Me ei suutnud neid võimalikke segavaid tegureid kontrollida. Siiski lisasime alkoholiga seotud maksahaiguse, et kohandada alkoholi tarbimise mõju. Teiseks ei olnud meil juurdepääsu hüperlipideemiaga patsientide laboriandmetele ja meditsiinilise ravi üksikasjadele. Siiski viisime andmete analüüsi läbi ajast sõltuva mudeli abil, et hinnata statiinide võtmise kestusega seotud HR-i. Tulemused näitasid püsivaid tõhususe suundumusi. Kliinilise uudsuse abistamiseks reaalses praktikas võib kaaluda statiinide efektiivsuse ja annuste vaheliste seoste täiendavaid uuringuid. Lõpuks erinevad HCC peamised tegurid Taiwanis lääneriikide omadest. Meie leidude üldistatavus teistele tervishoiusüsteemidele ei pruugi olla teostatav.

Järeldused

Kokkuvõtteks võib öelda, et statiine saavatel NRF-i, CKD- või ESRD-ga hüperlipideemiaga patsientidel oli HCC tekkerisk väiksem. Üldine HCC esinemissagedus statiinide kasutajate seas vähenes kolmes patsientide rühmas vastavalt 63,7 protsenti, 57,4 protsenti ja 6{5}},0 protsenti. Riski vähenemine tundus vanuse kasvades tugevam. HS-i saanud patsientidel oli HCC risk väiksem kui LS-i saanud patsientidel; samuti näis SECT-i saavatel patsientidel olevat risk väiksem kui SM-i saavatel patsientidel. Siiski võib olla kasulik kasutada SECT-i ESRD eest hoolitsemiseks populatsioonis, kus on kõrge neeruhaiguse esinemissagedus. Meie tulemuste kinnitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Cistanche eelised

Viited

20. islam, MM; polü, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, YC Statiinide kasutamine ja hepatotsellulaarse kartsinoomi risk: vaatlusuuringute metaanalüüs. Vähid 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Kas statiinravi võib vähendada hepatotsellulaarse kartsinoomi riski? Süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Technol Cancer Res. Ravida. 2020, 19, 1533033820934881.

22. Facciorusso, A.; Abd El Aziz, MA; Singh, S.; Pusceddu, S.; Milione, M.; Giacomelli, L.; Sacco, R. Statiinide kasutamine vähendab hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissagedust: uuendatud metaanalüüs. Vähid 2020, 12, 874.

23. Pinyopornpanish, K.; Al-Yaman, W.; Butler, RS; Carey, W.; McCullough, A.; Romero-Marrero, C. Statiini kemopreventiivne toime hepatotsellulaarsele kartsinoomile mittealkohoolse steatohepatiidi tsirroosiga patsientidel. Olen. J. Gastroenterol. 2021, 116, 2258–2269.

24. Vinogradova, Y.; Coupland, C.; Hippisley-Cox, J. Statiinide kokkupuude ja tavaliste vähivormide risk: rida pesastatud juhtumikontrolli uuringuid. BMC Cancer 2011, 11, 409.

25. Chang, FM; Wang, YP; Lang, HC; Tsai, CF; Hou, MC; Lee, FY; Lu, CL Statiinid vähendavad B-hepatiidi viiruse ja C-hepatiidi viirusega seotud tsirroosi dekompensatsiooni riski: populatsioonipõhine uuring. Hepatology 2017, 66, 896–907.

26. Longo, J.; van Leeuwen, JE; Elbaz, M.; Branchard, E.; Penn, LZ Statiinid kui vähivastased ained täppismeditsiini ajastul. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 5791–5800.

27. Simon, TG; Chan, AT Elustiilid ja keskkonnaalased lähenemisviisid hepatotsellulaarse kartsinoomi esmaseks ennetamiseks. Clin. Maksa Dis. 2020, 24, 549–576.

28. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Chung, RT; Chan, AT; Ludvigsson, JF Aspiriini assotsiatsioon hepatotsellulaarse kartsinoomi ja maksaga seotud suremusega. N. Ingl. J. Med. 2020, 382, ​​1018–1028.

29. Ielasi, L.; Tovoli, F.; Tonnini, M.; Tortora, R.; Magini, G.; Sacco, R.; Pressiani, T.; Trevisani, F.; Sansone, V.; Marasco, G.; et al. Aspiriini kasulikud prognostilised toimed patsientidel, kes saavad sorafeniibi hepatotsellulaarse kartsinoomi korral: lugu mitmest segadust tekitavast asjaolust. Vähid 2021, 13, 6376.

30. Khajeh, E.; Moghadam, AD; Eslami, P.; Ali-Hasan-Al-Saegh, S.; Ramouz, A.; Shafiei, S.; Ghamarnejad, O.; Dezfouli, SA; Rupp, C.; Springfeld, C.; et al. Statiinide kasutamine on seotud hepatotsellulaarse kartsinoomi kordumise vähenemisega pärast maksaoperatsiooni. BMC Cancer 2022, 22, 91.

31. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Hagstrom, H.; Nguyen, LH; Khalili, H.; Chung, RT; Ludvigsson, JF Lipofiilsed statiinid ja hepatotsellulaarse kartsinoomi risk ja surm kroonilise viirushepatiidiga patsientidel: tulemused üleriigilisest Rootsi elanikkonnast. Ann. Intern. Med. 2019, 171, 318–327.

32. Birmingham, BK; Bujac, SR; Elsby, R.; Azumaya, CT; Zalikowski, J.; Chen, Y.; Kim, K.; Ambrose, HJ Rosuvastatiini farmakokineetika ja farmakogeneetika Ameerika Ühendriikides elavatel Kaukaasia ja Aasia isikutel. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2015, 71, 329–340.

33. Wu, HF; Hristeva, N.; Chang, J.; Liang, X.; Li, R.; Frassetto, L.; Benet, LZ Rosuvastatiini farmakokineetika Aasia ja valgete isikute metsiktüüpi nii OATP1B1 kui ka BCRP kontrolli all ja inhibeeritud seisundites. J. Pharm. Sci. 2017, 106, 2751–2757.

34. Koostöö, CTT Statiinravi efektiivsus ja ohutus eakatel inimestel: 28 randomiseeritud kontrollitud uuringu üksikute osalejate andmete metaanalüüs. Lancet 2019, 393, 407–415.

35. Marshall, B.; Bennett, N. PURL: Kui vana on statiinide jaoks liiga vana? J. Fam. Harjuta. 2020, 69, 257–259.

36. Savarese, G.; De Ferrari, GM; Rosano, GM; Perrone-Filardi, P. Esetimiibi ohutus ja efektiivsus: metaanalüüs. Int. J. Cardiol. 2015, 201, 247–252.

37. Battaglia, A.; Donzelli, A.; Font, M.; Molteni, D.; Galvano, A. Esetimiibi kliiniline efektiivsus ja ohutus peamiste kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate puhul: randomiseeritud kontrollitud uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. PLoS ONE 2015, 10, e0124587.

38. Miura, K.; Ohnishi, H.; Morimoto, N.; Minami, S.; Ishioka, M.; Watanabe, S.; Tsukui, M.; Takaoka, Y.; Nomoto, H.; Isoda, N.; et al. Esetimiib pärsib maksakasvajate arengut, inhibeerides angiogeneesi hiirtel, keda toidetakse rasvarikka dieediga. Cancer Sci. 2019, 110, 771–783.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 ja Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1 Hiina meditsiiniülikooli tervishoiuteenuste halduse osakond, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2 Terviseandmete haldusbüroo, Hiina meditsiiniülikooli haigla, Taichung 404, Taiwan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3 Aasia ülikooli toiduainete toitumise ja tervise biotehnoloogia osakond, Taichung 413, Taiwan

4 Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan, peremeditsiini osakond; 07673@cych.org.tw

5 Kliinilise meditsiiniteaduse instituut, meditsiinikolledž, Hiina meditsiiniülikool, Taichung 404, Taiwan

6 Rahvastiku terviseteaduste instituut, riiklikud terviseuuringute instituudid, Zhunan 350, Taiwan

7 Min-Shengi üldhaigla peremeditsiini osakond, Taoyuan 330, Taiwan

8 Hiina meditsiiniülikooli haigla meditsiiniuuringute osakond, Taichung 404, Taiwan

9 Õendusosakond, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taiwan

10 Nefroloogia osakond, sisehaiguste osakond, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan