Abstraktne

Perirenaalset rasvkude, mis on üks neere ümbritsevatest rasvamassidest, võib saada tervetelt doonoritelt neerusiirdamise käigus. Perirenaalset rasvkudet on kunagi tuntud kui sidekudet, mis kaitseb neere ja neeruveresooni välise füüsilise stimulatsiooni eest. Ometi on viimasel ajal hakatud rasvkude pidama endokriinseks elundiks ja perirenaalsel rasvkoel on praegu otsene mõju ainevahetushaigustele. Tervelt doonorilt pärineva perirenaalse rasvkoe omadused on järgmised: (Ⅰ) pruune rasvrakke on palju (70–80 protsenti koguarvust), (Ⅱ) Enamik pruunidest rasvrakkudest on puhkerakus passiivsed. tsükkel, (Ⅲ) Aktiveerivad tegurid on pidev kokkupuude madalal temperatuuril, hormoonid, metastaasifaktorid ja keskkonnategurid, (Ⅳ) Anatoomiliselt on suur hulk pruune rasvrakke jaotunud neerupealiste lähedal, (Ⅴ) Beežid rakud, toodetud muutes valged adipotsüüdid pruuniks sarnasteks adipotsüütideks, on väga aktiivsed, (Ⅵ) aktiveeritud rakud sekreteerivad BATokiine ja (Ⅶ) energiatarbimise efektiivsus on kõrge. Vaatamata nendele eelistele põletatakse kogu tervelt doonorilt pärinev perirenaalne rasvkude meditsiinijäätmetena. Selle kasutamist silmas pidades käsitletakse selles ülevaates terve doonori perirenaalse rasvkoe pruune adipotsüüte ja beeži rakke ning pakutakse välja võimalused nende kliiniliseks kasutamiseks.

Märksõnad

perirenaalne; rasvkude; terve doonor; pruunid adipotsüüdid; beežid rakud;Cistanche ekstrakti eelised

Hankimiseks klõpsake siinCistanche kasulikkuse mõju neerudele

Perirenaalne rasvkude

Neere ümbritseb kolme tüüpi rasvu: pararenaalne rasv, siinusrasv ja perirenaalne rasv. Pararenaalne rasv asub väljaspool neerumembraani ja koosneb valgest rasvast [1]. Neeru siinuse rasv jaotub neeruveresoonte ümber, esineb neerumembraanis ja suureneb rasvumisega. Perrenaalne rasv paikneb retroperitoneaalses õõnes ja seda peetakse lihtsaks sidekoeks, mis kaitseb neere ja neerusooni väliste füüsiliste stiimulite eest (joonis 1A) [1].

Joonis 1. Perenenaalse rasvkoe iseloomustus. (A) perirenaalse rasvkoe anatoomiline asukoht, (B) rasvrakkude tüüpe moodustav perirenaladipooskude, (C) pruunide adipotsüütide termogenees kalorite põletamiseks, (D) pruunide, valgete ja beežide adipotsüütide poolt sekreteeritud adipokiinid ja (E) Pruunistamise indutseerijad valgete adipotsüütide transformeerimiseks beežiks rakuks.

Sellegipoolest, kuna rasvkudet peetakse endokriinseks organiks, mis eritab mitmesuguseid adipokiine, mitte ainult energia salvestamist, arvatakse, et perirenaalne rasvkude mõjutab otseselt metaboolseid haigusi, nagu diabeet, rasvumine ja kardiovaskulaarsed kõrvalekalded [2]. Endokriinse organina sisaldab perirenaalne rasvkude suurel hulgal pruune adipotsüüte [3] ja kõrgelt aktiveeritud beeži rakke, mis tekivad valgete adipotsüütide transformatsioonil [4]. Seetõttu peetakse perirenaalset rasvkudet terapeutilistel eesmärkidel väga kasulikuks rakkude allikaks.

Tervetelt doonoritelt neerusiirdamise käigus saadud perirenaalne rasvkude aga põletatakse meditsiinijäätmetena. Selle kliinilise kasutamise võimaluse suurendamiseks käsitletakse selles artiklis perirenaalse rasvkoe omadusi ja võimalikke rakendusi.

Adipotsüütide tüübid perirenaalses rasvkoes

Perrenaalse rasvkoe moodustavad adipotsüüdid, nagu ka teised rasvkoed, jagunevad enamasti valgerakkudeks ja pruunideks rakkudeks (joonis 1B). Valged adipotsüüdid salvestavad energiat triglütseriidide kujul, mis paastu ajal lagunevad rasvhapeteks ja glütserooliks. Nad mõjutavad söögiisu ja insuliinitundlikkust samamoodi nagu endokriinsed organid, eritades hormoonitaolisi molekule nagu leptiin ja lipokaliini. Samal ajal säilitavad pruunid adipotsüüdid kehatemperatuuri, vabastades keemilist energiat soojusena lahtiühendava valgu 1 (UCP1) vahendatud raja kaudu, mis on kaitsemehhanism hüpotermia vastu (joonis 1C) [6,7].

Histoloogiliselt on adipotsüüdid ühtlase kujuga, mida eraldavad õhukesed kollageeniintervallid. Valgetes adipotsüütides surutakse tsütoplasma rasvatilkade survel servale. Samal ajal on tuum väike ja õhuke, ovaalse kujuga ja küljele surutud, keskel on suur rasvatilk (joonis 1B(b)) [8]. Pruunid adipotsüüdid on väiksemad ja sisaldavad palju rasvatilku (joonis 1B(a)) [3). Kui valgetel adipotsüütidel on kõrge UCP1 ekspressioon ja palju väikeseid rasvatilku, nimetatakse neid beežideks rakkudeks (joonis 1B(c)) [9l.]. Beežid rakud on erineva päritoluga kui pruunid adipotsüüdid, kuid neil on sama energiat tarbiv funktsioon kui kaloritel; seetõttu on neil kliiniline väärtus.

standardiseeritud Cistanche

Pruuni rasvkoe eelised

Pruuni rasvkoe peamine roll on hoida püsivat kehatemperatuuri soojuse tekitamise kaudu; tekitades 300 kcal ja tarbides 50 g pruuni rasvkude (joonis 1C) [10]. Pruuni rasvkoe kaloreid põletavat toimet saab rakendada rasvumise ja insuliiniresistentsuse ravis, mis on liigsest energiakuhjumisest põhjustatud ainevahetushäired.

Kui pruunid adipotsüüdid on aktiveeritud, eemaldatakse verest tõhusalt glükoos ja rasvhapped; vere glükoosisisaldus elimineeritakse pruuni adipotsüütide membraani 3-adrenergiliste retseptorite aktiveerimise teel, millele järgneb glükoosi transporteri glükoosi transporteri 1 (GLUT1) süntees tsütoplasmas tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) toimel [11]. Plasma triglütseriidid eemaldatakse pruunide adipotsüütide poolt sekreteeritud lipoproteiini proteaaside ja CD36 aktiveerimise teel [12]. Seega võib pruunide adipotsüütide aktiveerimine tõhusalt parandada insuliinitundlikkust ja energiakulu ning vähendada kehakaalu.

Kuni viimase ajani arvati, et pruun rasvkude puudub inimestel kõigil etappidel imikueast täiskasvanueani. Kuid metaboolse aktiivsuse mõõtmise seadmete (fluoro-18-fluorodeoksüglükoosi positronemissioontomograafia (18F-FDG-PET) / kompuutertomograafia (CT) väljatöötamisega leiti täiskasvanutel pruun rasvkude termotundlikes kudedes [ 13]. Eelkõige leiti neeru ümbert suur hulk pruuni rasvkude, mis on väga aktiivne [14]. Meie käimasolevates esialgsetes katsetes säilitasime 302 perifeerset rasvkudet; neerudoonorite keskmine kaal oli 229,19 ± 136,53 g ja keskmine vanus 32,98 ± 9,94 aastat. Kasutades 17 proovi, mõõtsime pruuni rasva jaotust ja leidsime, et seda on koes 10-60 protsenti (maht/maht). Pruuni rasva mahus esines olulisi individuaalseid erinevusi.

Pruun rasvkude kui soojuse generaator

Energiatootmises osalevad organellid on mitokondrid ning keemilist ja soojusenergiat toodetakse kahe kanali kaudu sisemises mitokondriaalses membraanis. Prootonid lahkuvad mitokondritest elektronide ülekandetee kaudu, põhjustades potentsiaalsete erinevuste; keemiline energia (ATP) tekib siis, kui prootonid sisenevad ATP sünteesikompleksi kaudu, ja soojusenergia tekib siis, kui prootonid sisenevad UCP1 rajale, aktiveerides rasvhapete oksüdatsiooni mitokondrites (joonis 1C) [15].

Pruun rasv on spetsiaalne kude, mida kasutame külmaga kohanemiseks. Madala temperatuuriga kokkupuutel eritavad sümpaatilised närvid katehhoolamiine (eriti norepinefriini) ja nende retseptorid (3-adrenergilised retseptorid) aktiveeruvad. Seejärel aktiveeritakse sisemises mitokondriaalses membraanis olev UCP1. Temperatuuriga seotud geenid pruunides adipotsüütides on pidevalt aktiivsed, kui kogeme regulaarseid temperatuurierinevusi, kuid valgetest adipotsüütidest pärinevad beežid rakud aktiveeruvad ainult siis, kui kogeme kokkupuudet madalal temperatuuril [16].

Cistanche toidulisand

Pruun rasvkude endokriinse organina

Aktiveeritud pruunid adipotsüüdid eritavad endokriinsete radade kaudu aineid, mis mõjutavad teisi metaboolseid kudesid (motoorseid lihaseid) ja reguleerivad energia metabolismi [4] ja põletikke [17]. Pruuni rasvkoe poolt eritatavaid aineid nimetatakse pruuni rasvkoe (BAT) adipokiinideks või BATokiinideks ning neid sekreteeritakse autokriinsete, parakriinsete, perifeersete ja endokriinsete radade kaudu (joonis 1D) [18].

Autokriinsed ja perifeerselt sekreteeritud ained on NGF, FGF2 ja VEGF-A, mis osalevad pruunide adipotsüütide kasvus, vaskularisatsioonis, neutraliseerimises ja verevoolu protsessides; need ained mängivad rolli pruunide adipotsüütide aktiveerimisel külma keskkonnaga kokkupuutel. Endokriinsüsteemi eritavad ained on IGF1 ja FGF21. IGF1 mängib rolli glükoosi kontsentratsiooni vähendamisel veres. FGF21 suureneb veres madalatel temperatuuridel, aktiveerides pruunid adipotsüüdid [20], osaleb valgete adipotsüütide pruunistumises [21] ja reguleerib energia metabolismi lipoproteiinide kataboolse raja kaudu [22]. Analüüsisime NGF, FGF2, VEGF-A, IGF1 ja FGF21 kontsentratsioone, kasutades 10 perifeerset rasvkudet. Vastavalt tootja juhistele võeti algmahuks 25 g igast koest ja käsitsi komplekti (Ustem kit, Ustem Biomedical, Seoul, Korea) abil saadi strooma vaskulaarne fraktsioon (SVF). Lõppsaaduse maht oli 1 ml ja NGF 3,56±0,25 pg/ml, FGF2 230,27±167,24 pg/mL, VEGF-A 7,50±5,95 pg/mL, IGF1 2830,85±85±. Määrati 5201,98 pg/mL ja FGF21 3,36±0,19 pg/ml. fGF2, VEGF-A ja IGF1 näitasid olulisi individuaalseid erinevusi, samas kui NGF ja FGF21 näitasid suhteliselt ühtlast jõudlust.

Põletikulises vastuses mängib rolli ka pruun rasvkude. Pruunide/beežide adipotsüütide poolt otseselt sekreteeritavad põletikuvastased BATokiinid on SLIT2-C, VEGFA, IGF-1, FGF21, CXCL14, L-PGDS, follistatiin, IL6 ja GDF15 [17]. Lisaks suureneb põletikulise mikrokeskkonna (nt ülekaalulisuse) tekkimisel makrofaagide ja teiste immuunrakkude infiltratsioon rasvkoesse. Immuunrakud eritavad peamiselt põletikueelseid tsütokiine, mis pärsivad "valgetest adipotsüütidest beežiks adipotsüütideks üleminekut" ja soodustavad "pruunide adipotsüütide valgenemist". Fenotüüpselt valgendatud pruunid adipotsüüdid eritavad põletikuvastaseid BATokiine, nagu Chemerin, IGF-1, CX3CL1, RBP4, TNF, GDF8, ET-1, IL6, IL1 ja MCP1 [17]. Valgendatud pruunidel adipotsüütidel on vähenenud termogeenne aktiivsus ja allasurutud energiakulu, kaotades seega pruunide adipotsüütide füsioloogilise efektiivsuse.

Pruuni rasvumist seostatakse ka ringlevate eksosomaalsete miRNA-dega. eksosomaalsete mikroRNA-de sekretsioon PVT poolt pärsib transkriptsiooni. Kui PVT siirdati hiirtele, kellel puudus miRNA-d töötleva ensüümi lõikaja, mis toodab mikroRNA-sid, täheldati erinevat tüüpi mikroRNA-sid, vähenes glükoositaluvus [23] ja teadaolevalt on miR-92 seotud glükoosi omastamisega pruunides. rasv [24].

Taimne Cistanche

VIITED

1. Liu, BX; Sun, W.; Kong, XQ Perirenaalne rasv: ainulaadne rasvapadi ja potentsiaalne sihtmärk südame-veresoonkonna haiguste jaoks. Angiology 2019, 70, 584–593.

2. Fang, Y.; Xu, Y.; Yang, Y.; Liu, C.; Zhao, D.; Ke, J. Perirenaalse rasva paksuse ja vähenenud glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vaheline seos II tüüpi diabeediga patsientidel. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 6076145.

3. Jespersen, NZ; Feizi, A.; Andersen, ES; Heywood, S.; Hattel, HB; Daugaard, S.; Peijs, L.; Bagi, P.; Feldt-Rasmussen, B.; Schultz, HS; et al. Inimeste perirenaalse piirkonna heterogeensus viitab uinuva pruuni rasvkoe olemasolule, mis sisaldab pruuni rasva eellasrakke. Mol. Metab. 2019, 24, 30–43.

4. Kiefer, FW Beeži ja pruuni rasva tähtsus inimestel. Endocr. Ühendage. 2017, 6, R70–R79.

5. Zhang, F.; Hao, G.; Shao, M.; Nham, K.; An, Y.; Wang, Q.; Zhu, Y.; Kusminski, CM; Hassan, G.; Gupta, RK; et al. Rasvkoe atlas: näriliste inimsarnase PVT ja beežide depoode pildipõhiselt tuvastamine. Lahtri metab. 2018, 27, 252–262.e3.

6. Betz, MJ; Enerback, S. Inimese pruun rasvkude: mida oleme seni õppinud. Diabeet 2015, 64, 2352–2360.

7. Van den Beukel, JC; Grefhorst, A.; Hoogduijn, MJ; Steenbergen, J.; Mastroberardino, PG; Dor, FJ; Themmem, AP Naistel on suurem potentsiaal kutsuda esile perirenaalse rasvkoe pruunistumist kui meestel. Rasvumine 2015, 23, 1671–1679.

8. Fagerberg, L.; Hallstrom, BM; Oksvold, P.; Kampf, C.; Djureinovic, D.; Odeberg, J.; Habuka, M.; Tahmasebpoot, S.; Danielsson, A.; Edlund, K.; et al. Inimese koespetsiifilise ekspressiooni analüüs transkriptoomika ja antikehapõhise proteoomika genoomi hõlmava integratsiooni abil. Mol. Kamber. Proteom. 2014, 13, 397–406.

9. Kiefer, FW Rasvkoe pruunistamine ja termogeenne programmeerimine. Parim tava. Res. Clin. Endokrinool. Metab. 2016, 30, 479–485.

10. Rothwell, NJ; Stock, MJ Luxuskonsumption, dieedist põhjustatud termogenees ja pruun rasv: kasuks. Clin. Sci. 1983, 64, 19–23.

11. Olsen, JM; Sato, M.; Dallner, OS; Sandstrom, AL; Pisani, DF; Chambard, JC; Amri, EZ; Hutchinson, DS; Bengtsson, T. Glükoosi omastamine pruunides rasvarakkudes oleneb mTOR kompleksi 2-soodustatud GLUT1 translokatsioonist. J. Cell Biol. 2014, 207, 365–374.

12. Bartelt, A.; Bruns, OT; Reimer, R.; Hohenberg, H.; Ittrich, H.; Peldschus, K.; Kaul, MG; Tromsdorf, U.; Weller, H.; Waurisch, C.; et al. Pruun rasvkoe aktiivsus kontrollib triglütseriidide kliirensit. Nat. Med. 2011, 17, 200–205.

13. Hany, TF; Gharehpapagh, E.; Kamel, EM; Buck, A.; Himms-Hagen, J.; von Schulthess, GK Brown rasvkude: tegur, mida tuleb arvestada sümmeetrilise märgistuse omastamisel kaela ja rindkere ülaosas. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Kujutised 2002, 29, 1393–1398.

14. Svensson, PA; Lindberg, K.; Hoffmann, JM; Taube, M.; Pereira, MJ; Mohsen-Kanson, T.; Hafner, AL; Rizell, M.; Palming, J.; Dani, C.; et al. Pruuni rasvkoe iseloomustus inimese perirenaalses depoos. Rasvumine 2014, 22, 1830–1837.

15. Brondani, LA; Assmann, TS; Duarte, GC; Gross, JL; Canani, LH; Crispim, D. Uncoupling protein 1 (UCP1) roll rasvumise ja 2. tüüpi suhkurtõve tekkes. Arq. Rinnahoidjad. Endokrinool. Metabol. 2012, 56, 215–225.

16. Harms, M.; Seale, P. Brown ja beež rasv: areng, funktsioon ja ravipotentsiaal. Nat. Med. 2013, 19, 1252–1263.

17. Omran, F.; Christian, M. Põletikuline signaalimine ja pruuni rasva aktiivsus. Ees. Endokrinool. 2020, 11, 156.

18. Villarroya, F.; Cereijo, R.; Villarroya, J.; Giralt, M. Brown rasvkude sekretoorse organina. Nat. Rev. Endokrinol. 2017, 13, 26–35.

19. Gunawardana, SC; Kolb, DW I tüüpi diabeedi pöördumine hiirtel pruuni rasvkoe siirdamise teel. Diabeet 2012, 61, 674–682.

20. Hanssen, MJ; Broeders, E.; Samms, RJ; Vosselman, MJ; van der Lans, AA; Cheng, CC; Adams, AC; Van Marken Lichtenbelt, WD; Schrauwen, P. Seerumi FGF21 tasemed on seotud pruuni rasvkoe aktiivsusega inimestel. Sci. Vabariik 2015, 5, 10275.

21. . Fisher, FM; Kleiner, S.; Douris, N.; Fox, EK; Mepani, RJ; Verdeguer, F.; Wu, J.; Haritonenkov, A.; Flier, JS; Maratos-Flier, E.; et al. FGF21 reguleerib PGC-1alfat ja valgete rasvkudede pruunistumist adaptiivse termogeneesi käigus. Genes Dev. 2012, 26, 271–281.

22. Schlein, C.; Talukdar, S.; Heine, M.; Fischer, AW; Krott, LM; Nilsson, SK; Brenner, MB; Heeren, J.; Scheja, L. FGF21 alandab plasma triglütseriide, kiirendades lipoproteiinide katabolismi valgetes ja pruunides rasvkudedes. Lahtri metab. 2016, 23, 441–453.

23. Thomou, T.; Mori, MA; Dreyfuss, JM; Konishi, M.; Sakaguchi, M.; Wolfrum, C.; Rao, TN; Winnay, JN; Garcia-Martin, R.; Grinspoon, SK; et al. Rasvast pärinevad ringlevad miRNA-d reguleerivad geeniekspressiooni teistes kudedes. Loodus 2017, 542, 450–455.

24. Chen, Y.; Buyel, JJ; Hanssen, MJ; Siegel, F.; Pan, R.; Naumann, J.; Schell, M.; Van Der Lans, A.; Schlein, C.; Froehlich, H.; et al. Eksosomaalse mikroRNA miR{1}}kontsentratsioon seerumis peegeldab inimese pruuni rasva aktiivsust. Nat. Commun. 2016, 7, 11420.

1. Joint Institute for Regenerative Medicine, Kyungpook National University, Daegu 41405, Korea;